प्रोटीन वलन

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तह से पहले और बाद में प्रोटीन
प्रोटीन तह के परिणाम

प्रोटीन तह एक भौतिक प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक प्रोटीन श्रृंखला को उसके मूल त्रि-आयामी संरचना में अनुवादित (जीव विज्ञान) किया जाता है, आमतौर पर एक "मुड़ा हुआ" रचना जिसके द्वारा प्रोटीन जैविक रूप से क्रियाशील हो जाता है। एक त्वरित और पुनरुत्पादनीय प्रक्रिया के माध्यम से, एक पॉली पेप्टाइड एक यादृच्छिक कुंडल से अपनी विशिष्ट त्रि-आयामी संरचना में मोड़ता है।[1] एमआरएनए के एक अनुक्रम से अमीनो अम्ल की एक रैखिक श्रृंखला में अनुवादित होने के बाद प्रत्येक प्रोटीन पहले एक अनफोल्डेड पॉलीपेप्टाइड या रैंडम कॉइल के रूप में मौजूद होता है। इस स्तर पर पॉलीपेप्टाइड में किसी भी स्थिर (लंबे समय तक चलने वाली) त्रि-आयामी संरचना (पहली आकृति के बाएं हाथ की ओर) का अभाव होता है। जैसा कि पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला को राइबोसोम द्वारा संश्लेषित किया जा रहा है, रैखिक श्रृंखला इसकी त्रि-आयामी संरचना में मोड़ना शुरू कर देती है।

पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला के अनुवाद के दौरान भी कई प्रोटीनों की तह शुरू हो जाती है। अमीनो एसिड एक दूसरे के साथ एक अच्छी तरह से परिभाषित त्रि-आयामी संरचना, मुड़ा हुआ प्रोटीन (आकृति के दाहिने हाथ की ओर), जिसे मूल राज्य के रूप में जाना जाता है, का उत्पादन करने के लिए बातचीत करते हैं। परिणामी त्रि-आयामी संरचना अमीनो एसिड अनुक्रम या प्राथमिक संरचना (एनफिन्सन सिद्धांत) द्वारा निर्धारित की जाती है।[2]

कार्य करने के लिए सही त्रि-आयामी संरचना आवश्यक है, हालांकि कार्यात्मक प्रोटीन के कुछ भाग प्रकट हो सकते हैं, [3] ताकि प्रोटीन गतिशीलता महत्वपूर्ण हो। देशी संरचना में मोड़ने में विफलता आम तौर पर निष्क्रिय प्रोटीन का उत्पादन करती है, लेकिन कुछ मामलों में मिसफॉल्ड प्रोटीन में संशोधित या विषाक्त कार्यक्षमता होती है। माना जाता है कि कई न्यूरोडीजेनेरेटिव और अन्य बीमारियां मिसफोल्डेड प्रोटीन द्वारा गठित अमाइलॉइड फाइब्रिल के संचय के परिणामस्वरूप होती हैं, जिनमें से संक्रामक किस्मों को प्रियन के रूप में जाना जाता है।[4] कई एलर्जी कुछ प्रोटीनों की गलत तह के कारण होती हैं, क्योंकि प्रतिरक्षा प्रणाली कुछ प्रोटीन संरचनाओं के लिए एंटीबॉडी का उत्पादन नहीं करती है।[5]

प्रोटीन का विकृतीकरण (जैव रसायन) मुड़े हुए से अनफोल्ड अवस्था में संक्रमण की एक प्रक्रिया है। यह खाना पकाने में, जलने में, प्रोटीनोपैथियों में और अन्य संदर्भों में होता है।

तह प्रक्रिया की अवधि ब्याज की प्रोटीन के आधार पर नाटकीय रूप से भिन्न होती है। जब कोशिका के बाहर अध्ययन किया जाता है, तो सबसे धीमी गति से मुड़ने वाले प्रोटीन को मुख्य रूप से प्रोलाइन आइसोमेराइज़ेशन के कारण मोड़ने में कई मिनट या घंटे लगते हैं, और प्रक्रिया पूरी होने से पहले, कई मध्यवर्ती अवस्थाओं जैसे चौकियों से गुजरना पड़ता है।[6] दूसरी ओर, सौ अमीनो एसिड तक की लंबाई वाले बहुत छोटे एकल-डोमेन प्रोटीन आमतौर पर एक ही चरण में मुड़ जाते हैं।[7] मिलीसेकेंड का समय पैमाना मानक है और सबसे तेज़ ज्ञात प्रोटीन फोल्डिंग प्रतिक्रियाएं कुछ माइक्रोसेकंड के भीतर पूरी हो जाती हैं।[8] एक प्रोटीन का फोल्डिंग टाइम स्केल उसके आकार, संपर्क क्रम और सर्किट टोपोलॉजी पर निर्भर करता है।[9]

1960 के दशक के उत्तरार्ध से कम्प्यूटेशनल बायोलॉजी विज्ञान के लिए प्रोटीन फोल्डिंग प्रक्रिया को समझना और अनुकरण करना एक महत्वपूर्ण चुनौती रही है।

प्रोटीन फोल्डिंग की प्रक्रिया

प्राथमिक संरचना

एक प्रोटीन की प्राथमिक संरचना, इसका रैखिक अमीनो-एसिड अनुक्रम, इसकी मूल संरचना को निर्धारित करता है।[10] विशिष्ट अमीनो एसिड अवशेष और पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला में उनकी स्थिति निर्धारित करने वाले कारक हैं जिनके लिए प्रोटीन के हिस्से एक साथ जुड़ते हैं और इसकी त्रि-आयामी संरचना बनाते हैं। अमीनो एसिड की संरचना क्रम की तरह महत्वपूर्ण नहीं है।[11] हालांकि, मोड़ने का आवश्यक तथ्य यह है कि प्रत्येक प्रोटीन के अमीनो एसिड अनुक्रम में वह जानकारी होती है जो उस स्थिति को प्राप्त करने के लिए मूल संरचना और मार्ग दोनों को निर्दिष्ट करती है। यह कहना नहीं है कि लगभग समान अमीनो एसिड अनुक्रम हमेशा समान रूप से मोड़ते हैं। रेफरी>Alexander PA, He Y, Chen Y, Orban J, Bryan PN (July 2007). "88% अनुक्रम पहचान लेकिन विभिन्न संरचना और कार्य के साथ दो प्रोटीनों का डिज़ाइन और लक्षण वर्णन". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (29): 11963–8. Bibcode:2007PNAS..10411963A. doi:10.1073/pnas.0700922104. PMC 1906725. PMID 17609385.</ref> अनुरूपता पर्यावरणीय कारकों के आधार पर भी भिन्न होती है; जहां वे पाए जाते हैं, उसके आधार पर समान प्रोटीन अलग-अलग मोड़ते हैं।

