एमएलएच1

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डीएनए मिसमैच रिपेयर प्रोटीन एमएलएच1 या म्यूटल प्रोटीन होमोलॉग 1 प्रोटीन है जो मनुष्यों में क्रोमोसोम 3 (मानव) पर स्थित एमएलएच1 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है। यह जीन है जो आमतौर पर वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर से जुड़ा होता है। होमोलॉजी (जीव विज्ञान) # मानव MLH1 के ऑर्थोलॉजी का अध्ययन माउस और नवोदित खमीर 'Saccharomyces cerevisiae' सहित अन्य जीवों में भी किया गया है।

समारोह

इस जीन की पहचान वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में अक्सर उत्परिवर्तित स्थान के रूप में की गई थी। यह ई. कोलाई डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन, म्यूटएल का मानव होमोलोग है, जो बेमेल पहचान, स्ट्रैंड डिस्क्रिमिनेशन और स्ट्रैंड रिमूवल के दौरान प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन की मध्यस्थता करता है। MLH1 में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में देखी गई माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता से जुड़े हैं। अलग-अलग आइसोफोर्मों को एन्कोडिंग करने वाले वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट का वर्णन किया गया है, लेकिन उनकी पूर्ण लंबाई निर्धारित नहीं की गई है।[1]

डीएनए बेमेल मरम्मत में भूमिका

MLH1 प्रोटीन सात डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की प्रणाली का घटक है जो मनुष्यों में डीएनए बेमेल मरम्मत की मरम्मत शुरू करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करता है।[2] बेमेल मरम्मत में दोष, लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाते हैं, अन्य डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की कमियों की तुलना में एमएलएच1 की कमी के कारण अधिक बार होते हैं।[3] मनुष्यों में सात डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन एमएलएच1, एमएलएच3, एमएसएच2, एमएसएच3, एमएसएच6, पीएमएस1 और पीएमएस2 हैं।[2] इसके अलावाएक्सोन्यूक्लिएज 1 1-डिपेंडेंट और एक्सो1-इंडिपेंडेंट डीएनए मिसमैच रिपेयर सबपाथवे हैं।[4] डीएनए बेमेल तब होता है जब आधार अनुचित तरीके से दूसरे आधार के साथ जोड़ा जाता है, या जहां डीएनए के स्ट्रैंड में छोटा जोड़ या विलोपन होता है जो दूसरे स्ट्रैंड से मेल नहीं खाता है। बेमेल आमतौर पर डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों के परिणामस्वरूप या आनुवंशिक पुनर्संयोजन के दौरान होते हैं। उन बेमेल को पहचानना और उनकी मरम्मत करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता] और उन्नत सहज उत्परिवर्तन दर (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। 20 कैंसर का मूल्यांकन किया गया, संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण#म्यूटेशन फ़्रीक्वेंसी | माइक्रोसैटेलाइट अस्थिर कोलन कैंसर (बेमेल मरम्मत की कमी) में म्यूटेशन की दूसरी उच्चतम आवृत्ति (मेलेनोमा के बाद) थी।

MSH2 और MSH6 के बीच हेटेरोडिमर पहले बेमेल को पहचानता है, हालांकि MSH2 और MSH3 के बीच हेटेरोडिमर भी प्रक्रिया शुरू कर सकता है। MSH2-MSH6 हेटेरोडिमर का गठन MLH1 और PMS2 के दूसरे हेटेरोडिमर को समायोजित करता है, हालांकि MLH1 और या तो PMS3 या MLH3 के बीच हेटेरोडिमर PMS2 का स्थानापन्न कर सकता है। हेटेरोडिमर्स के 2 सेटों के बीच बनने वाला यह प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बेमेल दोष की मरम्मत की शुरुआत को सक्षम बनाता है।[2]

बेमेल मरम्मत में शामिल अन्य जीन उत्पादों (डीएनए बेमेल मरम्मत जीन द्वारा दीक्षा के बाद) में डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा, प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु प्रतिजन, प्रतिकृति प्रोटीन ए, एचएमजीबी1, प्रतिकृति कारक सी और एलआईजी1, प्लस हिस्टोन और क्रोमेटिन संशोधित कारक शामिल हैं।[5][6]

