एमएलएच1: Difference between revisions

डीएनए असंगत सुधार [[प्रोटीन]] एमएलएच1 या म्यूटल प्रोटीन होमोलॉग 1 प्रोटीन है जो मनुष्यों में गुणसूत्र 3 (मानव) पर स्थित एमएलएच1 [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है। इस प्रकार कि जीन है जो सामान्यतः [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] से जुड़ा होता है। होमोलॉजी (जीव विज्ञान) मानव एमएलएच1 के ऑर्थोलॉजी का अध्ययन माउस और बडिंग यीस्ट '[[Saccharomyces cerevisiae|सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया]]' सहित अन्य जीवों में भी किया गया है।

== कार्य ==

इस जीन की पहचान [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर]] में अधिकांशतः उत्परिवर्तित स्थान के रूप में की गई थी। यह ई. कोलाई डीएनए असंगत सुधार जीन, म्यूटएल का मानव [[होमोलोग]] है, जो असंगत पहचान, स्ट्रैंड डिस्क्रिमिनेशन और स्ट्रैंड रिमूवल के समय प्रोटीन-प्रोटीन परस्पर क्रिया की मध्यस्थता करता है। एमएलएच1 में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में देखी गई [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] से जुड़े हैं। अलग-अलग आइसोफोर्मों को एन्कोडिंग करने वाले वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट का वर्णन किया गया है, किन्तु उनकी पूर्ण लंबाई निर्धारित नहीं की गई है।<ref>{{cite web | title = Entrez Gene: MLH1 mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E. coli)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4292}}</ref>

== [[डीएनए बेमेल मरम्मत|डीएनए असंगत सुधार]] की भूमिका ==

एमएलएच1 प्रोटीन सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की प्रणाली का घटक है जो मनुष्यों में डीएनए असंगत सुधार कों प्रारंभ करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करता है।<ref name=Pal>{{cite journal |vauthors=Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA |title=डिम्बग्रंथि के कैंसर में बेमेल-मरम्मत की कमी की नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता की समीक्षा|journal=Cancer |volume=113 |issue=4 |pages=733–42 |year=2008 |pmid=18543306 |pmc=2644411 |doi=10.1002/cncr.23601 }}</ref> असंगत सुधार में दोष, लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाते हैं, अन्य डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की कमियों की तुलना में एमएलएच1 की कमी के कारण अधिक बार होते हैं।<ref name=Truninger>{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> मनुष्यों में सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन एमएलएच1, [[एमएलएच3]], एमएसएच2, एमएसएच3, एमएसएच6, [[पीएमएस1]] और [[पीएमएस2]] हैं।<ref name=Pal /> इसके अतिरिक्त [[एक्सोन्यूक्लिएज 1]] 1-डिपेंडेंट और एक्सो1-इंडिपेंडेंट डीएनए असंगत सुधार उपमार्ग हैं।<ref name="pmid25956862">{{cite journal |vauthors=Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD |title=एक्सोन्यूक्लिज़ 1-आश्रित और स्वतंत्र बेमेल मरम्मत|journal=DNA Repair (Amst.) |volume=32 |pages=24–32 |year=2015 |pmid=25956862 |pmc=4522362 |doi=10.1016/j.dnarep.2015.04.010 }}</ref>

डीएनए असंगत तब होता है जब आधार अनुचित विधि से दूसरे आधार के साथ जोड़ा जाता है, या जहां डीएनए के स्ट्रैंड में छोटा जोड़ या विलोपन होता है जो दूसरे स्ट्रैंड से मेल नहीं खाता है। असंगत सामान्यतः डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों के परिणामस्वरूप या आनुवंशिक पुनर्संयोजन के समय होते हैं। उन असंगत को पहचानना और उनकी सुधार करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और उन्नत सहज [[उत्परिवर्तन दर]] (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। 20 कैंसर का मूल्यांकन किया गया है, संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति माइक्रोसैटेलाइट अस्थिर कोलन कैंसर (असंगत सुधार की कमी) में म्यूटेशन की दूसरी उच्चतम आवृत्ति (मेलेनोमा के बाद) थी।

 