माध्यमिक संरचना

332x332px सर्पिल गठन
रीढ़ की हड्डी के भीतर हाइड्रोजन बॉन्डिंग प्रदर्शित करने वाली एक समानांतर-विरोधी बीटा प्लीटेड शीट

एक द्वितीयक संरचना का निर्माण फोल्डिंग प्रक्रिया में पहला कदम है जिसे एक प्रोटीन अपनी मूल संरचना ग्रहण करने के लिए लेता है। द्वितीयक संरचना की विशेषता वे संरचनाएँ हैं जिन्हें अल्फा हेलिकॉप्टर और बीटा शीट के रूप में जाना जाता है जो तेजी से मुड़ती हैं क्योंकि वे इंट्रामोल्युलर बल हाइड्रोजन बंध द्वारा स्थिर होती हैं, जैसा कि पहली बार लिनुस पॉलिंग द्वारा किया गया था। इंट्रामोल्युलर हाइड्रोजन बांड का निर्माण प्रोटीन स्थिरता में एक और महत्वपूर्ण योगदान प्रदान करता है।[12] α-हेलीकिस रीढ़ की हड्डी के हाइड्रोजन बॉन्डिंग द्वारा एक सर्पिल आकार बनाने के लिए बनते हैं (दाईं ओर की आकृति देखें)।[11] β प्लीटेड शीट एक संरचना है जो हाइड्रोजन बांड बनाने के लिए रीढ़ की हड्डी के साथ खुद को झुकाती है (जैसा कि बाईं ओर की आकृति में दिखाया गया है)। हाइड्रोजन बॉन्ड पेप्टाइड बंधन के एमाइड हाइड्रोजन और कार्बोनिल ऑक्सीजन के बीच होते हैं। एंटी-पैरेलल β प्लीटेड शीट्स और समानांतर β प्लीटेड शीट्स मौजूद हैं जहां हाइड्रोजन बॉन्ड्स की स्थिरता एंटी-पैरलल β शीट्स में मजबूत होती है क्योंकि यह समानांतर शीट्स द्वारा बनाए गए झुके हुए हाइड्रोजन बॉन्ड्स की तुलना में आदर्श 180 डिग्री के कोण के साथ हाइड्रोजन बॉन्ड्स हैं। [11]

तृतीयक संरचना

Α-हेलिस और β-शीट आमतौर पर एम्फीपैथिक होते हैं, जिसका अर्थ है कि उनके पास एक हाइड्रोफिलिक और एक हाइड्रोफोबिक भाग होता है। यह क्षमता एक प्रोटीन की तृतीयक संरचना बनाने में मदद करती है जिसमें तह होती है ताकि हाइड्रोफिलिक पक्ष प्रोटीन के आसपास के जलीय वातावरण का सामना कर रहे हों और हाइड्रोफोबिक पक्ष प्रोटीन के हाइड्रोफोबिक कोर का सामना कर रहे हों।[13] द्वितीयक संरचना श्रेणीबद्ध रूप से तृतीयक संरचना निर्माण का मार्ग प्रशस्त करती है। एक बार जब प्रोटीन की तृतीयक संरचना हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन द्वारा बनाई और स्थिर हो जाती है, तो दो सिस्टीन अवशेषों के बीच बने डाइसल्फ़ाइड बंधन के रूप में सहसंयोजक बंधन भी हो सकते हैं। ये गैर-सहसंयोजक और सहसंयोजक संपर्क एक प्रोटीन की मूल संरचना में एक विशिष्ट स्थलीय व्यवस्था लेते हैं। प्रोटीन की तृतीयक संरचना में एकल पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला शामिल होती है; हालांकि, मुड़े हुए पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं की अतिरिक्त अंतःक्रियाएं चतुर्धातुक संरचना निर्माण को जन्म देती हैं।[14]

चतुर्धातुक संरचना

तृतीयक संरचना कुछ प्रोटीनों में चतुर्धातुक संरचना के निर्माण के लिए रास्ता दे सकती है, जिसमें आमतौर पर पहले से मुड़ी हुई सबयूनिट्स की "असेंबली" या "कोअसेंबली" शामिल होती है; दूसरे शब्दों में, बहु पॉलीपेप्टाइड शृंखलाएं परस्पर क्रिया करके एक पूर्णतया क्रियाशील चतुर्धातुक प्रोटीन का निर्माण कर सकती हैं।[11]

प्रोटीन तह की प्रेरक शक्ति

प्रोटीन संरचना के सभी रूपों का सारांश

तह एक सहज प्रक्रिया है जो मुख्य रूप से हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन, इंट्रामोल्युलर हाइड्रोजन बॉन्ड के गठन, वैन डेर वाल्स बलों द्वारा निर्देशित होती है, और यह कंफॉर्मल एन्ट्रापी द्वारा विरोध किया जाता है।[15] मोड़ने की प्रक्रिया अधिकांश सह-अनुवादिक रूप से शुरू होती है, जिससे प्रोटीन का N- टर्मिनस मुड़ना शुरू हो जाता है जबकि प्रोटीन का सी-टर्मिनल हिस्सा अभी भी राइबोसोम द्वारा संश्लेषित किया जा रहा है; हालांकि, जैवसंश्लेषण के दौरान या बाद में एक प्रोटीन अणु अनायास मुड़ सकता है।[16] जबकि इन मैक्रो मोलेक्यूल को स्व विधानसभा के रूप में माना जा सकता है, यह प्रक्रिया विलायक (पानी या लिपिड बिलेयर), लवण की एकाग्रता (रसायन विज्ञान), पीएच, तापमान, कॉफ़ेक्टर्स की संभावित उपस्थिति और आणविक चैपरोन (प्रोटीन) पर भी निर्भर करती है।[17]

