एमएसएच2

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डीएनए असंतुलन सुधार प्रोटीन एमएसएच2 जिसे मुत्स होमोलॉग 2 या एमएसएच2 के रूप में भी जाना जाता है प्रोटीन है जो मनुष्यों में एमएसएच2 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो क्रोमोसोम 2 पर स्थित होता है। एमएसएच2 ट्यूमर शमन जीन है और अधिक विशेष रूप से कार्यवाहक जीन है जो डीएनए असंतुलन सुधार (एमएमआर) प्रोटीन, एमएसएच2 के लिए कोड, जो मानव मुत्सα असंतुलन सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए एमएसएच6 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। यह मुत्स β डीएनए सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए एमएसएच3 के साथ भी मंद हो जाता है। एमएसएच2 डीएनए का सुधार के कई अलग-अलग रूपों में सम्मिलित है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित सुधार [1] सजातीय पुनर्संयोजन,[2] और आधार एक्सिशन सुधार सम्मिलित है,।[3]

एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी) के साथ इस जीन में कम से कम 114 रोग उत्पन्न करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।[4]

नैदानिक ​​महत्व

वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है ऑटोसोमल प्रमुख विधान में आनुवंशिक होते है जहां उत्परिवर्तित असंतुलन सुधार जीन की केवल प्रति का वंशानुक्रम रोग फेनोटाइप उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त है। एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए उत्तरदाई है और एमएलएच1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।[5] एचएनपीसीसी से जुड़े म्यूटेशन सामान्यतः एमएसएच2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और मुत्सα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, रासायनिक स्थिरता, एलोस्टेरिक विनियमन एमएसएच2-एमएसएच6 इंटरफ़ेस और डीएनए-बाध्यकारी डोमेन सम्मिलित हैं।[6] एमएसएच2 और अन्य असंतुलन सुधार जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना सुधार के हो जाती है जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं यदि डीएनए की सुधार ठीक से की जाती तो अन्यथा यह नही हुआ होता।

माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता

एमएसएच2 सहित एमएमआर जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य असंतुलन सुधार प्रणाली के बिना दोहराना बहुत कठिन है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई अर्थ नहीं रखता है बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें असंतुलन सुधार जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा जिससे ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होता है।

एचएनपीसीसी के 71% रोगी माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता दिखाते हैं।[7] माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के विधियों में पोलीमरेज़ चेन प्रतिक्रिया (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) विधि सम्मिलित हैं पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण असंतुलन सुधार प्रोटीन स्तर वर्तमान में, इस बात के प्रमाण हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से प्रारंभ होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण निवेश प्रभावी संवेदनशील विशिष्ट है और सामान्यतः व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।[8]

असंतुलन सुधार में भूमिका

यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, एमएसएच2 एमएसएच6 के साथ धुंधला होकर मुत्सα कॉम्प्लेक्स बनाता है,[9] जो आधार असंतुलन सुधार और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में सम्मिलित है।[10] एमएसएच2 विषमीकरण एमएसएच6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत एमएसएच2 में परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि एमएसएच2 और एमएसएच6 कोशिका द्रव्य में मंद हो जाते हैं और फिर कोशिका नाभिक में साथ आयात किए जाते हैं।[11] मुत्सα डिमर में, एमएसएच6 असंतुलन पहचान के लिए डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करता है जबकि एमएसएच2 एमएसएच6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। एमएसएच2 को एमएसएच6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस स्थिति में, एमएसएच2 को संभवतः मुत्सβ बनाने के लिए एमएसएच3 में डिमराइज़ किया जाता है।[12] एमएसएच2 के पास मुत्सα हेटेरोडिमर में एमएसएच6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और एटीपीसे डोमेन है।[13]

मुत्सα डिमर असंतुलन आधार की खोज में नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल पाता है तो यह एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट निर्भर विधि से उत्परिवर्तन की सुधार करता है। मुत्सα का एमएसएच2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि मुत्सα केवल एमएसएच2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो एडीपी का उपयोग करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन में एडीपी या एटीपी हो सकता है।[14] मुत्सα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की सुधार के लिए एमएलएच1 के साथ जुड़ जाता है।