कैंसर में कमी अभिव्यक्ति

Cancers deficient in MLH1
Cancer type Frequency of deficiency in cancer Frequency of deficiency in adjacent field defect
Stomach 32%[7][8] 24%-28%
Stomach (foveolar type tumors) 74%[9] 71%
Stomach in high-incidence Kashmir Valley 73%[10] 20%
Esophageal 73%[11] 27%
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 31%-33%[12][13] 20%-25%
Non-small cell lung cancer (NSCLC) 69%[14] 72%
Colorectal 10%[3]

एपिजेनेटिक दमन

डीएनए की मरम्मत की कमी वाले छिटपुट कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। हालांकि, डीएनए की मरम्मत की कमी वाले अधिकांश छिटपुट कैंसर में एक या एक से अधिक कैंसर एपिजेनेटिक्स परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की मरम्मत जीन अभिव्यक्ति को कम या मौन करते हैं।[15] उपरोक्त तालिका में, MLH1 की अधिकांश कमियाँ MLH1 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण थीं। MLH1 अभिव्यक्ति को कम करने वाला अन्य एपिजेनेटिक तंत्र MiR-155#Cancer|miR-155 की ओवर-एक्सप्रेशन है।[16] MiR-155 लक्ष्य MLH1 और MSH2 और miR-155 की अभिव्यक्ति और MLH1 या MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध मानव कोलोरेक्टल कैंसर में पाया गया।[16]

क्षेत्र दोषों में कमी

रसौली # फील्ड दोष उपकला का क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और / या उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं।[17] फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की शुरुआत से पहले होते हैं।[18] इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल।[19] बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण ( क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के दौरान होते हैं।

ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में MLH1 की कमी देखी गई थी। यदि MLH1 को एपिजेनेटिक रूप से कम या मौन कर दिया जाता है, तो यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा। हालांकि, MLH1 की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होगी, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमएलएच 1 जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से दमित MLH1 के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखेगी, जिनमें से कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।

अन्य डीएनए मरम्मत जीनों के समन्वय में दमन

कैंसर में, कई डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन अक्सर एक साथ दमित पाए जाते हैं।[15] उदाहरण में, MLH1, जियांग एट अल को शामिल करना।[20] एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर- तारिकाकोशिकार्बुद व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए मरम्मत जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया। 27 डीएनए रिपेयर जीन का मूल्यांकन किया गया, 13 डीएनए रिपेयर जीन, MLH1, MLH3, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, NTHL1, ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़, SMUG1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, Rad50, DNA रिपेयर प्रोटीन XRCC4 और Ku80 थे। एस्ट्रोसाइटोमास के सभी तीन ग्रेड (II, III और IV) में सभी महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड हैं। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के दमन ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के शुरुआती और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल।[21] पाया गया कि MLH1 और O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 नमूनों में बारीकी से सहसंबद्ध किया गया था और MLH1 और MGMT के नुकसान को ट्यूमर की प्रगति के दौरान समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।

कई डीएनए मरम्मत जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अक्सर कैंसर में पाई जाती है,[15]और आमतौर पर कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण#म्यूटेशन फ़्रीक्वेंसी देखें)।

अर्धसूत्रीविभाजन

डीएनए बेमेल मरम्मत में अपनी भूमिका के अलावा, MLH1 प्रोटीन अर्धसूत्रीविभाजन क्रोमोसोमल क्रॉसओवर में भी शामिल है।[22] MLH1 MLH3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन II के मेटाफ़ेज़ II के माध्यम से oocytes की प्रगति के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।[23] मादा और नर MLH1(-/-) उत्परिवर्तित चूहे बांझ होते हैं, और बंध्यता काइस्मा (आनुवांशिकी) के निम्न स्तर से जुड़ा होता है।[22][24] MLH1(-/-) में शुक्राणुजनन के दौरान उत्परिवर्ती चूहों के गुणसूत्र अक्सर समय से पहले अलग हो जाते हैं और अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में लगातार गिरफ्तारी होती है।[22] मनुष्यों में, MLH1 जीन का सामान्य रूप शुक्राणु क्षति और पुरुष बांझपन के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है।[25]