सीमित झुकने वाले कोणों या संभव होने वाले अनुरूपणों द्वारा प्रोटीन की अपनी तह क्षमताओं पर सीमाएं होंगी। प्रोटीन फोल्डिंग के इन स्वीकार्य कोणों को एक द्वि-आयामी प्लॉट के साथ वर्णित किया गया है जिसे रामचंद्रन प्लॉट के रूप में जाना जाता है, जिसे स्वीकार्य रोटेशन के साई और फाई कोणों के साथ दर्शाया गया है।[18]

हाइड्रोफोबिक प्रभाव

बायां

एक सहज प्रतिक्रिया होने के लिए प्रोटीन फोल्डिंग को सेल के भीतर थर्मोडायनामिक रूप से अनुकूल होना चाहिए। चूंकि यह ज्ञात है कि प्रोटीन तह एक सहज प्रतिक्रिया है, तो इसे एक नकारात्मक गिब्स मुक्त ऊर्जा मूल्य मान लेना चाहिए। प्रोटीन फोल्डिंग में गिब्स मुक्त ऊर्जा का सीधा संबंध एन्थैल्पी और एन्ट्रापी से है।[11] एक नकारात्मक डेल्टा G उत्पन्न होने के लिए और प्रोटीन तह के लिए थर्मोडायनामिक रूप से अनुकूल बनने के लिए, या तो एन्थैल्पी, एंट्रॉपी, या दोनों शर्तें अनुकूल होनी चाहिए।

एन्ट्रापी कम हो जाती है क्योंकि पानी के अणु हाइड्रोफोबिक विलेय के पास अधिक व्यवस्थित हो जाते हैं।

पानी के संपर्क में आने वाली हाइड्रोफोबिक साइड-चेन की संख्या को कम करना तह प्रक्रिया के पीछे एक महत्वपूर्ण प्रेरक शक्ति है।[19] हाइड्रोफोबिक प्रभाव वह परिघटना है जिसमें प्रोटीन की हाइड्रोफोबिक श्रृंखलाएं प्रोटीन के कोर (हाइड्रोफिलिक वातावरण से दूर) में ढह जाती हैं।[11] एक जलीय वातावरण में, पानी के अणु हाइड्रोफोबिक क्षेत्रों या प्रोटीन की साइड चेन के चारों ओर एकत्रित होते हैं, जिससे पानी के अणुओं के पानी के गोले बनते हैं।[20]

एक हाइड्रोफोबिक क्षेत्र के आसपास पानी के अणुओं का क्रम एक प्रणाली में क्रम बढ़ाता है और इसलिए एंट्रॉपी (सिस्टम में कम एन्ट्रापी) में नकारात्मक परिवर्तन का योगदान देता है। पानी के अणु इन पानी के पिंजरों में तय होते हैं जो हाइड्रोफोबिक पतन, या हाइड्रोफोबिक समूहों के अंदरूनी तह को चलाते हैं। हाइड्रोफोबिक कोलैप्स पानी के पिंजरों को तोड़कर प्रणाली में एन्ट्रापी को वापस लाता है जो पानी के अणुओं को मुक्त करता है।[11] ग्लोबुलर फोल्डेड प्रोटीन के कोर के भीतर परस्पर क्रिया करने वाले हाइड्रोफोबिक समूहों की भीड़, फोल्डिंग के बाद प्रोटीन स्थिरता के लिए महत्वपूर्ण मात्रा में योगदान करती है, क्योंकि बड़े पैमाने पर वैन डेर वाल्स बल (विशेष रूप से लंडन फैलाव बल) जमा होते हैं।[11] उष्मप्रवैगिकी में हाइड्रोफोबिक प्रभाव एक प्रेरक शक्ति के रूप में तभी मौजूद होता है जब एक बड़े हाइड्रोफोबिक क्षेत्र वाले एम्फीफिलिक अणु के साथ एक जलीय माध्यम की उपस्थिति होती है।[21] हाइड्रोजन बांड की ताकत उनके पर्यावरण पर निर्भर करती है; इस प्रकार, हाइड्रोफोबिक कोर में लिपटे एच-बांड मूल राज्य की स्थिरता के लिए जलीय पर्यावरण के संपर्क में आने वाले एच-बॉन्ड से अधिक योगदान करते हैं।[22]

गोलाकार वलनों वाले प्रोटीनों में, हाइड्रोफोबिक अमीनो अम्ल बेतरतीब ढंग से वितरित या एक साथ गुच्छित होने के बजाय, प्राथमिक अनुक्रम में बीच-बीच में बिखर जाते हैं।[23][24] हालांकि, प्रोटीन जो हाल ही में नए सिरे से पैदा हुए हैं, जो आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रोटीन होते हैं,[25][26] प्राथमिक अनुक्रम के साथ हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड क्लस्टरिंग के विपरीत पैटर्न दिखाते हैं।[27]


चैपरोन

एक छोटे यूकेरियोटिक हीट शॉक प्रोटीन का उदाहरण

चैपेरोन (प्रोटीन) प्रोटीन का एक वर्ग है जो विवो में अन्य प्रोटीनों के सही फोल्डिंग में सहायता करता है। चैपरोन सभी सेलुलर डिब्बों में मौजूद होते हैं और प्रोटीन के मूल त्रि-आयामी संचलन की अनुमति देने के लिए पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला के साथ बातचीत करते हैं; हालाँकि, संरक्षक स्वयं उस प्रोटीन की अंतिम संरचना में शामिल नहीं होते हैं जिसमें वे सहायता कर रहे हैं।[28]जब नवजात पॉलीपेप्टाइड को राइबोसोम द्वारा संश्लेषित किया जा रहा हो तब भी चैपरोन फोल्डिंग में सहायता कर सकते हैं।[29]आणविक संरक्षिकाएं अपने तह मार्ग में एक प्रोटीन की अन्यथा अस्थिर संरचना को स्थिर करने के लिए बाध्यकारी द्वारा संचालित होती हैं, लेकिन संरक्षिकाओं में प्रोटीन की सही मूल संरचना को जानने के लिए आवश्यक जानकारी नहीं होती है जो वे सहायता कर रहे हैं; बल्कि, गलत फोल्डिंग कन्फर्मेशन को रोककर चैपरोन काम करते हैं।Cite error: Closing </ref> missing for <ref> tag

