डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली)

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डीएनए क्षति डीएनए की रासायनिक संरचना में एक परिवर्तन है, जैसे डीएनए के एक स्ट्रैंड में टूटना, डीएनए की रीढ़ से एक न्यूक्लियोबेस गायब होना, या 8-ओएचडीजी जैसे रासायनिक रूप से परिवर्तित आधार डीएनए क्षति स्वाभाविक रूप से या पर्यावरणीय कारकों के माध्यम से हो सकती है, लेकिन उत्परिवर्तन से स्पष्ट रूप से भिन्न है, हालांकि दोनों डीएनए में त्रुटि के प्रकार हैं। डीएनए क्षति डीएनए में एक असामान्य रासायनिक संरचना है, जबकि उत्परिवर्तन आधार जोड़े के अनुक्रम में परिवर्तन है। डीएनए क्षति आनुवंशिक सामग्री की संरचना में परिवर्तन का कारण बनती है और प्रतिकृति तंत्र को कार्य करने और ठीक से काम करने से रोकती है।[1] डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) एक जटिल सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग है जो डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर पहचानता है और क्षति के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया शुरू करता है।[2]

डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन के अलग-अलग जैविक परिणाम होते हैं। जबकि अधिकांश डीएनए क्षतियों की डीएनए क्षतिसुधार की जा सकती है, ऐसी क्षतिसुधार 100% कुशल नहीं है। बिना क्षतिसुधार के डीएनए क्षति गैर-प्रतिकृति कोशिकाओं, जैसे वयस्क स्तनधारियों के मस्तिष्क या मांसपेशियों में कोशिकाओं में जमा हो जाती है, और उम्र बढ़ने का कारण बन सकती है।[3][4][5] (उम्र बढ़ने के डीएनए क्षति सिद्धांत को भी देखें।) प्रतिकृति कोशिकाओं में, जैसे कि बृहदान्त्र को अस्तर करने वाली कोशिकाएं, डीएनए के टेम्पलेट स्ट्रैंड में पिछली क्षति की प्रतिकृति पर या डीएनए क्षति की क्षतिसुधार के दौरान त्रुटियां होती हैं। ये त्रुटियाँ उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक परिवर्तन को जन्म दे सकती हैं।[6] इन दोनों प्रकार के परिवर्तनों को दोहराया जा सकता है और बाद की कोशिका पीढ़ियों में पारित किया जा सकता है। ये परिवर्तन जीन के कार्य या जीन अभिव्यक्ति के नियमन को बदल सकते हैं और संभवतः कैंसर की प्रगति में योगदान कर सकते हैं।

कोशिका चक्र के दौरान यह सुनिश्चित करने के लिए विभिन्न चेकप्वाइंटस हैं कि कोशिका माइटोसिस की प्रगति के लिए अच्छी स्थिति में है। तीन मुख्य चेकप्वाइंट G1/s, G2/m पर हैं, और स्पिंडल असेंबली चेकपॉइंट पर एनाफेज के माध्यम से प्रगति को नियंत्रित करते हैं। G1 चरण और G2 चरण चेकप्वाइंटस में क्षतिग्रस्त डीएनए के लिए स्कैनिंग शामिल है।[5] एस चरण के दौरान कोशिका चक्र के किसी भी अन्य भाग की तुलना में कोशिका डीएनए क्षति के प्रति अधिक संवेदनशील होती है। G2 चेकपॉइंट क्षतिग्रस्त डीएनए और डीएनए प्रतिकृति पूर्णता के लिए जाँच करता है।

प्ररूप

स्वाभाविक रूप से होने वाले डीएनए को नुकसान चयापचय या हाइड्रोलिसिस प्रक्रियाओं से हो सकता है। उपापचय यौगिकों को रिलीज करता है जो डीएनए को नुकसान पहुंचाता है, जिसमें प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां, प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियां, प्रतिक्रियाशील कार्बोनिल प्रजातियां, लिपिड पेरोक्सिडेशन उत्पाद और ऐल्किलन शामिल हैं, जबकि हाइड्रोलिसिस डीएनए में रासायनिक बंधनों को साफ करता है।[6] स्वाभाविक रूप से होने वाली ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति मनुष्यों में प्रति दिन प्रति कोशिका कम से कम 10,000 गुना और रैटस में प्रति दिन 100,000 प्रति दिन होती है।[1] जैसा कि नीचे प्रलेखित है।

ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति 20 से अधिक प्रकार के परिवर्तित आधारों[7][8] के साथ-साथ एकल स्ट्रैंड के टूटने का कारण बन सकती है।[9]

अन्य प्रकार की अंतर्जात डीएनए क्षति, उनकी घटना की आवृत्तियों के साथ नीचे दी गई है, जिसमें डिप्यूरिनेशन, डिपिरिमिडिनेशन, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, O6-मिथाइलगुआनिन और साइटोसिन डीमिनेशन शामिल हैं।

डीएनए पर्यावरणीय कारकों के माध्यम से भी क्षतिग्रस्त हो सकता है। यूपर्यावरणीय एजेंट जैसे यूवी प्रकाश, आयनीकृत विकिरण और जीनोटॉक्सिक रसायन क्षतिग्रस्त डीएनए के कारण प्रतिकृति कांटे रुक सकते हैं और डबल स्ट्रैंड टूटना भी डीएनए क्षति का एक रूप है।[10]

फ्रीक्वेंसी

नीचे दी गई सूची कुछ आवृत्तियों को दिखाती है जिसके साथ अंतर्जात सेलुलर प्रक्रियाओं के कारण प्रति दिन नए स्वाभाविक रूप से होने वाली डीएनए क्षति उत्पन्न होती है।

  • ऑक्सीडेटिव नुकसान
    • मनुष्य, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 10,000[1]
      • 11,500[11]
      • 2,800[12][13] विशिष्ट नुकसान 8-ऑक्सोगुआ, 8-ऑक्सोडजी प्लस 5-एचएमयूआरए
    • रैट, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 74,000[11]
      • 86,000[14]
      • 100,000[1]
      • रैट, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 34,000[12] विशिष्ट नुकसान 8-ऑक्सोगुआ, 8-ऑक्सोडजी प्लस 5-एचएमयूआरए
      • 47,000[15] माउस लीवर में विशिष्ट क्षति oxo8dG
      • 28,000[13] विशिष्ट नुकसान 8-ऑक्सोगुआ, 8-ऑक्सोडजी, 5-एचएमयूआरए
  • डेपुरिनेशन
    • स्तनधारी कोशिकाएं, प्रति कोशिका प्रति दिन:
  • डिपाइरिमिनेशन
    • स्तनधारी कोशिकाएं, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 600[19]
      • 696[20]
      • सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेकजाता है
    • स्तनधारी कोशिकाएं, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 55,200[20]
      • डबल स्ट्रैंड ब्रेकजाता है
    • मानव कोशिकाएं, प्रति कोशिका चक्र
  • O6-मिथाइलगुआनिन्स
    • स्तनधारी कोशिकाएं, प्रति कोशिका प्रति दिन:
      • 3,120[20]
      • साइटोसिन डीमिनेशन
    • स्तनधारी कोशिकाएं, प्रति कोशिका प्रति दिन:

एक अन्य महत्वपूर्ण अंतर्जात डीएनए क्षति एम1डीजी है, जो (3-(2'-डीऑक्सी-बीटा-डी-एरिथ्रो-पेंटोफ्यूरानोसिल)-पाइरिमिडो[1,2-ए]-प्यूरिन-10(3एच)-वन) का संक्षिप्त रूप है। यूरिन में एम1डीजी का उत्सर्जन (घटना की संभावित प्रतिबिंबित दर) 8-ऑक्सोडजी की तुलना में 1,000 गुना कम हो सकता है।[23] हालाँकि, एक अधिक महत्वपूर्ण उपाय डीएनए में स्थिर-अवस्था का स्तर हो सकता है, जो घटना की दर और डीएनए की क्षतिसुधार की दर दोनों को दर्शाता है। M1dG का स्थिर-अवस्था स्तर 8-ऑक्सोडजी से अधिक है।[24] यह इंगित करता है कि कम दर पर उत्पन्न होने वाली कुछ डीएनए क्षति की क्षतिसुधार करना और डीएनए में उच्च स्थिर-अवस्था स्तर पर रहना मुश्किल हो सकता है। एम1डीजी[25] और 8-ऑक्सोडजी[26] दोनों उत्परिवर्तजन हैं।

स्थिर-अवस्था स्तर

डीएनए क्षति के स्थिर-अवस्था स्तर गठन और क्षतिसुधार के बीच संतुलन का प्रतिनिधित्व करते हैं। 100 से अधिक प्रकार के ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति की विशेषता बताई गई है, और 8-ऑक्सोडजी डीएनए में स्थिर राज्य ऑक्सीडेटिव क्षति का लगभग 5% है।[15] हल्बेक एट अल[11]अनुमान है कि युवा रैटस में प्रति कोशिका 24,000 स्थिर अवस्था ऑक्सीडेटिव डीएनए व्यसन और पुराने रैटस में प्रति कोशिका 66,000 व्यसन थे। यह उम्र के साथ डीएनए क्षति के संचय को दर्शाता है। उम्र के साथ डीएनए क्षति संचय को आगे उम्र बढ़ने के डीएनए क्षति सिद्धांत में वर्णित किया गया है।