असंगत सुधार में सम्मिलित अन्य जीन उत्पादों (डीएनए असंगत सुधार जीन द्वारा प्रारंभ के बाद) में [[डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा]], प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु प्रतिजन, [[प्रतिकृति प्रोटीन ए]], [[एचएमजीबी1]], [[प्रतिकृति कारक सी]] और [[एलआईजी1]], प्लस [[हिस्टोन]] और [[क्रोमेटिन]] संशोधित कारक सम्मिलित हैं।<ref name="pmid18157157">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत के तंत्र और कार्य|journal=Cell Res. |volume=18 |issue=1 |pages=85–98 |year=2008 |pmid=18157157 |doi=10.1038/cr.2007.115 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24767944">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=New insights and challenges in mismatch repair: getting over the chromatin hurdle |journal=DNA Repair (Amst.) |volume=19 |pages=48–54 |year=2014 |pmid=24767944 |pmc=4127414 |doi=10.1016/j.dnarep.2014.03.027 }}</ref>

|+'''कैंसरs deficient in एमएलएच1'''

!width="200"|कैंसर type

!width="100"|Frequency of deficiency in कैंसर

|Stomach in high-incidence Kashएमआईआर Valley

|Non-small cell lung कैंसर (NSCLC)

|सीओlorectal

=== एपिजेनेटिक नियंत्रण ===

डीएनए की सुधार की कमी वाले विकीर्ण कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए की सुधार करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। चूँकि, डीएनए की सुधार की कमी वाले अधिकांश विकीर्ण कैंसर में एक या एक से अधिक [[कैंसर एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की सुधार जीन अभिव्यक्ति को कम करते हैं।<ref name=Bernstein>{{cite journal |vauthors=Bernstein C, Bernstein H |title=गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर के लिए प्रगति में डीएनए की मरम्मत की एपिजेनेटिक कमी|journal=World J Gastrointest Oncol |volume=7 |issue=5 |pages=30–46 |year=2015 |pmid=25987950 |pmc=4434036 |doi=10.4251/wjgo.v7.i5.30 }}</ref> उपरोक्त तालिका में, एमएलएच1 की अधिकांश कमियाँ एमएलएच1 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण थीं। एमएलएच1 अभिव्यक्ति को कम करने वाला अन्य एपिजेनेटिक तंत्र एमआईआर-155 कैंसर एमआईआर-155 कों प्रदर्शित करती है।<ref name=Valeri>{{cite journal |vauthors=Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM |title=Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=107 |issue=15 |pages=6982–7 |year=2010 |pmid=20351277 |pmc=2872463 |doi=10.1073/pnas.1002472107 |bibcode=2010PNAS..107.6982V |doi-access=free }}</ref> एमआईआर-155 लक्ष्य एमएलएच1 और एमएसएच2 और एमआईआर-155 की अभिव्यक्ति और एमएलएच1 या एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध मानव कोलोरेक्टल कैंसर में पाया जाता है।<ref name=Valeri />

एपिथेलीयम क्षेत्र दोष उपकला का क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है जिससे इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सकता है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं।<ref name="pmid21254148">{{cite journal | author = Rubin H | title = Fields and field cancerization: the preneoplastic origins of cancer: asymptomatic hyperplastic fields are precursors of neoplasia, and their progression to tumors can be tracked by saturation density in culture | journal = BioEssays | volume = 33 | issue = 3 | pages = 224–31 |date=March 2011 | pmid = 21254148 | doi = 10.1002/bies.201000067 | s2cid = 44981539 }}</ref> फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की प्रारंभ से पहले होते हैं।<ref name="pmid10655514">{{cite journal |vauthors=Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D | title = व्यक्तिगत कोलोरेक्टल ट्यूमर इतिहास का आनुवंशिक पुनर्निर्माण| journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 97 | issue = 3 | pages = 1236–41 |date=February 2000 | pmid = 10655514 | pmc = 15581 | doi = 10.1073/pnas.97.3.1236 | bibcode = 2000PNAS...97.1236T | doi-access = free }}</ref> इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल <ref name=Vogelstein>{{cite journal |vauthors=Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW | title = कैंसर जीनोम परिदृश्य| journal = Science | volume = 339 | issue = 6127 | pages = 1546–58 |date=March 2013 | pmid = 23539594 | pmc = 3749880 | doi = 10.1126/science.1235122 | bibcode = 2013Sci...339.1546V }}</ref> बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण ( क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के समय होते हैं।

ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में एमएलएच1 की कमी देखी गई थी। यदि एमएलएच1 को एपिजेनेटिक रूप से कम कर दिया जाता है, जिससे यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करता है। चूँकि, एमएलएच1 की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होती है, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमएलएच 1 जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से असंगत एमएलएच1 के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखता है, जिनमें कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।

=== अन्य डीएनए सुधार जीनों के समन्वय में नियंत्रण ===

कैंसर में, कई डीएनए की सुधार करने वाले जीन अधिकांशतः एक साथ असंगत पाए जाते हैं।<ref name=Bernstein />  उदाहरण में, एमएलएच1, जियांग एट अल को सम्मिलित करना है |<ref name="pmid17034947">{{cite journal |vauthors=Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D |title=Expression analyses of 27 DNA repair genes in astrocytoma by TaqMan low-density array |journal=Neurosci. Lett. |volume=409 |issue=2 |pages=112–7 |year=2006 |pmid=17034947 |doi=10.1016/j.neulet.2006.09.038 |s2cid=54278905 }}</ref> एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर-[[ तारिकाकोशिकार्बुद | तारिकाकोशिकार्बुद]] व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए सुधार जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया था। 27 डीएनए सुधार जीन का मूल्यांकन किया गया था, 13 डीएनए सुधार जीन, एमएलएच1, एमएलएच3, [[O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़]], [[NTHL1|एनटीएचएल1]], [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]], [[SMUG1|एसएमयूजी1]], [[ERCC1|ईआरसीसी1]], [[ERCC2|ईआरसीसी2]], [[ERCC3|ईआरसीसी3]], [[ERCC4|ईआरसीसी4]], [[Rad50|रेड50]], डीएनए सुधार प्रोटीन एक्सआरसीसी4 और [[Ku80|केयू80]] थे। एस्ट्रोसाइटोमास के सभी तीन ग्रेड (II, III और IV) में सभी महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड हैं। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के नियंत्रण ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के प्रारंभी और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल है।<ref name="pmid12861399">{{cite journal |vauthors=Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M |title=Loss of expression of DNA repair enzymes MGMT, hMLH1, and hMSH2 during tumor progression in gastric cancer |journal=Gastric Cancer |volume=6 |issue=2 |pages=86–95 |year=2003 |pmid=12861399 |doi=10.1007/s10120-003-0213-z |doi-access=free }}</ref> पाया गया कि एमएलएच1 और ओ-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 प्रतिरूपों में सूक्ष्म से सहसंबद्ध किया गया था और एमएलएच1 और एमजीएमटी के हानि को ट्यूमर की प्रगति के समय समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।

कई डीएनए सुधार जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अधिकांशतः कैंसर में पाई जाती है,<ref name=Bernstein /> और सामान्यतः कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति देखें)।