एक पूरी तरह से विकृत प्रोटीन में तृतीयक और द्वितीयक संरचना दोनों का अभाव होता है, और एक तथाकथित यादृच्छिक कुंडल के रूप में मौजूद होता है। कुछ शर्तों के तहत कुछ प्रोटीन रिफोल्ड हो सकते हैं; हालाँकि, कई मामलों में, विकृतीकरण अपरिवर्तनीय है।[30] कोशिकाएं कभी-कभी हीट शॉक प्रोटीन (एक प्रकार का चैपरोन) के रूप में जाने वाले एंजाइम के साथ गर्मी के विकृतीकरण प्रभाव के खिलाफ अपने प्रोटीन की रक्षा करती हैं, जो अन्य प्रोटीनों को मोड़ने और शेष मुड़ने में सहायता करती हैं। जीवाणुओं से लेकर मनुष्यों तक, जांच की गई सभी प्रजातियों में हीट शॉक प्रोटीन पाए गए हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि वे बहुत जल्दी विकसित हुए और एक महत्वपूर्ण कार्य करते हैं। कुछ प्रोटीन कोशिकाओं में बिल्कुल भी मुड़ते नहीं हैं सिवाय चैपरोन की सहायता से जो या तो अलग-अलग प्रोटीन को अलग कर देते हैं ताकि उनका फोल्डिंग अन्य प्रोटीन के साथ बातचीत से बाधित न हो या मिसफोल्डेड प्रोटीन को प्रकट करने में मदद करे, जिससे वे सही मूल संरचना में फिर से जुड़ सकें।[31] और यहां तक ​​कि स्थान की सीमा (अर्थात् कारावास), जो प्रोटीन की तह पर बड़ा प्रभाव डाल सकता है। रेफरी>Ellis RJ (July 2006). "मॉलिक्यूलर चैपरोन: फोल्डिंग के अलावा असिस्टिंग असेंबली". Trends in Biochemical Sciences. 31 (7): 395–401. doi:10.1016/j.tibs.2006.05.001. PMID 16716593.</ रेफ> विलेय की उच्च सांद्रता, चरम पीएच, यांत्रिक बल, और रासायनिक विकृतीकरण की उपस्थिति प्रोटीन विकृतीकरण में भी योगदान दे सकती है। इन व्यक्तिगत कारकों को तनाव के रूप में एक साथ वर्गीकृत किया गया है। कोशिकीय तनाव के समय चैपरोनों की बढ़ती सांद्रता में मौजूद होने को दिखाया गया है और उभरते हुए प्रोटीनों के साथ-साथ विकृत या गलत तरीके से मोड़ने में मदद करता है।[28]

कुछ स्थितियों में प्रोटीन अपने जैवरासायनिक रूप से कार्यात्मक रूपों में नहीं मुड़ेंगे। उस सीमा से ऊपर या नीचे तापमान जिसमें कोशिकाएं रहती हैं, थर्मोस्टेबिलिटी प्रोटीन को प्रकट या विकृत करने का कारण बनेगी (यही कारण है कि उबालने से अंडे का सफेद # विकृतीकरण अपारदर्शी हो जाता है)। हालांकि, प्रोटीन थर्मल स्थिरता स्थिर से बहुत दूर है; उदाहरण के लिए, hyperthermophiles पाए गए हैं जो 122 °C तक के उच्च तापमान पर बढ़ते हैं,[32] निश्चित रूप से यह आवश्यक है कि महत्वपूर्ण प्रोटीन और प्रोटीन असेंबली का उनका पूरा पूरक उस तापमान या उससे ऊपर स्थिर हो।

जीवाणु एस्चेरिचिया कोलाई | ई। कोली एस्चेरिचिया वायरस T4 4 के लिए मेजबान है, और फेज एन्कोडेड जीपी31 प्रोटीन (P17313) ई. कोलाई चैपरोन (प्रोटीन) ग्रॉस के लिए संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से समरूप प्रतीत होता है और संक्रमण के दौरान बैक्टीरियोफेज टी 4 वाइरस कणों की असेंबली में इसके लिए स्थानापन्न करने में सक्षम है।[33] GroES की तरह, gp31 ग्रेल चैपरोनिन के साथ एक स्थिर कॉम्प्लेक्स बनाता है जो बैक्टीरियोफेज T4 प्रमुख कैप्सिड प्रोटीन gp23 के विवो में फोल्डिंग और असेंबली के लिए बिल्कुल जरूरी है।[33]


फोल्ड स्विचिंग

कुछ प्रोटीनों में कई मूल संरचनाएं होती हैं, और कुछ बाहरी कारकों के आधार पर उनकी तह बदल जाती है। उदाहरण के लिए, काईबी प्रोटीन काईबी #सर्कैडियन आउटपुट और काईबी फोल्ड स्विचिंग, साइनोबैक्टीरिया के लिए घड़ी के रूप में कार्य करता है। यह अनुमान लगाया गया है कि लगभग 0.5-4% पीडीबी (प्रोटीन डाटा बैंक) प्रोटीन फोल्ड हो जाते हैं।[34]