स्वेनबर्ग एट अल[27] स्तनधारी कोशिकाओं में चयनित स्थिर अवस्था अंतर्जात डीएनए क्षति की मापी गई औसत मात्रा उनके द्वारा मूल्यांकन किए गए सात सबसे आम नुकसान तालिका 1 में दिखाए गए हैं।

तालिका 1. अंतर्जात डीएनए क्षति की स्थिर-अवस्था मात्रा
अंतर्जात विक्षति Number per cell
अबेसिक साइटें तीस हजार
एन 7-(2-हाइड्रॉक्सीथाइल) गुआनिन (7एचईजी) तीन हजार
8-हाइड्रॉक्सीगुआनिन दो हज़ार चार सौ
7-(2-ऑक्सोथाइल) गुआनिन एक हज़ार पाँच सौ
फॉर्मेल्डिहाइड योजक नौ सौ साठ
एक्रोलिन-डीऑक्सीगुआनिन एक सौ बीस
मालोंडिएल्डिहाइड-डीऑक्सीगुआनिन साठ

चूहे के विशिष्ट ऊतकों में स्थिर-अवस्था क्षति का मूल्यांकन करते हुए, नाकामुरा और स्वेनबर्ग[28] ने संकेत दिया कि एबेसिक साइटों की संख्या यकृत, गुर्दे और फेफड़ों में लगभग 50,000 प्रति कोशिका से लेकर मस्तिष्क में लगभग 200,000 प्रति कोशिका तक भिन्न होती है।

जैव आणविक मार्ग

अंतर्जात डीएनए क्षति को बढ़ावा देने वाले प्रोटीन की पहचान 2019 के पेपर में डीएनए "डैमेज-अप" प्रोटीन (डीडीपी) के रूप में की गई थी।[29] डीडीपी तंत्र 3 समूहों में आते हैं:

  • ट्रांसमेम्ब्रेन ट्रांसपोर्टरों द्वारा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन में वृद्धि,
  • प्रतिकृति बाइंडिंग द्वारा गुणसूत्र हानि,
  • प्रतिलेखन कारकों द्वारा प्रतिकृति रुकना[29]

ज्ञात कैंसर ड्राइवरों में डीडीपी मानव समरूपता का अधिक प्रतिनिधित्व किया जाता है, और ट्यूमर में उनके आरएनए भारी उत्परिवर्तन और खराब पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करते हैं।[29]

क्षतिग्रस्त डीएनए की क्षतिसुधार

डीएनए क्षति की उपस्थिति में, कोशिका या तो क्षति की सुधार कर सकती है या यह क्षति क्षतिसुधार से परे है तो कोशिका मृत्यु को प्रेरित कर सकती है।

प्ररूप

Main article: डीएनए क्षतिसुधार

डीएनए क्षतिसुधार के सात मुख्य प्रकार और क्षति सहनशीलता का एक मार्ग, वे घाव जिनका वे समाधान करते हैं, और क्षतिसुधार (या सहनशीलता) की सटीकता इस तालिका में दिखाई गई है। क्षतिसुधार के चरणों के संक्षिप्त विवरण के लिए डीएनए क्षतिसुधार तंत्र देखें या प्रत्येक व्यक्तिगत मार्ग को देख सकते है।

Major pathways of DNA repair and one tolerance mechanism
क्षतिसुधार मार्ग लेशंस यथार्थता संदर्भ.
बेस एक्सिशन क्षतिसुधार ऑक्सीकरण, डीमिनेशन और ऐल्किलन, सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक से डीएनए क्षति को ठीक करता है। यथार्थता [30][31]
न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन क्षतिसुधार साइक्लोप्यूरिन, सूरज की रोशनी से प्रेरित थाइमिन डिमर (साइक्लोब्यूटेन डिमर और पाइरीमिडीन (6-4) पाइरिमिडोन फोटोप्रोडक्ट्स जैसे ऑक्सीडेटिव अंतर्जात लेशंस होता हैं। यथार्थता [32][33][34]
होमोलॉजी-निर्देशित क्षतिसुधार कोशिका चक्र के मध्य-एस चरण या मध्य-जी2 चरण में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक हो जाता है यथार्थता [35]
गैर-होमलोगिएस अंत जुड़ाव डबल-स्ट्रैंड ब्रेक हो जाता है यदि कोशिकाएं जी 0 चरण, जी 1 चरण या सेल चक्र के जी 2 चरण में होती हैं। सम व्हाट इनएक्यूरेट [35]
माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता वाले एंड जॉइनिंग या ऑल्ट-एंड जॉइनिंग सेल चक्र के एस चरण में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक हो जाता है। अल्वेस इनएक्यूरेट [35]
डीएनए मिक्समैच क्षतिसुधार डीएनए प्रतिकृति के दौरान उत्पन्न आधार प्रतिस्थापन मिक्समैच और सम्मिलन-विलोपन मिक्समैच यथार्थता [36]
प्रत्यक्ष उत्क्रमण (एमजीएमटीकॉम्प्लेक्सऔर एल्कबी)कॉम्प्लेक्स  एमजीएमटी द्वारा 6-ओ-मिथाइलगुआनिन को ग्वानिन में उलट दिया जाता है, कुछ अन्य मिथाइलेटेड बेस को एल्कबी द्वारा डिमेथिलेटेड किया जाता है यथार्थता [37]
ट्रांसलेशन संश्लेषण; डीएनए क्षति सहिष्णुता प्रक्रिया जो डीएनए प्रतिकृति मशीनरी को पिछले डीएनए लेशंस को दोहराने की अनुमति देती है मे बी इनएक्यूरेट [38]

काल प्रभावन और कैंसर

गैर-प्रतिकृति कोशिकाओं में डीएनए की क्षति, अगर क्षतिसुधार और जमा नहीं की जाती है, तो उम्र बढ़ने का कारण बन सकता है। प्रतिकृति कोशिकाओं में डीएनए की क्षति, यदि क्षतिसुधार नहीं की जाती है तो एपोप्टोसिस या कैंसर हो सकता है।

योजनाबद्ध आरेख उम्र बढ़ने और कैंसर में अपर्याप्त डीएनए की क्षतिसुधार की भूमिका और कैंसर की रोकथाम में एपोप्टोसिस की भूमिका को इंगित करता है। विशेष रूप से डीएनए क्षतिसुधार एंजाइमों में विरासत में मिली कमियों के कारण स्वाभाविक रूप से होने वाली डीएनए क्षति की अधिकता, समय से पहले काल प्रभावन या कैंसर के बढ़ते जोखिम का कारण बन (डीएनए क्षतिसुधार-कमी विकार देखें) सकती है। दूसरी ओर, कैंसर की रोकथाम के लिए अतिरिक्त क्षतिसुधार न किए गए डीएनए क्षति की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने की क्षमता महत्वपूर्ण है।[39]

एपोप्टोसिस और कैंसर की रोकथाम

डीएनए की क्षतिसुधार करने वाले प्रोटीन अक्सर सक्रिय या प्रेरित होते हैं जब डीएनए को नुकसान होता है। हालांकि, अत्यधिक डीएनए क्षति एपोप्टोसिस (यानी, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु) की शुरुआत कर सकती है यदि डीएनए क्षति का स्तर क्षतिसुधार क्षमता से अधिक हो। एपोप्टोसिस कोशिकाओं को अतिरिक्त डीएनए क्षति के साथ उत्परिवर्तजन और कैंसर की प्रगति से रोक सकता है।[40]

सूजन कैंसर में मध्यस्थ और डीएनए की क्षति अक्सर संक्रमण के कारण होती है, जैसे हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी), हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) या हेलिकोबैक्टर पाइलोरी जीर्ण सूजन भी मोटापे की एक केंद्रीय विशेषता है।[41][42][43][44] इस तरह की सूजन ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति का कारण बनती है। यह विभिन्न इंट्रासेल्युलर भड़काऊ मध्यस्थों द्वारा प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) को शामिल करने के कारण है।[45][46][47] एचबीवी और एचसीवी संक्रमण, विशेष रूप से, क्रमशः इंट्रासेल्युलर आरओएस उत्पादन में 10,000 गुना और 100,000 गुना वृद्धि का कारण बनते हैं।[48] सूजन-प्रेरित आरओएस जो डीएनए क्षति का कारण बनता है, एपोप्टोसिस को ट्रिगर कर सकता है,[49][50] लेकिन कैंसर का कारण भी बन सकता है अगर क्षतिसुधार और एपोप्टोटिक प्रक्रियाएं अपर्याप्त रूप से सुरक्षात्मक हैं।[42]