डीएनए असंगत सुधार में अपनी भूमिका के अतिरिक्त, एमएलएच1 प्रोटीन अर्धसूत्रीविभाजन [[क्रोमोसोमल क्रॉसओवर|गुणसूत्रल क्रॉसओवर]] में भी सम्मिलित है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker SM, Plug AW, Prolla TA, Bronner CE, Harris AC, Yao X, Christie DM, Monell C, Arnheim N, Bradley A, Ashley T, Liskay RM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत और अर्धसूत्रीविभाजन में माउस Mlh1 का समावेश|journal=Nat. Genet. |volume=13 |issue=3 |pages=336–42 |year=1996 |pmid=8673133 |doi=10.1038/ng0796-336 |s2cid=37096830 }}</ref> एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन II के मेटाफ़ेज़ II के माध्यम से [[oocyte|अंडाणुओं]] की प्रगति के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।<ref name="pmid18057311">{{cite journal |vauthors=Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE |title=डीएनए मिसमैच रिपेयर पाथवे के जीन में म्यूटेशन वाले मादा चूहों में अर्धसूत्रीविभाजन का तुलनात्मक विश्लेषण|journal=Biol. Reprod. |volume=78 |issue=3 |pages=462–71 |year=2008 |pmid=18057311 |doi=10.1095/biolreprod.107.065771 |doi-access=free }}</ref> मादा और नर एमएलएच1(-/-) उत्परिवर्तित चूहे बांझ होते हैं, और बंध्यता काइस्मा (आनुवांशिकी) के निम्न स्तर से जुड़ा होता है।<ref name=Baker /><ref name="pmid12114115">{{cite journal |vauthors=Wei K, Kucherlapati R, Edelmann W |title=मानव डीएनए बेमेल-मरम्मत जीन दोषों के लिए माउस मॉडल|journal=Trends Mol Med |volume=8 |issue=7 |pages=346–53 |year=2002 |pmid=12114115 |doi= 10.1016/s1471-4914(02)02359-6}}</ref> एमएलएच1(-/-) में [[शुक्राणुजनन]] के समय उत्परिवर्ती चूहों के गुणसूत्र अधिकांशतः समय से पहले अलग हो जाते हैं और अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में निरंतर अवरुद्ध होते है।<ref name=Baker /> मनुष्यों में, एमएलएच1 जीन का सामान्य रूप शुक्राणु क्षति और पुरुष बांझपन के बढ़ते कठिन परिस्थिति से जुड़ा है।<ref name="pmid22594646">{{cite journal |vauthors=Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X |title=स्पर्म डीएनए डैमेज और पुरुष इनफर्टिलिटी के बढ़ते जोखिम से जुड़े बेमेल रिपेयर जीन में कॉमन वेरिएंट|journal=BMC Med |volume=10 |pages=49 |year=2012 |pmid=22594646 |pmc=3378460 |doi=10.1186/1741-7015-10-49 }}</ref>

 

बडिंग यीस्ट सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया में, जैसा कि माउस में होता है, एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। अर्धसूत्रीविभाजन सीओ को एमएलएच1-एमएलएच3 [[प्रोटीन डिमर]] की क्रियाओं के माध्यम से हॉलिडे जंक्शनों के विभेदन की आवश्यकता होती है। एमएलएच1-एमएलएच3 प्रोटीन डिमर [[एंडोन्यूक्लिएज]] है जो [[डीएनए सुपरकॉइल]] डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाता है।<ref name=Ranjha>{{cite journal |vauthors=Ranjha L, Anand R, Cejka P |title=The Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer is an endonuclease that preferentially binds to Holliday junctions |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5674–86 |year=2014 |pmid=24443562 |pmc=3937642 |doi=10.1074/jbc.M113.533810 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24403070">{{cite journal |vauthors=Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E |title=Mlh1-Mlh3, a meiotic crossover and DNA mismatch repair factor, is a Msh2-Msh3-stimulated endonuclease |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5664–73 |year=2014 |pmid=24403070 |pmc=3937641 |doi=10.1074/jbc.M113.534644 |doi-access=free }}</ref> एमएलएच1-एमएलएच3 विशेष रूप से हॉलिडे जंक्शनों से जुड़ता है और अर्धसूत्रीविभाजन के समय हॉलिडे जंक्शनों को संसाधित करने के लिए बड़े परिसर के भाग के रूप में कार्य कर सकता है।<ref name=Ranjha /> एमएलएच1-एमएलएच3 हेटेरोडिमर (एमयूटीएल गामा) [[EXO1|ईएक्सओ1]] और [[Sgs1|एसजीएस1]] ([[ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन]] के ऑर्थोलॉग) के साथ मिलकर संयुक्त अणु विभेदन मार्ग को परिभाषित करता है जो बडिंग यीस्ट में बहुसंख्यक क्रॉसओवर और स्तनधारियों में निष्कर्ष का उत्पादन करता है |<ref name="pmid22500800">{{cite journal |vauthors=Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N |title=अर्धसूत्रीविभाजन में संयुक्त अणु संकल्प मार्गों का चित्रण एक क्रॉसओवर-विशिष्ट रिसोल्वेज़ की पहचान करता है|journal=Cell |volume=149 |issue=2 |pages=334–47 |year=2012 |pmid=22500800 |pmc=3377385 |doi=10.1016/j.cell.2012.03.023 }}</ref>