प्रोटीन मिसफॉल्डिंग और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

Main article: Proteopathy

एक प्रोटीन को प्रोटीन मिसफॉल्डिंग माना जाता है यदि वह अपनी सामान्य मूल अवस्था को प्राप्त नहीं कर पाता है। यह अमीनो एसिड अनुक्रम में उत्परिवर्तन या बाहरी कारकों द्वारा सामान्य तह प्रक्रिया में व्यवधान के कारण हो सकता है।[35]मिसफोल्डेड प्रोटीन में आमतौर पर बीटा शीट | β-शीट होती हैं जो एक सुपरमॉलेक्यूलर व्यवस्था में व्यवस्थित होती हैं जिसे क्रॉस-β संरचना के रूप में जाना जाता है। ये β-शीट-रिच असेंबली बहुत स्थिर, बहुत अघुलनशील और आमतौर पर प्रोटियोलिसिस के प्रतिरोधी हैं।Cite error: Closing </ref> missing for <ref> tag साथ ही हंटिंगटन और पार्किंसंस रोग जैसे इंट्रासेल्युलर एकत्रीकरण रोग।[4][36] ये उम्र की शुरुआत अपक्षयी रोग मिसफॉल्ड प्रोटीन के एकत्रीकरण से अघुलनशील, बाह्य समुच्चय और / या इंट्रासेल्युलर समावेशन में क्रॉस-β एमाइलॉयड महीन रेशा सहित जुड़े हुए हैं। यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है कि समुच्चय कारण हैं या केवल प्रोटीन होमियोस्टेसिस के नुकसान का एक प्रतिबिंब है, संश्लेषण, तह, एकत्रीकरण और प्रोटीन टर्नओवर के बीच संतुलन। हाल ही में यूरोपीय दवाई एजेंसी ने ट्रान्सथायरेटिन एमाइलॉयड रोगों के उपचार के लिए टैफिमिडिस या विंडाकेल (टेट्रामेरिक ट्रांसथायरेटिन का एक काइनेटिक स्टेबलाइजर) के उपयोग को मंजूरी दी है। इससे पता चलता है कि अमाइलॉइड फाइब्रिल गठन की प्रक्रिया (और स्वयं तंतु नहीं) मानव अमाइलॉइड रोगों में पोस्ट-माइटोटिक ऊतक के अध: पतन का कारण बनती है।[37] फोल्डिंग और फंक्शन के बजाय मिसफॉल्डिंग और अत्यधिक गिरावट से ऐन्टीट्रिप्सिन से जुड़े वातस्फीति, सिस्टिक फाइब्रोसिस और लाइसोसोमल भंडारण रोग जैसे कई प्रोटियोंपैथी रोग हो जाते हैं, जहां फंक्शन की हानि विकार की उत्पत्ति है। जबकि प्रोटीन रिप्लेसमेंट थेरेपी का उपयोग ऐतिहासिक रूप से बाद के विकारों को ठीक करने के लिए किया गया है, एक उभरता हुआ दृष्टिकोण फार्मास्युटिकल चैपरोन का उपयोग उत्परिवर्तित प्रोटीन को फोल्ड करने के लिए उन्हें कार्यात्मक बनाने के लिए है।

प्रोटीन तह का अध्ययन करने के लिए प्रायोगिक तकनीकें

जबकि प्रोटीन फोल्डिंग के बारे में फी मान विश्लेषण के माध्यम से अनुमान लगाया जा सकता है, आमतौर पर, प्रोटीन फोल्डिंग का अध्ययन करने के लिए प्रायोगिक तकनीकें प्रोटीन के संतुलन खुल रहा है या फोल्डिंग पर निर्भर करती हैं और मानक गैर-क्रिस्टलोग्राफिक तकनीकों का उपयोग करके गठनात्मक परिवर्तनों का अवलोकन करती हैं।

एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी

एक्स - रे क्रिस्टलोग्राफी के चरण

एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी एक मुड़े हुए प्रोटीन के त्रि-आयामी विन्यास को समझने के प्रयास के लिए अधिक कुशल और महत्वपूर्ण तरीकों में से एक है।Cite error: Closing </ref> missing for <ref> tag[38] विकृतीकरण एक रासायनिक अणु (यूरिया, गनीडिनियम हाइड्रोक्लोराइड), तापमान, पीएच, दबाव, आदि हो सकता है। अलग-अलग लेकिन असतत प्रोटीन राज्यों के बीच संतुलन, यानी मूल राज्य, मध्यवर्ती राज्य, प्रकट राज्य, विकृतीकरण मूल्य पर निर्भर करता है; इसलिए, उनके संतुलन मिश्रण का वैश्विक प्रतिदीप्ति संकेत भी इस मान पर निर्भर करता है। इस प्रकार एक वैश्विक प्रोटीन संकेत को विकृतीकरण मूल्य से संबंधित एक प्रोफ़ाइल प्राप्त करता है। संतुलन के प्रकट होने की रूपरेखा किसी को प्रकट होने के मध्यवर्ती का पता लगाने और पहचानने में सक्षम कर सकती है।[39][40] ऐसे प्रोफाइल से ट्रिमर और संभावित टेट्रामर्स तक होमोमेरिक या हेटेरोमेरिक प्रोटीन के लिए प्रकट होने वाले संतुलन को चिह्नित करने वाले थर्मोडायनामिक पैरामीटर प्राप्त करने के लिए ह्यूजेस बेडौले द्वारा सामान्य समीकरण विकसित किए गए हैं।[41]प्रतिदीप्ति स्पेक्ट्रोस्कोपी को प्रोटीन तह कैनेटीक्स को मापने के लिए रुके हुए प्रवाह जैसे तेजी से मिश्रण उपकरणों के साथ जोड़ा जा सकता है,[42] एक शेवरॉन प्लॉट उत्पन्न करें और एक Phi मान विश्लेषण प्राप्त करें।

वृत्ताकार द्वैतवाद

Main article: Circular dichroism

प्रोटीन फोल्डिंग का अध्ययन करने के लिए परिपत्र द्विवर्णता सबसे सामान्य और बुनियादी उपकरणों में से एक है। वृत्ताकार द्वैतवाद स्पेक्ट्रोस्कोपी वृत्ताकार ध्रुवीकरण के अवशोषण को मापता है। प्रोटीन में, अल्फा हेलिक्स और बीटा शीट्स जैसी संरचनाएं चिरल होती हैं, और इस प्रकार इस तरह के प्रकाश को अवशोषित करती हैं। इस प्रकाश का अवशोषण प्रोटीन पहनावा की तह की डिग्री के मार्कर के रूप में कार्य करता है। इस तकनीक का उपयोग विकृतीकरण एकाग्रता या तापमान के एक समारोह के रूप में इस अवशोषण में परिवर्तन को मापकर प्रोटीन के संतुलन को मापने के लिए किया गया है। एक डिनाट्यूरेंट मेल्ट अनफोल्डिंग की थर्मोडायनामिक मुक्त ऊर्जा के साथ-साथ प्रोटीन के एम वैल्यू, या डिनेचुरेंट डिपेंडेंस को मापता है। पिघला हुआ तापमान प्रोटीन के विकृतीकरण मध्यबिंदु (टीएम) को मापता है।[41]प्रतिदीप्ति स्पेक्ट्रोस्कोपी के लिए, सर्कुलर-डाइक्रोइज्म स्पेक्ट्रोस्कोपी को प्रोटीन फोल्डिंग रासायनिक गतिकी को मापने और शेवरॉन प्लॉट उत्पन्न करने के लिए रुके हुए प्रवाह जैसे फास्ट-मिक्सिंग उपकरणों के साथ जोड़ा जा सकता है।