पित्ताशय में संग्रहित पित्त अम्ल, आहार में वसा की प्रतिक्रिया के रूप में छोटी आंत में छोड़े जाते हैं। वसा का उच्च स्तर अधिक रिलीज का कारण बनता है।[51] पित्त अम्ल डीएनए की क्षति का कारण बनते हैं, जिसमें ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति, डबल-स्ट्रैंड डीएनए टूटना, ऐयुप्लोइडी और गुणसूत्र टूटना शामिल है।[52] बाइल अम्ल डीऑक्सीकोलिक अम्ल के उच्च-सामान्य स्तर मानव कोलन कोशिकाओं में एपोप्टोसिस का कारण बनते हैं,[53] लेकिन अगर क्षतिसुधार और एपोप्टोटिक बचाव अपर्याप्त हैं तो यह कोलन कैंसर का कारण भी बन सकता है।[54]

एपोप्टोसिस ट्यूमरजेनिसिस के खिलाफ एक सुरक्षा तंत्र के रूप में कार्य करता है।[55] यह बढ़े हुए उत्परिवर्तजनन को रोकता है जो प्रतिकृति पर अतिरिक्त डीएनए क्षति का कारण बन सकता है।[56]

कम से कम 17 डीएनए क्षतिसुधार प्रोटीन, पांच डीएनए क्षतिसुधार मार्गों के बीच वितरित, डीएनए क्षति के जवाब में दोहरी भूमिका निभाते हैं। मध्यम स्तर के डीएनए क्षति के साथ, ये प्रोटीन डीएनए की क्षतिसुधार शुरू करते हैं या योगदान करते हैं। हालांकि, जब डीएनए क्षति के अत्यधिक स्तर मौजूद होते हैं, तो वे एपोप्टोसिस को ट्रिगर करते हैं।[40]

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

यूकेरियोटिक डीएनए की क्रोमेटिन में पैकेजिंग सभी डीएनए-आधारित प्रक्रियाओं के लिए एक बाधा है जिसके लिए एंजाइम क्रिया की आवश्यकता होती है। अधिकांश डीएनए क्षतिसुधार प्रक्रियाओं के लिए, क्रोमैटिन को क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग होना चाहिए यूकेरियोट्स में, एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग कॉम्प्लेक्स और हिस्टोन-संशोधित एंजाइम दो कारक हैं जो डीएनए क्षति होने के बाद इस रीमॉडेलिंग प्रक्रिया को पूरा करने के लिए कार्य करते हैं।[57] आगे डीएनए की क्षतिसुधार के चरण, जिसमें कई एंजाइम शामिल होते हैं, आमतौर पर अनुसरण करते हैं। डीएनए क्षति की कुछ पहली प्रतिक्रियाएँ, उनके समय के साथ, नीचे वर्णित हैं। प्रत्येक मार्ग का वर्णन करने वाले लेखों में डीएनए क्षतिसुधार मार्गों का अधिक संपूर्ण विवरण प्रस्तुत किया गया है। डीएनए की क्षतिसुधार के रास्ते में कम से कम 169 एंजाइम शामिल हैं।[58]

क्षारक उच्छेदी क्षतिसुधार

Main article: क्षारक उच्छेदी क्षतिसुधार

डीएनए में ऑक्सीडाइज़्ड बेस हॉचस्ट डाई से उपचारित कोशिकाओं में उत्पन्न होते हैं, जिसके बाद 405 एनएम प्रकाश के साथ सूक्ष्म-विकिरण होता है।[59] इस तरह के ऑक्सीडाइज्ड बेस को आधार छांटना क्षतिसुधार द्वारा रिपेयर किया जा सकता है।

जब 405 एनएम प्रकाश एक सेल के केंद्रक के भीतर एक संकीर्ण रेखा के साथ केंद्रित होता है, विकिरण के लगभग 2.5 सेकंड के बाद, क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग एंजाइम सीएचडी1एल विकिरणित माइक्रो-लाइन पर आधा-अधिकतम भर्ती प्राप्त करता है।[60] क्रोमैटिन की रेखा जो विकिरणित थी, फिर आराम करती है, अगले 60 सेकंड में एक तरफ बढ़ती है।[60]

405 एनएम प्रकाश के साथ विकिरण के 6 सेकंड के भीतर, विकिरणित लाइन में ऑक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ की आधी-अधिकतम भर्ती होती है।[59] ओजीजी1 एक एंजाइम है जो डीएनए से ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति 8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीग्वानोसिन 8-ऑक्सो-डीजी को हटाता है। बेस एक्सिशन रिपेयर के दौरान 8-ऑक्सो-डीजी को हटाना 11 मिनट के आधे जीवन के साथ होता है।[15]

न्यूक्लियोटाइड उच्छेदी क्षतिसुधार

Main article: न्यूक्लियोटाइड उच्छेदी क्षतिसुधार

पराबैंगनी (यूवी) प्रकाश पाइरीमिडीन डिमर (जैसे थाइमिन डिमर्स) और 6,4 फोटोप्रोडक्ट्स सहित डीएनए क्षति के गठन को प्रेरित करता है। इस प्रकार के भारी नुकसान की क्षतिसुधार न्यूक्लियोटाइड छांटना क्षतिसुधार द्वारा की जाती है।

यूवी प्रकाश के साथ विकिरण के बाद, डीडीबी2, डीडीबी1 के साथ एक परिसर में, सर्वव्यापी लिगेज प्रोटीन सीयूएल4ए और रिंग फिंगर प्रोटीन आरओसी1, क्रोमैटिन के भीतर क्षति के स्थलों के साथ जुड़ जाता है। आधा-अधिकतम जुड़ाव 40 सेकंड में होता है।[61] पीएआरपी1 भी इसी अवधि में संबद्ध होता है।[62] पीएआरपी1 प्रोटीन डीडीबी1 और डीडीबी2 दोनों से जुड़ता है और फिर डीडीबी2 पर एडीपी-राइबोसाइलेशन #Poly एडीपी-राइबोसाइलेशन (एक पॉली-एडीपी राइबोस चेन बनाता है) जो डीएनए रीमॉडेलिंग प्रोटीन सीएचडी1एल को आकर्षित करता है।[62] एएलसी1 डीएनए को यूवी क्षति के स्थलों पर क्रोमैटिन को आराम देता है। इसके अलावा, सर्वव्यापी E3 लिगेज कॉम्प्लेक्स डीडीबी1-सीयूएल4ए कोर हिस्टोन H2A, H3, और H4 के साथ-साथ क्षतिसुधार प्रोटीन एक्सपीसी का सर्वव्यापीकरण करता है, जो डीएनए क्षति की साइट पर आकर्षित किया गया है।[63] एक्सपीसी, सर्वव्यापकता पर, सक्रिय होता है और न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर पाथवे शुरू करता है। कुछ समय बाद, यूवी क्षति के 30 मिनट बाद, क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग#ज्ञात क्रोमेटिन रीमॉडेलिंग कॉम्प्लेक्स क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग कॉम्प्लेक्स को डीएनए क्षति के स्थान पर भर्ती किया जाता है, और यह ईआरसीसी1 सहित आगे के न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर प्रोटीन के बंधन के साथ मेल खाता है।[64]

होमोलॉजी पुनर्संयोजन क्षतिसुधार

Main article: होमोलॉजी निर्देशित क्षतिसुधार

विशिष्ट स्थलों पर डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) को प्लास्मिड एन्कोडिंग आई-एससीइएल एंडोन्यूक्लिज़ (एक होमिंग एंडोन्यूक्लिज़) के साथ कोशिकाओं को ट्रांसफ़ेक्ट करके प्रेरित किया जा सकता है। कई डीएसबी को 780 एनएम प्रकाश के साथ संवेदनशील कोशिकाओं (5'-ब्रोमो -2'-डीऑक्सीयूरिडीन और होचस्ट डाई के साथ लेबल) को इरेडिएट करके प्रेरित किया जा सकता है। इन डीएसबी की क्षतिसुधार सटीक होमोलॉजी पुनर्संयोजन क्षतिसुधार या कम सटीक गैर-होमोलॉजी अंत में क्षतिसुधार मार्ग द्वारा की जा सकती है। यहां हम होमोलॉजी पुनर्संयोजन क्षतिसुधार (एचआरआर) में शुरुआती चरणों का वर्णन करते हैं।

डीएसबी को पेश करने के लिए कोशिकाओं का उपचार करने के बाद, तनाव-सक्रिय प्रोटीन किनेज, सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस (जेएनके), सेरीन 10 पर एसआईआरटी6 को फॉस्फोराइलेट करता है।[65]कॉम्प्लेक्सयह अनुवाद के बाद का संशोधन एक सेकंड से भी कम समय में आधी-अधिकतम भर्ती के साथ डीएनए क्षति स्थलों पर एसआईआरटी6 को जुटाने की सुविधा प्रदान करता है।[65] डीएनए ब्रेक साइट पर पॉली (एडीपी-राइबोस) पोलीमरेज़ 1 (पीएआरपी1) की कुशल भर्ती और डीएसबी की कुशल क्षतिसुधार के लिए साइट पर एसआईआरटी6 की आवश्यकता होती है।[65] पीएआरपी1 प्रोटीन एक सेकंड से भी कम समय में डीएसबी में दिखना शुरू हो जाता है, क्षति होने के बाद 1.6 सेकंड के भीतर आधा अधिकतम संचय होता है,[66] इसके बाद 13 सेकंड के भीतर डीएनए क्षतिसुधार एंजाइम एमआरई11 और 28 सेकंड के भीतर एनबीएस1 की आधी अधिकतम भर्ती की अनुमति मिलती है।[66] एमआरई11 और एनबीएस1 एचआरआर मार्ग के शुरुआती चरणों को पूरा करते हैं।