मुत्सβ तब बनता है जब एमएसएच2 एमएसएच6 के अतिरिक्त एमएसएच3 के साथ जटिल हो जाता है। मुत्सα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की सुधार करता है।[15] म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल सुधार यह संभवतः एमएसएच2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। एमएसएच2/एमएसएच3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और सुधार प्रारंभ कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है जो मुत्सα नहीं करता है।[16]

पारस्परिक क्रिया

एमएसएच2 को प्रोटीन-प्रोटीन पारस्परिक क्रिया के साथ दिखाया गया है:


कैंसर में एपिजेनेटिक एमएसएच2 की कमी

डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,[29] और डीएनए की सुधार करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं।[30][31] यदि डीएनए की सुधार में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण उत्परिवर्तन या त्रुटि-प्रवण प्रतिकृति संश्लेषण और त्रुटि प्रवण सुधार के कारण उत्परिवर्तन बढ़ा सकती है (उदाहरण के लिए माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता अंत में सम्मिलित होना देखें)। डीएनए की सुधार के दौरान त्रुटियों के कारण उन्नत डीएनए क्षति भी एपिजेनेटिक्स परिवर्तन को बढ़ा सकती है।[32][33] ऐसे म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन कैंसर को जन्म दे सकते हैं।

डीएनए की सुधार करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमी (सामान्यतः एपिजेनेटिक परिवर्तन के कारण) कैंसर में बहुत सामान्य हैं, और सामान्यतः कैंसर में डीएनए की सुधार करने वाले जीन में उत्परिवर्तनीय दोषों की तुलना में बहुत अधिक होती हैं। (देखें कैंसर एपिजेनेटिक्स या डीएनए सुधार जीन्स में एपिमुटेशन की आवृत्तियां।) नॉन-स्माल-कोशिका लंग कार्सिनोमा (एनएससीएलसी) में एमएसएच2 के अध्ययन में कोई म्यूटेशन नहीं पाया गया, जबकि एनएससीएलसी के 29% में एपिजेनेटिक था। एमएसएच2 अभिव्यक्ति में कमी[34] अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया (आल) में कोई एमएसएच2 म्यूटेशन नहीं पाया गया है [35] जबकि सभी रोगियों में से 43% ने एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण दिखाया और 86% सभी रोगियों में एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण हुआ।[36] चूँकि सभी रोगियों में चार अन्य जीनों में उत्परिवर्तन थे जिन्होंने एमएसएच2 प्रोटीन को अस्थिर कर दिया था और ये आल वाले 11% बच्चों और इस कैंसर वाले 16% वयस्कों में दोषपूर्ण थे।[35]

एमएसएच2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है[37] नॉन-स्मॉल-कोशिका लंग कार्सिनोमा [34][38] और कोलोरेक्टल कैंसर में[39] ये सहसंबंध बताते हैं कि एमएसएच2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इस तरह के प्रमोटर मेथिलिकरण उन चार रास्तों में डीएनए की सुधार को कम कर देगा जिसमें एमएसएच2 भाग लेता है: डीएनए असंतुलन सुधार प्रतिलेखन-युग्मित सुधार [1]सजातीय पुनर्संयोजन,[2][40][41] और आधार छांटना सुधार[3] सुधार में इस तरह की कमी की संभावना अधिक डीएनए क्षति को जमा करने और कैंसरजनन में योगदान करने की अनुमति देती है।

कई अलग-अलग कैंसर में एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है।

विकीर्ण कैंसर में बीएच2 प्रवर्तक मेथिलिकरण
कैंसर एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्ति Ref.
अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया 43% [36]
रिलैप्स्ड एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया 86% [36]
गुर्दे सेल कार्सिनोमा 51–55% [42][43]
एसोफैगल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा 29–48% [37][44]
सिर और गर्दन स्क्वैमस-सेल कार्सिनोमा 27–36% [45][46][47]
फेफड़ों की छोटी कोशिकाओं में कोई कैंसर नहीं 29–34% [34][38]
हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा 10–29% [48]
कोलोरेक्टल कैंसर 3–24% [39][49][50][51]
शीतल-ऊतक सारकोमा 8% [52]


यह भी देखें

  • असन्तुलन सुधार या मुत्स होमोलॉग्स

संदर्भ

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