प्रोटीन का कंपन वृत्ताकार द्वैतवाद

प्रोटीन के लिए कंपन परिपत्र द्वैतवाद (वीसीडी) तकनीकों के हाल के विकास, वर्तमान में फूरियर ट्रांसफॉर्म (एफटी) उपकरणों को शामिल करते हुए, बहुत बड़े प्रोटीन अणुओं के लिए भी समाधान में प्रोटीन अनुरूपता निर्धारित करने के लिए शक्तिशाली साधन प्रदान करते हैं। प्रोटीन के ऐसे वीसीडी अध्ययनों को प्रोटीन क्रिस्टल के लिए एक्स-रे विवर्तन डेटा, भारी पानी में प्रोटीन समाधान के लिए एफटी आईआर डेटा (डी) के साथ जोड़ा जा सकता है।2ओ), या क्वांटम रसायन।

प्रोटीन परमाणु चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी

Main article: Protein NMR

प्रोटीन परमाणु चुंबकीय अनुनाद (NMR) केंद्रित प्रोटीन के नमूनों के माध्यम से चुंबक क्षेत्र को प्रेरित करके प्रोटीन संरचनात्मक डेटा एकत्र करने में सक्षम है। एनएमआर में, रासायनिक वातावरण के आधार पर, कुछ नाभिक विशिष्ट रेडियो-आवृत्तियों को अवशोषित करेंगे।[43][44] क्योंकि प्रोटीन संरचनात्मक परिवर्तन ns से ms तक के समय के पैमाने पर संचालित होते हैं, NMR विशेष रूप से ps से s के समयमानों में मध्यवर्ती संरचनाओं का अध्ययन करने के लिए सुसज्जित है।[45] प्रोटीन संरचना और गैर-तह प्रोटीन संरचनात्मक परिवर्तनों का अध्ययन करने के लिए कुछ मुख्य तकनीकों में द्वि-आयामी परमाणु चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी, द्वि-आयामी परमाणु चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी, हेटेरोन्यूक्लियर सिंगल क्वांटम सुसंगतता स्पेक्ट्रोस्कोपी, आराम (NMR) (T1 और T2), और शामिल हैं। परमाणु ओवरहॉसर प्रभाव।[43]एनओई विशेष रूप से उपयोगी है क्योंकि चुंबकीय स्थानान्तरण को स्थानिक रूप से समीपस्थ हाइड्रोजन्स के बीच देखा जा सकता है।[43]अलग-अलग एनएमआर प्रयोगों में टाइमस्केल संवेदनशीलता की अलग-अलग डिग्री होती है जो विभिन्न प्रोटीन संरचनात्मक परिवर्तनों के लिए उपयुक्त होती हैं। एनओई बॉन्ड कंपन या साइड चेन रोटेशन उठा सकता है, हालांकि, एनओई प्रोटीन फोल्डिंग लेने के लिए बहुत संवेदनशील है क्योंकि यह बड़े पैमाने पर होता है।[45]

एनएमआर प्रयोगों के साथ मिलान किए गए प्रोटीन संरचनात्मक परिवर्तनों का समयमान। प्रोटीन तह के लिए, CPMG विश्राम फैलाव (CPMG RD) और रासायनिक विनिमय संतृप्ति हस्तांतरण (CEST) उचित समय-सीमा में डेटा एकत्र करते हैं।

क्योंकि प्रोटीन फोल्डिंग लगभग 50 से 3000 s में हो जाती है−1 सीपीएमजी रिलैक्सेशन डिस्पर्शन और चुंबकीयकरण स्थानांतरण फोल्डिंग के एनएमआर विश्लेषण की कुछ प्राथमिक तकनीकें बन गई हैं।[44]इसके अलावा, प्रोटीन तह परिदृश्य में उत्साहित मध्यवर्ती राज्यों को उजागर करने के लिए दोनों तकनीकों का उपयोग किया जाता है।[46] ऐसा करने के लिए, CPMG रिलैक्सेशन फैलाव स्पिन गूंज घटना का लाभ उठाता है। यह तकनीक लक्षित नाभिक को 90 पल्स के बाद एक या अधिक 180 दालों के बाद उजागर करती है।[47] न्यूक्लियर रिफोकस के रूप में, एक व्यापक वितरण इंगित करता है कि लक्ष्य न्यूक्लियर एक मध्यवर्ती उत्तेजित अवस्था में शामिल है। रिलैक्सेशन डिस्पर्सन प्लॉट्स को देखकर डेटा उत्साहित और जमीन के बीच ऊष्मप्रवैगिकी और कैनेटीक्स पर जानकारी एकत्र करता है।[47][46]संतृप्ति स्थानांतरण जमीनी अवस्था से संकेत में परिवर्तन को मापता है क्योंकि उत्साहित अवस्थाएँ परेशान हो जाती हैं। यह एक विशेष नाभिक की उत्तेजित अवस्था को संतृप्त करने के लिए कमजोर रेडियो फ्रीक्वेंसी विकिरण का उपयोग करता है जो इसकी संतृप्ति को जमीनी अवस्था में स्थानांतरित करता है।[44]यह संकेत जमीनी अवस्था के चुंबकत्व (और संकेत) को कम करके बढ़ाया जाता है।[44][46]

NMR में मुख्य सीमाएँ यह हैं कि 25 kDa से बड़े प्रोटीन के साथ इसका विभेदन कम हो जाता है और यह एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी जितना विस्तृत नहीं है।[44]इसके अतिरिक्त, प्रोटीन एनएमआर विश्लेषण काफी कठिन है और एक ही एनएमआर स्पेक्ट्रम से कई समाधान प्रस्तावित कर सकता है।[43]

पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य में शामिल प्रोटीन SOD1 की तह पर केंद्रित एक अध्ययन में, उत्साहित मध्यवर्ती का विश्राम फैलाव और संतृप्ति हस्तांतरण के साथ अध्ययन किया गया।[48] SOD1 को पहले कई बीमारी पैदा करने वाले म्यूटेंट से जोड़ा गया था, जिन्हें प्रोटीन एकत्रीकरण में शामिल माना गया था, हालांकि तंत्र अभी भी अज्ञात था। आराम फैलाव और संतृप्ति हस्तांतरण प्रयोगों का उपयोग करके कई उत्साहित मध्यवर्ती राज्यों को SOD1 म्यूटेंट में मिसफॉल्डिंग का पर्दाफाश किया गया था।[48]