γऐच2एएक्स, ऐच2एएफएक्स का फॉस्फोराइलेटेड रूप भी डीएसबी क्षतिसुधार के शुरुआती चरणों में शामिल है। हिस्टोन वैरिएंट ऐच2एएक्स मानव क्रोमैटिन में ऐच2ए हिस्टोन का लगभग 10% बनता है।[67] γऐच2एएक्स (सेरीन 139 पर ऐच2एएक्स फॉस्फोराइलेटेड) का पता कोशिकाओं के विकिरण के 20 सेकंड बाद (डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक गठन के साथ) लगाया जा सकता है, और γऐच2एएक्स का आधा अधिकतम संचय एक मिनट में होता है।[67] फॉस्फोराइलेटेड γऐच2एएक्स के साथ क्रोमैटिन की सीमा डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की साइट पर लगभग दो मिलियन बेस पेयर है।[67] γऐच2एएक्स, स्वयं, क्रोमैटिन विसंघनन का कारण नहीं बनता है, लेकिन विकिरण के 30 सेकंड के भीतर, γऐच2एएक्स के सहयोग से आरएनएफ8 प्रोटीन का पता लगाया जा सकता है।[68] आरएनएफ8, सीएचडी4 के साथ इसके बाद के इंटरैक्शन के माध्यम से, न्यूक्लियोसोम रीमॉडलिंग और डीएसेटाइलेज़ कॉम्प्लेक्स एनआरयुडी के एक घटक,[69] के माध्यम से व्यापक क्रोमैटिन डिकॉन्डेंसेशन की मध्यस्थता करता है।

डीएनए की क्षतिसुधार के लिए रुकें

तेजी से क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग के बाद, सेल चक्र की प्रगति से पहले डीएनए की क्षतिसुधार को पूरा करने की अनुमति देने के लिए सेल साइकल सेल चक्र चौकी को सक्रिय किया जा सकता है। सबसे पहले, डीएनए के क्षतिग्रस्त होने के 5 या 6 मिनट के भीतर दो काइनेज, गतिभंग टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित और गतिभंग टेलैंगिएक्टेसिया और रेड 3 संबंधित सक्रिय हो जाते हैं। इसके बाद कोशिका चक्र चेकप्वाइंट प्रोटीन CHEK1 का फास्फारिलीकरण होता है, जो डीएनए के क्षतिग्रस्त होने के लगभग 10 मिनट बाद अपना कार्य शुरू करता है।[70]

जीन नियमन में ग्वानिन को ऑक्सीडेटिव क्षति की भूमिका

डीएनए की क्षति 8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीग्वानोसिन | 8-ऑक्सो-डीजी जीनोम में बेतरतीब ढंग से नहीं होती है। रैट भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट्स में, 8-ऑक्सो-डीजी का 2 से 5 गुना संवर्धन आनुवंशिक नियंत्रण क्षेत्रों में पाया गया, जिसमें प्रमोटर (आनुवांशिकी), पांच प्रमुख अनट्रांसलेटेड रीजन | 5'-अनट्रांसलेटेड रीजन और तीन प्राइम अनट्रांसलेटेड रीजन | 3'- शामिल हैं। जीन निकायों और इंटरजेनिक क्षेत्रों में पाए जाने वाले 8-ऑक्सो-डीजी स्तरों की तुलना में अनियंत्रित क्षेत्र।[71] रैट फुफ्फुसीय धमनी एंडोथेलियल कोशिकाओं में, जब 8-ऑक्सो-डीजी के स्थानों के लिए 22,414 प्रोटीन-कोडिंग जीन की जांच की गई, तो अधिकांश 8-ऑक्सो-डीजी (जब मौजूद थे) जीन निकायों के बजाय प्रमोटर क्षेत्रों में पाए गए।[72] सैकड़ों जीनों में जिनकी अभिव्यक्ति का स्तर हाइपोक्सिया से प्रभावित था, नए अधिग्रहीत प्रमोटर 8-ऑक्सो-डीजी वाले लोग डाउनरेगुलेशन और अपग्रेड थे, और जिन जीनों के प्रमोटरों ने 8-ऑक्सो-डीजी खो दिए थे, वे लगभग सभी डाउनरेगुलेशन और अपग्रेडेशन थे।[72]

जैसा कि वांग एट अल द्वारा समीक्षा की गई है।[73] जीन अभिव्यक्ति में ऑक्सीकृत ग्वानिन की कई नियामक भूमिकाएँ प्रतीत होती हैं। विशेष रूप से, जब ऑक्सीडेटिव तनाव एक जीन के प्रवर्तक में 8-ऑक्सो-डीजी पैदा करता है, तो ऑक्सीडेटिव तनाव ऑक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ को भी निष्क्रिय कर सकता है, एक एंजाइम जो 8-ऑक्सो-डीजी को लक्षित करता है और सामान्य रूप से 8-ऑक्सो-डीजी क्षति की क्षतिसुधार शुरू करता है। निष्क्रिय OGG1, जो अब 8-ऑक्सो-डीजी को एक्साइज नहीं करता है, फिर भी 8-ऑक्सो-डीजी के साथ लक्षित और जटिल होता है, और एक तेज (~70ओ) डीएनए में मोड़। यह एक ट्रांसक्रिप्शनल दीक्षा परिसर, संबंधित जीन के अप-रेगुलेटिंग ट्रांसक्रिप्शन की असेंबली की अनुमति देता है।[73][74] जब 8-ऑक्सो-डीजी गुआनाइन रिच, जी-चौगुनी में बनता है। प्रमोटर के कोडिंग स्ट्रैंड में संभावित जी-क्वाड्रुप्लेक्स-फॉर्मिंग सीक्वेंस (पीक्यूएस), सक्रिय ओजीजी1 8-ऑक्सो-डीजी को एक्साइज करता है और एक एपी साइट बनाता है। apurinic/apyrimidinic साइट (एपी साइट)। AP साइट G-quadruplex fold (G4 structure/motif) को अपनाते हुए PQS को अनमास्क करने के लिए डुप्लेक्स को पिघलाने में सक्षम बनाती है जिसकी ट्रांसक्रिप्शन सक्रियण में एक नियामक भूमिका होती है।[73][75] जब 8-ऑक्सो-डीजी को सक्रिय ओजीजी1 के साथ जटिल किया जाता है तो यह जीन अभिव्यक्ति को संशोधित करने के लिए क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग की भर्ती कर सकता है। CHD4|Chromodomain helicase DNA-बाध्यकारी प्रोटीन 4 (CHD4), Mi-2/NuRD कॉम्प्लेक्स|(NuRD) कॉम्प्लेक्स का एक घटक, OGG1 द्वारा ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति स्थलों पर भर्ती किया जाता है। CHD4 तब डीएनए और हिस्टोन मिथाइलेटिंग एंजाइम को आकर्षित करता है जो संबंधित जीनों के प्रतिलेखन को दबा देता है।[73]


स्मृति निर्माण में डीएनए क्षति की भूमिका

ग्वानिन का ऑक्सीकरण

ग्वानिन का ऑक्सीकरण, विशेष रूप से CpG साइटों के भीतर, सीखने और स्मृति में विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकता है। ऊतक प्रकार के आधार पर साइटोसिन का मिथाइलेशन 60-90% CpG साइटों पर होता है।[76] स्तनधारी मस्तिष्क में ~ 62% CpGs मिथाइलेटेड होते हैं।[76] CpG साइट#CpG द्वीपों का मिथाइलेशन स्थिर रूप से मौन जीन को स्थिर रूप से मौन जीन की ओर ले जाता है।[77] इनमें से 500 से अधिक CpG साइट्स समुद्री घोड़ा के दौरान न्यूरॉन डीएनए में डी-मिथाइलेटेड होती हैं # हिप्पोकैम्पस में स्मृति और स्मृति समेकन में भूमिका[78][79] और सिंगुलेट कोर्टेक्स[79]मस्तिष्क के क्षेत्र। जैसा कि नीचे बताया गया है, CpG साइट पर मिथाइलेटेड साइटोसिन के डी-मिथाइलेशन में पहला कदम 8-ऑक्सो-डीजी बनाने के लिए ग्वानिन का ऑक्सीकरण है।