File:Homologous Recombination.jpg
अर्धसूत्रीविभाजन का वर्तमान मॉडल, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या गैप द्वारा शुरू किया गया, जिसके बाद पुनर्संयोजन मरम्मत प्रक्रिया शुरू करने के लिए समरूप गुणसूत्र और स्ट्रैंड आक्रमण के साथ जोड़ी बनाई गई। गैप की मरम्मत से फ्लैंकिंग क्षेत्रों का क्रॉसओवर (सीओ) या गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) हो सकता है। सीओ पुनर्संयोजन को डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) मॉडल द्वारा माना जाता है, जिसे ऊपर दाईं ओर चित्रित किया गया है। माना जाता है कि एनसीओ पुनः संयोजक मुख्य रूप से सिंथेसिस डिपेंडेंट स्ट्रैंड एनीलिंग (एसडीएसए) मॉडल द्वारा उत्पन्न होते हैं, जो ऊपर बाईं ओर दिखाया गया है। अधिकांश पुनर्संयोजन घटनाएँ SDSA प्रकार की प्रतीत होती हैं।

MLH1 प्रोटीन अर्धसूत्री गुणसूत्रों में क्रॉसिंग ओवर की साइटों के लिए स्थानीयकृत प्रतीत होता है।[22] अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान आनुवंशिक पुनर्संयोजन अक्सर डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) द्वारा शुरू किया जाता है जैसा कि साथ में चित्र में दिखाया गया है। पुनर्संयोजन के दौरान, ब्रेक के 5' सिरों पर डीएनए के खंड प्रक्रिया में कट जाते हैं जिसे शोधन कहा जाता है। इसके बाद आने वाले स्ट्रैंड आक्रमण चरण में, टूटे हुए डीएनए अणु का ओवरहैंगिंग 3' छोर फिर समरूप गुणसूत्र के डीएनए पर आक्रमण करता है जो डी-पाश (डी-लूप) बनाने के लिए टूटा नहीं है। भूग्रस्त आक्रमण के बाद, घटनाओं का आगे का क्रम क्रॉसओवर (सीओ) या एक गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) पुनः संयोजक (आनुवांशिक पुनर्संयोजन देखें) के लिए जाने वाले दो मुख्य मार्गों का अनुसरण कर सकता है। सीओ की ओर जाने वाले मार्ग में डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) इंटरमीडिएट शामिल है। सीओ पुनर्संयोजन को पूरा करने के लिए हॉलिडे जंक्शनों को हल करने की आवश्यकता है।

नवोदित खमीर Saccharomyces cerevisiae में, जैसा कि माउस में होता है, MLH1 MLH3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। Meiotic CO को MLH1-MLH3 प्रोटीन डिमर की क्रियाओं के माध्यम से हॉलिडे जंक्शनों के समाधान की आवश्यकता होती है। MLH1-MLH3 प्रोटीन डिमर एंडोन्यूक्लिएज है जो डीएनए सुपरकॉइल डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाता है।[26][27] MLH1-MLH3 विशेष रूप से हॉलिडे जंक्शनों से जुड़ता है और अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान हॉलिडे जंक्शनों को संसाधित करने के लिए बड़े परिसर के हिस्से के रूप में कार्य कर सकता है।[26] MLH1-MLH3 हेटेरोडिमर (MutL गामा) EXO1 और Sgs1 (ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन के ऑर्थोलॉग) के साथ मिलकर संयुक्त अणु रिज़ॉल्यूशन पाथवे को परिभाषित करता है जो नवोदित खमीर में बहुसंख्यक क्रॉसओवर का उत्पादन करता है और, अनुमान से, स्तनधारियों में।[28]

नैदानिक ​​महत्व

यह टरकोट-सिंड्रोम से भी जुड़ा हो सकता है।[29]

इंटरेक्शन

MLH1 को प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन के साथ दिखाया गया है:

यह भी देखें

  • बेमेल मरम्मत#MutH: ई. कोलाई और साल्मोनेला में मौजूद एंडोन्यूक्लिज़

संदर्भ

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