दोहरे ध्रुवीकरण इंटरफेरोमेट्री

Main article: Dual-polarization interferometry

दोहरी ध्रुवीकरण इंटरफेरोमेट्री आणविक परतों के ऑप्टिकल गुणों को मापने के लिए एक सतह-आधारित तकनीक है। जब प्रोटीन तह की विशेषता के लिए उपयोग किया जाता है, तो यह उप-एंग्स्ट्रॉम रिज़ॉल्यूशन पर वास्तविक समय में प्रोटीन के एक मोनोलेयर के समग्र आकार और इसके घनत्व को निर्धारित करके प्रोटीन की संरचना को मापता है।[49] हालांकि प्रोटीन फोल्डिंग की कैनेटीक्स का रीयल-टाइम माप उन प्रक्रियाओं तक सीमित है जो ~10 Hz से धीमी होती हैं। वृत्ताकार द्वैतवाद के समान, तह के लिए उत्तेजना एक विकृतिकारक या तापमान हो सकता है।

उच्च समय संकल्प के साथ तह का अध्ययन

तेजी से, समयबद्ध तकनीकों के विकास से हाल के वर्षों में प्रोटीन फोल्डिंग का अध्ययन बहुत उन्नत हुआ है। प्रयोगकर्ता तेजी से अनफोल्डेड प्रोटीन के नमूने की तह को ट्रिगर करते हैं और परिणामी प्रोटीन गतिकी का निरीक्षण करते हैं। तेजी से उपयोग की जाने वाली तकनीकों में न्यूट्रॉन प्रकीर्णन शामिल है,[50] समाधान, फोटोकैमिकल विधियों और तापमान कूद का अल्ट्राफास्ट मिश्रण। इन तकनीकों के विकास में योगदान देने वाले कई वैज्ञानिकों में जेरेमी कुक, हेनरिक रोडर, हैरी ग्रे (केमिस्ट), मार्टिन ग्रुबेले, ब्रायन डायर, विलियम ईटन, शीना रेडफोर्ड, क्रिस डॉब्सन, एलन फ़र्श, बेंग्ट नोल्टिंग और लार्स कोनेरमैन शामिल हैं।

प्रोटियोलिसिस

प्रोटियोलिसिस का नियमित रूप से समाधान स्थितियों की एक विस्तृत श्रृंखला (जैसे तेज़ समानांतर प्रोटियोलिसिस (FASTpp)) के तहत सामने आए अंश की जांच के लिए उपयोग किया जाता है।[51][52]


एकल-अणु बल स्पेक्ट्रोस्कोपी

ऑप्टिकल चिमटी और एएफएम जैसी एकल अणु तकनीकों का उपयोग अलग-अलग प्रोटीनों के प्रोटीन फोल्डिंग तंत्र के साथ-साथ चैपरोन वाले प्रोटीनों को समझने के लिए किया गया है।[53] ऑप्टिकल चिमटी का उपयोग एकल प्रोटीन अणुओं को उनके सी- और एन-टर्मिनी से खींचने के लिए किया गया है और उन्हें बाद के रीफोल्डिंग के अध्ययन की अनुमति देने के लिए प्रकट किया गया है।[54] तकनीक एकल-अणु स्तर पर तह दरों को मापने की अनुमति देती है; उदाहरण के लिए, ऑप्टिकल चिमटी को हाल ही में रक्त जमावट में शामिल प्रोटीनों को मोड़ने और खोलने का अध्ययन करने के लिए लागू किया गया है। वॉन विलेब्रांड कारक (vWF) रक्त के थक्के बनने की प्रक्रिया में आवश्यक भूमिका वाला एक प्रोटीन है। इसने खोजा - एकल अणु ऑप्टिकल चिमटी माप का उपयोग करके - कि कैल्शियम-बाउंड वीडब्ल्यूएफ रक्त में कतरनी बल संवेदक के रूप में कार्य करता है। कतरनी बल vWF के A2 डोमेन को प्रकट करने की ओर ले जाता है, जिसकी रिफॉल्डिंग दर कैल्शियम की उपस्थिति में नाटकीय रूप से बढ़ जाती है।[55] हाल ही में, यह भी दिखाया गया था कि साधारण src SH3 डोमेन बल के तहत कई अनफोल्डिंग पाथवे तक पहुँचता है।[56]


बायोटिन पेंटिंग

बायोटिन पेंटिंग (अन) मुड़े हुए प्रोटीन के स्थिति-विशिष्ट सेलुलर स्नैपशॉट को सक्षम करती है। बायोटिन 'पेंटिंग' अनुमानित आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रोटीन के प्रति पूर्वाग्रह दिखाती है।[57]


प्रोटीन फोल्डिंग का कम्प्यूटेशनल अध्ययन

प्रोटीन तह के कम्प्यूटेशनल अध्ययन में प्रोटीन स्थिरता, कैनेटीक्स और संरचना की भविष्यवाणी से संबंधित तीन मुख्य पहलू शामिल हैं। 2013 की समीक्षा में प्रोटीन फोल्डिंग के लिए उपलब्ध कम्प्यूटेशनल विधियों का सारांश दिया गया है। 

[58]


लेविंथल का विरोधाभास

1969 में, साइरस लेविंथल ने नोट किया कि, एक अनफोल्डेड पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला में स्वतंत्रता की बहुत बड़ी संख्या के कारण, अणु में खगोलीय संख्या में संभावित अनुरूपता होती है। 3 का अनुमान300 या 10143 उनके एक पेपर में बनाया गया था।[59] लेविंथल का विरोधाभास अवलोकन के आधार पर एक विचार प्रयोग है कि यदि प्रोटीन को सभी संभावित अनुरूपताओं के अनुक्रमिक नमूने से फोल्ड किया गया था, तो ऐसा करने में एक खगोलीय समय लगेगा, भले ही अनुरूपताओं को तीव्र दर (नैनोसेकंड पर) पर नमूना किया गया हो। या पीकोसैकन्ड स्केल)।[60] इस अवलोकन के आधार पर कि प्रोटीन इससे कहीं अधिक तेजी से मुड़ता है, लेविंथल ने तब प्रस्तावित किया कि एक यादृच्छिक रूपात्मक खोज नहीं होती है, और इसलिए प्रोटीन को मेटा-स्थिर प्रतिक्रिया मध्यवर्ती की एक श्रृंखला के माध्यम से मोड़ना चाहिए।

प्रोटीन तह का ऊर्जा परिदृश्य

ऊर्जा फ़नल जिसके द्वारा एक खुला पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला अपनी मूल संरचना ग्रहण करती है