डीएनए डी-मिथाइलेशन में ऑक्सीकृत ग्वानिन की भूमिका

8-हाइड्रॉक्सी-2'-डीऑक्सीग्वानोसिन (8-ओएचडीजी) बनता है, और परिणामस्वरूप 5mCp-8-OHdG डाइन्यूक्लियोटाइड साइट बन जाती है। बेस एक्सिशन रिपेयर एंजाइम ऑक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ 8-ओएचडीजी को लक्षित करता है और तत्काल छांटने के बिना घाव को बांधता है। 5mCp-8-OHdG साइट पर मौजूद OGG1, टेट मिथाइलसिटोसिन डाइऑक्सीजनेज 1 की भर्ती करता है और TET1 8-OHdG से सटे 5mC को ऑक्सीकृत करता है। यह 5mC के डीमेथिलेशन की शुरुआत करता है।[80]

इस खंड में आंकड़ा एक CpG साइट दिखाता है जहां साइटोसिन को 5-मिथाइलसीटोसिन (5mC) बनाने के लिए मिथाइलेट किया जाता है और ग्वानिन को 8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीग्वानोसिन बनाने के लिए ऑक्सीकृत किया जाता है (चित्र में यह टॉटोमेरिक फॉर्म 8- में दिखाया गया है) ओएचडीजी)। जब यह संरचना बनती है, तो बेस एक्सिशन रिपेयर एंजाइम ऑक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ 8-ओएचडीजी को लक्षित करता है और तत्काल एक्सिशन के बिना घाव को बांधता है। 5mCp-8-OHdG साइट पर मौजूद OGG1, tet मिथाइलसीटोसिन डाइऑक्सीजनेज़ 1 की भर्ती करता है, और TET1 8-OHdG से सटे 5mC को ऑक्सीकृत करता है। यह 5mC के डी-मिथाइलेशन की शुरुआत करता है।[80] टेट मिथाइलसीटोसिन डाइऑक्सीजनेज 1 एक प्रमुख एंजाइम है जो डी-मिथाइलेटिंग 5mCpG में शामिल है। हालांकि, TET1 केवल 5mCpG पर कार्य करने में सक्षम है, अगर गुआनिन को पहले 8-हाइड्रॉक्सी-2'-डीऑक्सीग्वानोसिन (8-OHdG या इसके tautomer 8-ऑक्सो-dG) बनाने के लिए ऑक्सीकृत किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप 5mCp-8-OHdG डाइन्यूक्लियोटाइड ( इस खंड में चित्र देखें)।[80] यह मिथाइलेटेड साइटोसिन पर डी-मिथाइलेशन मार्ग की शुरुआत करता है, जिसके परिणामस्वरूप एक अनमेथिलेटेड साइटोसिन होता है (डीएनए ऑक्सीकरण देखें # डीएनए डी-मिथाइलेशन में ऑक्सीकृत गुआनिन की भूमिका अनमेथिलेटेड साइटोसिन बनाने में आगे के चरणों के लिए)।

डीएनए के मिथाइलेशन में परिवर्तन के कारण न्यूरॉन्स में परिवर्तित प्रोटीन अभिव्यक्ति, (संभवतः न्यूरॉन डीएनए के भीतर जीन प्रमोटरों में CpG साइटों के 8-ऑक्सो-डीजी-निर्भर डी-मिथाइलेशन द्वारा नियंत्रित) को स्मृति निर्माण के लिए केंद्रीय के रूप में स्थापित किया गया है।[81]


स्मृति निर्माण में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की भूमिका

न्यूरोनल गतिविधि से संबंधित डीएसबी का निर्माण

न्यूरोनल गतिविधि से संबंधित डीएनए के क्षेत्रों में डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक (डीएसबी) जीनोम के भीतर और आसपास विभिन्न तंत्रों द्वारा निर्मित होते हैं। एंजाइम TOP2B, या TOPIIβ प्रतिलेखन (जीव विज्ञान)जीव विज्ञान) को बढ़ावा देने के लिए डबल हेलिक्स के चारों ओर लिपटे हिस्टोन के डिमिथाइलेशन या ढीलेपन में सहायता करके DSB गठन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।[82] एक बार जब क्रोमैटिन संरचना खुल जाती है, तो DSB के जमा होने की संभावना अधिक होती है, हालाँकि, यह सामान्य रूप से TOPIIβ द्वारा इसकी आंतरिक धर्म क्षमता के माध्यम से क्षतिसुधार की जाती है जो क्लीव्ड डीएनए सिरों से जुड़ती है।[82]

TOPIIβ की विफलता से प्रोटीन संश्लेषण पर भारी परिणाम हो सकते हैं, जहां यह अनुमान लगाया जाता है कि "TOPIβ गतिविधि को अवरुद्ध करने से विकास के सभी विनियमित जीनों में से लगभग एक-तिहाई की अभिव्यक्ति बदल जाती है," जैसे स्मृति समेकन में शामिल तंत्रिका तत्काल प्रारंभिक जीन (IEG) .[82][83] मस्तिष्क के हिप्पोकैम्पस क्षेत्र में बढ़ी हुई न्यूरोनल गतिविधि के जवाब में EGR1 | EGR-1, c-Fos, और Arc जीन IEG की तीव्र अभिव्यक्ति देखी गई है जहाँ स्मृति प्रसंस्करण होता है।[84] TOPIIβ की विफलता के खिलाफ एक निवारक उपाय के रूप में, DSB की क्षतिसुधार के अणुओं को दो अलग-अलग रास्तों के माध्यम से भर्ती किया जाता है: गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) पाथवे कारक, जो TOPIIβ के समान धर्म कार्य करते हैं, और होमोलॉगस पुनर्संयोजन क्षतिसुधार | होमोलॉजी पुनर्संयोजन (HR) ) पाथवे, जो डीएनए के क्षतिग्रस्त स्ट्रैंड की क्षतिसुधार के लिए एक टेम्पलेट के रूप में गैर-टूटी बहन स्ट्रैंड का उपयोग करता है।[82][85] न्यूरोनल गतिविधि का उत्तेजना, जैसा कि पहले आईईजी अभिव्यक्ति में उल्लेख किया गया है, एक अन्य तंत्र है जिसके माध्यम से डीएसबी उत्पन्न होते हैं। गतिविधि के स्तर में परिवर्तन का अध्ययन में बायोमार्कर के रूप में उपयोग किया गया है ताकि डीएसबी के बीच ओवरलैप का पता लगाया जा सके और IEGs के प्रवर्तक क्षेत्रों में हिस्टोन H3-K9 मिथाइलट्रांसफेरेज़ 5 मेथिलिकरण में वृद्धि हुई है।[82][85]अन्य अध्ययनों ने संकेत दिया है कि प्रयोज्य तत्व | ट्रांसपोजेबल एलिमेंट्स (टीई) अंतर्जात गतिविधि के माध्यम से डीएसबी का कारण बन सकते हैं जिसमें एंडोन्यूक्लिएज एंजाइम का उपयोग करना और यादृच्छिक साइटों पर लक्ष्य डीएनए को साफ करना शामिल है।[86][87]


डीएसबी और मेमोरी रीसंसॉलिडेशन

जबकि डीएसबी का संचय आम तौर पर दीर्घकालिक स्मृति समेकन को रोकता है, इसके विपरीत पुनर्विचार की प्रक्रिया डीएसबी-निर्भर है। स्मृति पुनर्संरचना में दीर्घकालिक स्मृति में संग्रहीत मौजूदा स्मृतियों का संशोधन शामिल है।[88] neuronal PAS डोमेन प्रोटीन 4 से जुड़े अनुसंधान, एक जीन जो प्रासंगिक सीखने और स्मृति निर्माण के दौरान हिप्पोकैम्पस में न्यूरोप्लास्टिकिटी को नियंत्रित करता है, ने कोडिंग क्षेत्र में विलोपन और ट्रांसजेनिक अनुसंधान रैटस में डर की यादों को याद करने में हानि के बीच एक लिंक का खुलासा किया है।[82]इसके अलावा, एंजाइम H3K4me3, जो H3K4 हिस्टोन के डीमिथाइलेशन को उत्प्रेरित करता है, पुनर्संरचना प्रक्रिया के दौरान NPAS4 जीन के प्रमोटर क्षेत्र में डाउनरेगुलेशन और अपरेगुलेशन था, जबकि जीन नॉकडाउन | नॉकडाउन (जीन नॉकडाउन) एक ही एंजाइम ने पुनर्विचार को बाधित किया।[82]इसी तरह का प्रभाव TOPIIβ में देखा गया, जहां नॉकडाउन ने रैटस में डर कंडीशनिंग प्रतिक्रिया को भी प्रभावित किया, यह दर्शाता है कि डीएसबी, एंजाइमों के साथ जो उन्हें नियंत्रित करते हैं, कई चरणों में स्मृति निर्माण को प्रभावित करते हैं।