फोल्डिंग के दौरान प्रोटीन के विन्यास स्थान (भौतिकी)भौतिकी) को ऊर्जा परिदृश्य के रूप में देखा जा सकता है। जोसेफ ब्रिंगल्सन और पीटर वोलिनेस के अनुसार, प्रोटीन न्यूनतम हताशा के सिद्धांत का पालन करते हैं, जिसका अर्थ है कि स्वाभाविक रूप से विकसित प्रोटीन ने अपने तह ऊर्जा परिदृश्य को अनुकूलित किया है,[61] और उस प्रकृति ने अमीनो एसिड अनुक्रमों को चुना है ताकि प्रोटीन की मुड़ी हुई अवस्था पर्याप्त रूप से स्थिर हो। इसके अलावा, मुड़े हुए राज्य का अधिग्रहण पर्याप्त रूप से तेज प्रक्रिया बनना था। भले ही प्रकृति ने प्रोटीन में हताशा के स्तर को कम कर दिया है, लेकिन इसका कुछ अंश अब तक बना हुआ है जैसा कि प्रोटीन के ऊर्जा परिदृश्य में स्थानीय मिनिमा की उपस्थिति में देखा जा सकता है।

इन क्रमिक रूप से चयनित अनुक्रमों का एक परिणाम यह है कि प्रोटीन को आम तौर पर विश्व स्तर पर फ़नल किए गए ऊर्जा परिदृश्य (जोस ओनुचिक द्वारा गढ़ा गया एक शब्द) माना जाता है।[62] जो मुख्य रूप से मूल राज्य की ओर निर्देशित हैं। यह तह कीप लैंडस्केप प्रोटीन को किसी एक तंत्र तक सीमित होने के बजाय किसी भी बड़ी संख्या में रास्ते और मध्यवर्ती के माध्यम से मूल राज्य में मोड़ने की अनुमति देता है। सिद्धांत जाली प्रोटीन और प्रायोगिक अध्ययन दोनों द्वारा समर्थित है,[61]और इसका उपयोग प्रोटीन संरचना भविष्यवाणी और प्रोटीन डिजाइन के तरीकों में सुधार के लिए किया गया है।[61]लेवलिंग फ्री-एनर्जी लैंडस्केप द्वारा प्रोटीन फोल्डिंग का विवरण थर्मोडायनामिक्स के दूसरे कानून के अनुरूप भी है।[63] भौतिक रूप से, अधिकतम, सैडल पॉइंट्स, मिनिमा और फ़नल के साथ दृश्यमान क्षमता या कुल ऊर्जा सतहों के संदर्भ में परिदृश्य के बारे में सोचना, बल्कि भौगोलिक परिदृश्य की तरह, शायद थोड़ा भ्रामक है। प्रासंगिक विवरण वास्तव में एक उच्च-आयामी चरण स्थान है जिसमें कई गुना अधिक जटिल टोपोलॉजिकल रूप ले सकते हैं।Cite error: Closing </ref> missing for <ref> tag प्रत्येक पथ के थर्मोडायनामिक अनुकूलता के आधार पर अलग-अलग रास्तों में उपयोग की अलग-अलग आवृत्तियाँ हो सकती हैं। इसका मतलब यह है कि यदि एक मार्ग दूसरे की तुलना में अधिक ऊष्मप्रवैगिक रूप से अनुकूल पाया जाता है, तो यह मूल संरचना की खोज में अधिक बार उपयोग किए जाने की संभावना है।[64]जैसे ही प्रोटीन मुड़ना शुरू करता है और इसके विभिन्न अनुरूपताएं ग्रहण करता है, यह हमेशा पहले की तुलना में अधिक ऊष्मागतिक रूप से अनुकूल संरचना की तलाश करता है और इस प्रकार ऊर्जा फ़नल के माध्यम से जारी रहता है। माध्यमिक संरचनाओं का निर्माण प्रोटीन के भीतर बढ़ी हुई स्थिरता का एक मजबूत संकेत है, और पॉलीपेप्टाइड रीढ़ की हड्डी द्वारा ग्रहण किए गए माध्यमिक संरचनाओं का केवल एक संयोजन सबसे कम ऊर्जा होगा और इसलिए प्रोटीन की मूल स्थिति में मौजूद होगा।[64]पॉलीपेप्टाइड के मुड़ने के बाद बनने वाली पहली संरचनाओं में अल्फा हेलिकॉप्टर और बीटा मोड़ हैं, जहां अल्फा हेलिकॉप्टर 100 नैनोसेकंड और बीटा 1 माइक्रोसेकंड में बदल सकते हैं।Cite error: Closing </ref> missing for <ref> tag निहित सॉल्वेंट मॉडल और छाता नमूनाकरण का उपयोग करके पहले संतुलन तह सिमुलेशन किया गया था।[65] कम्प्यूटेशनल लागत के कारण, स्पष्ट पानी के साथ आरंभिक एमडी फोल्डिंग सिमुलेशन पेप्टाइड्स और बहुत छोटे प्रोटीन तक सीमित हैं।[66][67] बड़े प्रोटीनों के एमडी सिमुलेशन प्रयोगात्मक संरचना की गतिशीलता या इसके उच्च तापमान के सामने आने तक ही सीमित रहते हैं। लंबे समय तक तह करने की प्रक्रिया (लगभग 1 मिलीसेकंड से अधिक), जैसे छोटे आकार के प्रोटीन (लगभग 50 अवशेष) या बड़े की तह, मोटे-दानेदार मॉडलिंग | मोटे-दानेदार मॉडल का उपयोग करके पहुँचा जा सकता है।[68][69][70] कई बड़े पैमाने पर कम्प्यूटेशनल प्रोजेक्ट, जैसे Rosetta@home,[71] तह @ घर[72] और मोड़ना,[73] लक्ष्य प्रोटीन तह।

एंटोन (कंप्यूटर) पर लंबे निरंतर-प्रक्षेपवक्र सिमुलेशन का प्रदर्शन किया गया है, जो कि कस्टम ASICs और इंटरकनेक्ट्स के आसपास डीई शॉ रिसर्च द्वारा डिजाइन और निर्मित एक व्यापक समानांतर सुपरकंप्यूटर है। एंटोन का उपयोग करके किए गए सिमुलेशन का सबसे लंबा प्रकाशित परिणाम 355 K पर NTL9 का 2.936 मिलीसेकंड सिमुलेशन है।[74]


यह भी देखें


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