डीएसबी और neurodegeneration

डीएसबी का निर्माण अधिक व्यापक रूप से न्यूरॉन्स के अध: पतन की ओर जाता है, स्मृति और सीखने की प्रक्रियाओं के कार्य में बाधा डालता है। कोशिका विभाजन और उच्च चयापचय की कमी के कारण, न्यूरॉन्स विशेष रूप से डीएनए क्षति के लिए प्रवण होते हैं।[85]इसके अतिरिक्त, न्यूरोनल-गतिविधि जीन के लिए डीएसबी और डीएनए क्षतिसुधार अणुओं का असंतुलन अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), और पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य (एएलएस) सहित विभिन्न मानव स्नायविक अध: पतन रोगों के विकास से जुड़ा हुआ है।[85]अल्जाइमर रोग के रोगियों में, DSB प्रारंभिक अवस्था में न्यूरॉन्स में जमा हो जाते हैं और स्मृति हानि के पीछे प्रेरक शक्ति होते हैं, जो रोग की एक प्रमुख विशेषता है।[85]अन्य बाहरी कारक जो एडी वाले लोगों में गतिविधि-निर्भर डीएसबी के स्तर में वृद्धि करते हैं, न्यूरॉन्स के लिए ऑक्सीडेटिव तनाव होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप अधिक डीएसबी हो सकते हैं जब कई घाव एक दूसरे के करीब होते हैं। वायरस और उच्च वसा वाले आहार जैसे पर्यावरणीय कारक भी डीएनए क्षतिसुधार अणुओं के बाधित कार्य से जुड़े हुए हैं।

एडी के साथ रोगियों के उपचार के लिए एक लक्षित थेरेपी में मानव मस्तिष्क में बीआरसीए 1 का दमन शामिल है, शुरुआत में ट्रांसजेनिक रैटस में परीक्षण किया गया था, जहां डीएसबी के स्तर में वृद्धि देखी गई थी और स्मृति हानि हुई थी, यह सुझाव देते हुए कि बीआरसीए 1 "एडी के लिए चिकित्सकीय लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकता है" और एडी से संबंधित डिमेंशिया।" [85]इसी तरह, जीनोम के लिए सीखने और स्मृति में डीएनए की क्षतिसुधार और एपिजेनेटिक्स में शामिल प्रोटीन एटीएम सेरीन / थ्रेओनीन किनेज सकारात्मक रूप से एडी दिमाग में न्यूरोनल नुकसान के साथ सहसंबद्ध है, यह दर्शाता है कि प्रोटीन न्यूरोडीजेनेरेशन, डीएसबी उत्पादन की आंतरिक रूप से जुड़ी प्रक्रियाओं में एक अन्य महत्वपूर्ण घटक है। , और स्मृति गठन।[85]


== एटीआर और एटीएम == की भूमिका

क्षति प्रतिक्रिया प्रणाली को ट्रिगर किए बिना अधिकांश क्षति की क्षतिसुधार की जा सकती है, हालांकि अधिक जटिल क्षति एटीआर और एटीएम को सक्रिय करती है, क्षति प्रतिक्रिया प्रणाली में प्रमुख प्रोटीन किनेसेस।[89] डीएनए क्षति एम-सीडीके को रोकता है जो समसूत्रण में प्रगति का एक प्रमुख घटक है।

सभी यूकेरियोटिक कोशिकाओं में, एटीआर और एटीएम प्रोटीन किनेस होते हैं जो डीएनए क्षति का पता लगाते हैं। वे डीएनए क्षतिग्रस्त साइटों से जुड़ते हैं और CHEK1, CHEK2 और, पशु कोशिकाओं में, TP53 को सक्रिय करते हैं। साथ में, ये प्रोटीन डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रणाली बनाते हैं। कुछ डीएनए क्षति के लिए एटीआर और एटीएम की भर्ती की आवश्यकता नहीं होती है, यह केवल कठिन और व्यापक क्षति है जिसके लिए एटीआर और एटीएम की आवश्यकता होती है। एनएचईजे, एचआर, आईसीएल क्षतिसुधार, और एनईआर के साथ-साथ प्रतिकृति फोर्क स्थिरता के लिए एटीएम और एटीआर की आवश्यकता होती है, साथ ही अप्रतिबंधित डीएनए प्रतिकृति के दौरान और प्रतिकृति ब्लॉकों के जवाब में।[90]

एटीआर को नुकसान के विभिन्न रूपों जैसे न्यूक्लियोटाइड क्षति, रुके हुए प्रतिकृति कांटे और डबल स्ट्रैंड ब्रेक के लिए भर्ती किया जाता है। एटीएम विशेष रूप से डबल स्ट्रैंड के टूटने की क्षति प्रतिक्रिया के लिए है। एमआरएन कॉम्प्लेक्स (Mre11, Rad50, और Nbs1 से बना) डबल स्ट्रैंड ब्रेक के स्थल पर तुरंत बनता है। यह एमआरएन कॉम्प्लेक्स एटीएम को नुकसान की जगह पर भर्ती करता है। एटीआर और एटीएम विभिन्न प्रोटीनों को फास्फोराइलेट करते हैं जो क्षति क्षतिसुधार प्रणाली में योगदान करते हैं। डीएनए पर क्षतिग्रस्त साइटों के लिए एटीआर और एटीएम के बंधन से Chk1 और Chk2 की भर्ती होती है। कोशिका चक्र की प्रगति में देरी के लिए ये प्रोटीन किनेज कोशिका चक्र नियंत्रण प्रणाली को क्षति संकेत भेजते हैं।[10]


Chk1 और Chk2 फ़ंक्शंस

Chk1 डीएनए की क्षतिसुधार करने वाले एंजाइम के उत्पादन की ओर जाता है। Chk2 प्रतिवर्ती कोशिका चक्र गिरफ्तारी की ओर जाता है। Chk2, साथ ही ATR/ATM, p53 को सक्रिय कर सकता है, जो स्थायी कोशिका चक्र गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस की ओर जाता है।

p53 डीएनए क्षति क्षतिसुधार प्रणाली में भूमिका

जब बहुत अधिक क्षति होती है, तो जीव को संभावित हानिकारक कोशिकाओं से बचाने के लिए एपोप्टोसिस को ट्रिगर किया जाता है। 7 p53, जिसे ट्यूमर सप्रेसर जीन के रूप में भी जाना जाता है, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रणाली में एक प्रमुख नियामक प्रोटीन है जो सीधे प्रमोटरों को बांधता है इसका लक्ष्य जीन। p53 मुख्य रूप से G1 चेकपॉइंट (G1 से S संक्रमण को नियंत्रित करता है) पर कार्य करता है, जहां यह सेल चक्र की प्रगति को रोकता है।[5]p53 का सक्रियण कोशिका मृत्यु या स्थायी कोशिका चक्र गिरफ्तारी को गति प्रदान कर सकता है। p53 कुछ क्षतिसुधार मार्गों को भी सक्रिय कर सकता है जैसे कि NER था।[89]


=== p53 === का विनियमन डीएनए क्षति की अनुपस्थिति में, p53 को MDM2 द्वारा नियंत्रित किया जाता है और लगातार अपमानित किया जाता है। जब डीएनए की क्षति होती है, तो MDM2 फॉस्फोराइलेटेड होता है, जो एटीएम के कारण सबसे अधिक होता है। MDM2 का फॉस्फोराइलेशन MDM2 की गतिविधि में कमी लाता है, इस प्रकार p53 के क्षरण को रोकता है। सामान्य, बिना क्षतिग्रस्त कोशिका में आमतौर पर p53 का निम्न स्तर होता है जबकि तनाव और डीएनए क्षति के तहत कोशिकाओं में p53 का उच्च स्तर होगा।[10]


=== p53 बैक्स और p21 === के लिए प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है p53 BAX प्रोटीन, एक प्रॉपोपोटिक प्रोटीन और साथ ही p21, एक CDK अवरोधक दोनों के लिए प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है। सीडीके इनहिबिटर्स के परिणामस्वरूप सेल साइकिल अरेस्ट होता है। सेल को गिरफ्तार करने से क्षति की क्षतिसुधार के लिए सेल का समय मिलता है, और यदि क्षति अपूरणीय है, तो p53 एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए बैक्स की भर्ती करता है।[89]


कैंसर में डीडीआर और पी53 की भूमिका

p53 कैंसर कोशिकाओं के विकास में एक प्रमुख प्रमुख खिलाड़ी है। उत्परिवर्तित p53 के साथ क्षतिग्रस्त डीएनए कोशिकाओं में कैंसर बनने का अधिक जोखिम होता है। सामान्य कीमोथेरेपी उपचार जीनोटॉक्सिक होते हैं। ये उपचार कैंसर के ट्यूमर में अप्रभावी हैं, जिन्होंने p53 को उत्परिवर्तित किया है क्योंकि उनके पास क्षतिग्रस्त कोशिका को गिरफ्तार करने या मारने के लिए कार्यशील p53 नहीं है।

जीवन के लिए एक बड़ी समस्या

एक संकेत है कि डीएनए की क्षति जीवन के लिए एक बड़ी समस्या है, डीएनए की क्षति से निपटने के लिए डीएनए की क्षतिसुधार की प्रक्रिया, सभी सेलुलर जीवों में पाई गई है जिसमें डीएनए की क्षतिसुधार की जांच की गई है। उदाहरण के लिए, बैक्टीरिया में, कई बैक्टीरिया प्रजातियों में डीएनए क्षति की क्षतिसुधार के उद्देश्य से एक नियामक नेटवर्क (जिसे एस्चेरिचिया कोलाई में एसओएस प्रतिक्रिया कहा जाता है) पाया गया है। ई. कोलाई आरईसीए, एसओएस प्रतिक्रिया पथ में एक प्रमुख एंजाइम, डीएनए स्ट्रैंड-एक्सचेंज प्रोटीन के एक सर्वव्यापी वर्ग का परिभाषित सदस्य है जो होमोलॉजी पुनर्संयोजन के लिए आवश्यक है, एक मार्ग जो टूटे हुए डीएनए की क्षतिसुधार करके जीनोमिक अखंडता को बनाए रखता है।[91] एसओएस प्रतिक्रिया पथ में आरईसीए और अन्य केंद्रीय जीनों के अनुरूप जीन आज तक अनुक्रमित लगभग सभी जीवाणु जीनोम में पाए जाते हैं, जो बड़ी संख्या में फाइला को कवर करते हैं, जो एक प्राचीन उत्पत्ति और डीएनए क्षति की पुनर्संयोजन क्षतिसुधार की व्यापक घटना दोनों का सुझाव देते हैं।[92] यूकेरियोट पुनः संयोजक जो कि RecA के होमोलॉजी हैं, यूकेरियोटिक जीवों में भी व्यापक हैं। उदाहरण के लिए, विखंडन खमीर और मनुष्यों में, RecA समरूपता कई प्रकार के डीएनए लेशंस की क्षतिसुधार के लिए आवश्यक डुप्लेक्स-डुप्लेक्स डीएनए-स्ट्रैंड एक्सचेंज को बढ़ावा देती है।[93][94] एक और संकेत है कि डीएनए की क्षति जीवन के लिए एक बड़ी समस्या है, यह है कि कोशिकाएं डीएनए की क्षतिसुधार प्रक्रियाओं में बड़े निवेश करती हैं। जैसा कि होइजमेकर्स द्वारा बताया गया है,[2]केवल एक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की क्षतिसुधार के लिए 10,000 से अधिक एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट अणुओं की आवश्यकता हो सकती है, जैसा कि क्षति की उपस्थिति, क्षतिसुधार foci की पीढ़ी, और RAD51 न्यूक्लियोफिलामेंट के गठन (मनुष्यों में) के संकेत में उपयोग किया जाता है (समरूप पुनर्संयोजन क्षतिसुधार में एक मध्यवर्ती) ). (RAD51 बैक्टीरियल RecA का समरूप है।) यदि डीएनए प्रतिकृति के G1 चरण के दौरान संरचनात्मक संशोधन होता है, तो G1-S चेकपॉइंट गिरफ्तारी करता है या उत्पाद के S चरण में प्रवेश करने से पहले सेल चक्र की प्रगति को स्थगित कर देता है। <रेफरी नाम = कोहलर 2016 443–460 />

परिणाम

वयस्क स्तनधारियों की विभेदित दैहिक कोशिकाएं आमतौर पर कभी-कभी या बिल्कुल नहीं दोहराती हैं। इस तरह की कोशिकाओं, उदाहरण के लिए, मस्तिष्क न्यूरॉन्स और मांसपेशी मायोसाइट्स, में बहुत कम या कोई सेल टर्नओवर नहीं होता है। प्रतिकृति की डीएनए क्षति-प्रेरित त्रुटियों के कारण गैर-प्रतिकृति कोशिकाएं आम तौर पर उत्परिवर्तन उत्पन्न नहीं करती हैं। ये गैर-प्रतिकृति कोशिकाएं आमतौर पर कैंसर को जन्म नहीं देती हैं, लेकिन वे समय के साथ डीएनए को नुकसान पहुंचाते हैं जो उम्र बढ़ने में योगदान करते हैं (see DNA damage theory of aging). एक गैर-प्रतिकृति सेल में, डीएनए के प्रतिलेखन (आनुवांशिकी)आनुवांशिकी) स्ट्रैंड में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक या अन्य प्रकार की क्षति आरएनए पोलीमरेज़ II-उत्प्रेरित ट्रांसक्रिप्शन को ब्लॉक कर सकती है।[95] यह उस जीन द्वारा कोडित प्रोटीन के संश्लेषण में हस्तक्षेप करेगा जिसमें रुकावट हुई थी।

ब्रसनजेविक एट अल।[96] सबूतों को सारांशित करते हुए दिखाते हैं कि एकल-स्ट्रैंड ब्रेक मस्तिष्क में उम्र के साथ जमा होते हैं (हालांकि मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में संचय अलग-अलग होते हैं) और यह कि सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक मस्तिष्क में सबसे लगातार स्थिर-अवस्था वाले डीएनए नुकसान होते हैं। जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है, इन संचित सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक से जीन के ट्रांसक्रिप्शन को ब्लॉक करने की उम्मीद की जाएगी। इसके अनुरूप, जैसा कि हेटमैन एट अल द्वारा समीक्षा की गई है।[97] 43 वर्ष से कम उम्र के लोगों के मस्तिष्क में प्रतिलेखन की तुलना में 182 जीनों की पहचान की गई और 72 वर्ष से अधिक आयु के व्यक्तियों के मस्तिष्क में प्रतिलेखन कम दिखाया गया। जब रैटस की एक मांसपेशी में 40 विशेष प्रोटीनों का मूल्यांकन किया गया, तो 18 महीने (परिपक्व रैट) से 30 महीने (वृद्ध रैट) की उम्र के दौरान अधिकांश प्रोटीनों में महत्वपूर्ण कमी देखी गई।[98] एक अन्य प्रकार की डीएनए क्षति, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, को एपोप्टोसिस के माध्यम से कोशिका मृत्यु (कोशिकाओं की हानि) का कारण दिखाया गया था।[99] इस प्रकार की डीएनए क्षति उम्र के साथ जमा नहीं होगी, क्योंकि एक बार एपोप्टोसिस के माध्यम से एक कोशिका खो जाने के बाद, इसकी डबल-स्ट्रैंड क्षति इसके साथ खो जाएगी। इस प्रकार, क्षतिग्रस्त डीएनए खंड डीएनए प्रतिकृति मशीनरी को कमजोर कर देते हैं क्योंकि डीएनए के इन परिवर्तित अनुक्रमों का उपयोग किसी के आनुवंशिक सामग्री की प्रतियां बनाने के लिए सही टेम्पलेट के रूप में नहीं किया जा सकता है। <रेफरी नाम = कोहलर 2016 443-460 />

Saccharomyces cerevisiae = में डीएनए क्षति के लिए आरएडी जीन और कोशिका चक्र प्रतिक्रिया जब डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो कोशिका क्षति को ठीक करने और कोशिका पर प्रभाव को कम करने के लिए विभिन्न तरीकों से प्रतिक्रिया करती है। इस तरह की एक प्रतिक्रिया, विशेष रूप से यूकेरियोटिक कोशिकाओं में, कोशिका विभाजन में देरी करना है- शेष कोशिका चक्र के माध्यम से प्रगति करने से पहले कोशिका G2 चरण में कुछ समय के लिए रुक जाती है। डीएनए क्षति से प्रेरित इस G2 गिरफ्तारी के उद्देश्य को स्पष्ट करने के लिए विभिन्न अध्ययन किए गए हैं। शोधकर्ताओं ने पाया है कि जिन कोशिकाओं को समय से पहले देरी से बाहर निकाला जाता है उनमें कोशिकाओं की तुलना में कम कोशिका व्यवहार्यता और क्षतिग्रस्त गुणसूत्रों की उच्च दर होती है जो पूर्ण G2 गिरफ्तारी से गुजरने में सक्षम होती हैं, यह सुझाव देते हुए कि देरी का उद्देश्य सेल को समय देना है कोशिका चक्र को जारी रखने से पहले क्षतिग्रस्त गुणसूत्रों की क्षतिसुधार करें।[100] यह माइटोसिस के समुचित कार्य को सुनिश्चित करता है।

जानवरों की विभिन्न प्रजातियां डीएनए क्षति के जवाब में सेलुलर देरी के समान तंत्र का प्रदर्शन करती हैं, जो कि एक्स-विकिरण के संपर्क में आने के कारण हो सकता है। नवोदित खमीर Saccharomyces cerevisiae का विशेष रूप से अध्ययन किया गया है क्योंकि कोशिका चक्र के माध्यम से प्रगति को आसानी से परमाणु आकारिकी के माध्यम से पालन किया जा सकता है। Saccharomyces cerevisiae का अध्ययन करके, शोधकर्ता विकिरण-संवेदनशील (RAD) जीन के बारे में अधिक जानने में सक्षम हुए हैं, और इसका प्रभाव यह है कि RAD म्यूटेशनों का विशिष्ट सेलुलर डीएनए क्षतिग्रस्त-प्रेरित विलंब प्रतिक्रिया पर हो सकता है। विशेष रूप से, RAD9 जीन डीएनए क्षति का पता लगाने और क्षति की क्षतिसुधार होने तक G2 में सेल को गिरफ्तार करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

व्यापक प्रयोगों के माध्यम से, शोधकर्ता डीएनए क्षति के जवाब में कोशिका विभाजन में देरी करने में आरएडी जीन की भूमिका को उजागर करने में सक्षम हुए हैं। जब जंगली-प्रकार, बढ़ती कोशिकाओं को एक निश्चित समय सीमा में एक्स-विकिरण के विभिन्न स्तरों के संपर्क में लाया जाता है, और फिर एक micआरओसीolony परख के साथ विश्लेषण किया जाता है, तो कोशिका चक्र प्रतिक्रिया में अंतर देखा जा सकता है जिसके आधार पर जीन कोशिकाओं में उत्परिवर्तित होते हैं। उदाहरण के लिए, जबकि गैर-विकिरणित कोशिकाएं कोशिका चक्र के माध्यम से सामान्य रूप से प्रगति करेंगी, कोशिकाएं जो एक्स-विकिरण के संपर्क में हैं, या तो स्थायी रूप से रुक जाती हैं (अव्यवहार्य हो जाती हैं) या माइटोसिस में विभाजित होने से पहले G2 चरण में देरी करती हैं, आगे इस विचार की पुष्टि करती हैं कि G2 देरी डीएनए की क्षतिसुधार के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि, रेड स्ट्रेन, जो डीएनए की क्षतिसुधार में कमी हैं, एक अलग तरह की प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं। उदाहरण के लिए, rad52 कोशिकाएं, जो डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए ब्रेक की क्षतिसुधार नहीं कर सकती हैं, एक्स-विकिरण के बहुत कम स्तर के संपर्क में आने पर G2 में स्थायी रूप से रुक जाती हैं, और सेल चक्र के बाद के चरणों के माध्यम से शायद ही कभी आगे बढ़ती हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि कोशिकाएं डीएनए की क्षति की क्षतिसुधार नहीं कर सकती हैं और इस प्रकार माइटोसिस में प्रवेश नहीं करती हैं। एक्स-विकिरण के संपर्क में आने पर कई अन्य रेड म्यूटेंट समान प्रतिक्रियाएं प्रदर्शित करते हैं।

हालाँकि, rad9 तनाव पूरी तरह से अलग प्रभाव प्रदर्शित करता है। एक्स-विकिरण के संपर्क में आने पर ये कोशिकाएं G2 चरण में देरी करने में विफल रहती हैं, और मरने से पहले कोशिका चक्र के माध्यम से आगे बढ़ती हैं। इससे पता चलता है कि RAD9 जीन, अन्य RAD जीनों के विपरीत, G2 गिरफ्तारी शुरू करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इन निष्कर्षों की और जांच करने के लिए, दोहरे उत्परिवर्ती उपभेदों के सेल चक्रों का विश्लेषण किया गया है। एक उत्परिवर्ती rad52 rad9 तनाव - जो डीएनए की क्षतिसुधार और G2 गिरफ्तारी दोनों में दोषपूर्ण है - एक्स-विकिरण के संपर्क में आने पर कोशिका चक्र गिरफ्तारी से गुजरने में विफल रहता है। इससे पता चलता है कि अगर डीएनए क्षति की क्षतिसुधार नहीं की जा सकती है, अगर आरएडी 9 मौजूद नहीं है, तो सेल चक्र में देरी नहीं होगी। इस प्रकार, अप्रतिबंधित डीएनए क्षति वह संकेत है जो RAD9 को विभाजन को रोकने और G2 में कोशिका चक्र को रोकने के लिए कहता है। इसके अलावा, खुराक पर निर्भर प्रतिक्रिया होती है; एक्स-विकिरण के स्तर के रूप में - और बाद में डीएनए क्षति - वृद्धि, अधिक कोशिकाएं, उनके उत्परिवर्तन की परवाह किए बिना, G2 में गिरफ्तार हो जाती हैं।

इस प्रभाव की कल्पना करने का एक और, और शायद अधिक उपयोगी तरीका फोटोमाइक्रोस्कोपी स्लाइड्स को देखना है। प्रारंभ में, विकास के घातीय चरण में RAD+ और rad9 अगुणित कोशिकाओं की स्लाइड सरल, एकल कोशिकाएँ दिखाती हैं, जो एक दूसरे से अप्रभेद्य हैं। हालाँकि, 10 घंटे तक एक्स-विकिरण के संपर्क में रहने के बाद स्लाइड्स बहुत अलग दिखती हैं। आरएडी+ स्लाइड्स अब आरएडी+ कोशिकाओं को मुख्य रूप से दो-बडेड माइक्रोकॉलोनी के रूप में दिखाती हैं, यह सुझाव देते हुए कि कोशिका विभाजन को रोक दिया गया है। इसके विपरीत, rad9 स्लाइड rad9 कोशिकाओं को मुख्य रूप से 3 से 8 उभरी हुई कॉलोनियों के रूप में दिखाती हैं, और वे RAD+ कोशिकाओं से छोटी दिखाई देती हैं। यह और सबूत है कि उत्परिवर्ती आरएडी कोशिकाएं विभाजित करना जारी रखती हैं और जी 2 गिरफ्तारी में कमी है।

हालांकि, इस बात के प्रमाण हैं कि हालांकि डीएनए क्षति के जवाब में G2 गिरफ्तारी को प्रेरित करने के लिए RAD9 जीन आवश्यक है, जिससे सेल को क्षति की क्षतिसुधार के लिए समय मिलता है, यह वास्तव में डीएनए की क्षतिसुधार में प्रत्यक्ष भूमिका नहीं निभाता है। जब G2 बुद्धि में rad9 कोशिकाओं को कृत्रिम रूप से गिरफ्तार किया जाता हैएच एमबीसी, एक सूक्ष्मनलिका जहर जो सेलुलर विभाजन को रोकता है, और फिर एक्स-विकिरण के साथ उपचार किया जाता है, कोशिकाएं अपने डीएनए की क्षतिसुधार करने में सक्षम होती हैं और अंततः कोशिका चक्र के माध्यम से प्रगति करती हैं, व्यवहार्य कोशिकाओं में विभाजित होती हैं। इस प्रकार, RAD9 जीन वास्तव में क्षतिग्रस्त डीएनए की क्षतिसुधार में कोई भूमिका नहीं निभाता है - यह केवल क्षतिग्रस्त डीएनए को महसूस करता है और कोशिका विभाजन में देरी करके प्रतिक्रिया करता है। देरी, तब, भौतिक क्षतिग्रस्त डीएनए के बजाय नियंत्रण तंत्र द्वारा मध्यस्थता की जाती है।[101] दूसरी ओर, यह संभव है कि बैकअप तंत्र हैं जो मौजूद नहीं होने पर RAD9 की भूमिका को भरते हैं। वास्तव में, कुछ अध्ययनों से पता चला है कि आरएडी9 वास्तव में डीएनए की क्षतिसुधार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एक अध्ययन में, विकास के घातीय चरण में रेड9 उत्परिवर्ती और सामान्य कोशिकाओं को यूवी-विकिरण के संपर्क में लाया गया और सेल चक्र के विशिष्ट चरणों में सिंक्रनाइज़ किया गया। डीएनए की क्षतिसुधार की अनुमति देने के लिए ऊष्मायन के बाद, संवेदनशील प्राइमर एक्सटेंशन तकनीकों का उपयोग करके पाइरीमिडीन डिमराइजेशन (जो डीएनए क्षति का संकेत है) की सीमा का आकलन किया गया था। यह पाया गया कि सामान्य कोशिकाओं की तुलना में रेड9 म्यूटेंट कोशिकाओं में डीएनए फोटोलेशंस को हटाना बहुत कम कुशल था, यह सबूत प्रदान करता है कि आरएडी9 डीएनए की क्षतिसुधार में शामिल है। इस प्रकार, डीएनए क्षति की क्षतिसुधार में RAD9 की भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है।[102] भले ही, यह स्पष्ट है कि डीएनए क्षति और कोशिका विभाजन को रोकने के लिए RAD9 आवश्यक है। RAD9 को 3' से 5' एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि रखने का सुझाव दिया गया है, शायद यही कारण है कि यह डीएनए क्षति का पता लगाने में भूमिका निभाता है। जब डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो यह परिकल्पना की जाती है कि RAD9, RAD1 और HUS1 के साथ एक जटिल बनाता है, और इस परिसर को डीएनए क्षति की साइटों पर भर्ती किया जाता है। यह इस तरह से है कि RAD9 अपना प्रभाव डालने में सक्षम है।

यद्यपि RAD9 के कार्य का मुख्य रूप से नवोदित खमीर Saccharomyces cerevisiae में अध्ययन किया गया है, कई कोशिका चक्र नियंत्रण तंत्र प्रजातियों के बीच समान हैं। इस प्रकार, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि RAD9 मनुष्यों में भी डीएनए क्षति प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

यह भी देखें

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