एमएसएच2: Difference between revisions

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{{Short description|Protein-coding gene in the species Homo sapiens}}
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[[डीएनए बेमेल मरम्मत]] [[प्रोटीन]] Msh2 जिसे MutS होमोलॉग 2 या MSH2 के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में ''MSH2'' [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो [[क्रोमोसोम 2]] पर स्थित होता है। MSH2 एक [[ट्यूमर शमन जीन]] है और अधिक विशेष रूप से एक [[कार्यवाहक जीन]] है जो डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) प्रोटीन, MSH2 के लिए कोड, जो मानव MutSα बेमेल रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH6]] के साथ एक [[हेटेरोडिमर]] बनाता है। यह MutSβ DNA रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH3]] के साथ भी मंद हो जाता है। MSH2 [[डीएनए की मरम्मत]] के कई अलग-अलग रूपों में शामिल है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत शामिल है,<ref name=Mellon>{{cite journal |vauthors=Mellon I, Rajpal DK, Koi M, Boland CR, Champe GN | title = ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत की कमी और मानव बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन| journal = Science | volume = 272 | issue = 5261 | pages = 557–60 |date=April 1996 | pmid = 8614807 | doi = 10.1126/science.272.5261.557 | bibcode = 1996Sci...272..557M | s2cid = 13084965 | url = https://zenodo.org/record/1231074 }}</ref> [[सजातीय पुनर्संयोजन]],<ref name=Wind>{{cite journal |vauthors=de Wind N, Dekker M, Berns A, Radman M, te Riele H | title = Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer | journal = Cell | volume = 82 | issue = 2 | pages = 321–30 |date=July 1995 | pmid = 7628020 | doi = 10.1016/0092-8674(95)90319-4 | s2cid = 7954019 | doi-access = free }}</ref> और [[आधार छांटना मरम्मत]]।<ref name=Pitsikas>{{cite journal |vauthors=Pitsikas P, Lee D, Rainbow AJ | title = Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2 | journal = Mutagenesis | volume = 22 | issue = 3 | pages = 235–43 |date=May 2007 | pmid = 17351251 | doi = 10.1093/mutage/gem008 | doi-access = free }}</ref>
[[डीएनए बेमेल मरम्मत]] [[प्रोटीन]] Msh2 जिसे MutS होमोलॉग 2 या MSH2 के रूप में भी जाना जाता है, प्रोटीन है जो मनुष्यों में ''MSH2'' [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो [[क्रोमोसोम 2]] पर स्थित होता है। MSH2 [[ट्यूमर शमन जीन]] है और अधिक विशेष रूप से [[कार्यवाहक जीन]] है जो डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) प्रोटीन, MSH2 के लिए कोड, जो मानव MutSα बेमेल रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH6]] के साथ [[हेटेरोडिमर]] बनाता है। यह MutSβ DNA रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH3]] के साथ भी मंद हो जाता है। MSH2 [[डीएनए की मरम्मत]] के कई अलग-अलग रूपों में शामिल है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत शामिल है,<ref name=Mellon>{{cite journal |vauthors=Mellon I, Rajpal DK, Koi M, Boland CR, Champe GN | title = ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत की कमी और मानव बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन| journal = Science | volume = 272 | issue = 5261 | pages = 557–60 |date=April 1996 | pmid = 8614807 | doi = 10.1126/science.272.5261.557 | bibcode = 1996Sci...272..557M | s2cid = 13084965 | url = https://zenodo.org/record/1231074 }}</ref> [[सजातीय पुनर्संयोजन]],<ref name=Wind>{{cite journal |vauthors=de Wind N, Dekker M, Berns A, Radman M, te Riele H | title = Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer | journal = Cell | volume = 82 | issue = 2 | pages = 321–30 |date=July 1995 | pmid = 7628020 | doi = 10.1016/0092-8674(95)90319-4 | s2cid = 7954019 | doi-access = free }}</ref> और [[आधार छांटना मरम्मत]]।<ref name=Pitsikas>{{cite journal |vauthors=Pitsikas P, Lee D, Rainbow AJ | title = Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2 | journal = Mutagenesis | volume = 22 | issue = 3 | pages = 235–43 |date=May 2007 | pmid = 17351251 | doi = 10.1093/mutage/gem008 | doi-access = free }}</ref>
MSH2 जीन में उत्परिवर्तन [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] (HNPCC) के साथ। इस जीन में कम से कम 114 रोग पैदा करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।<ref name = "Šimčíková_2019 - supplementary table S7">{{cite journal | vauthors = Šimčíková D, Heneberg P | title = मेंडेलियन रोगों की अभिव्यक्तियों के लिए नैदानिक ​​साक्ष्य के आधार पर विकासवादी चिकित्सा भविष्यवाणियों का शोधन| journal = Scientific Reports | volume = 9 | issue = 1 | pages = 18577 | date = December 2019 | pmid = 31819097 | pmc = 6901466 | doi = 10.1038/s41598-019-54976-4| bibcode = 2019NatSR...918577S }}</ref>
MSH2 जीन में उत्परिवर्तन [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] (HNPCC) के साथ। इस जीन में कम से कम 114 रोग पैदा करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।<ref name = "Šimčíková_2019 - supplementary table S7">{{cite journal | vauthors = Šimčíková D, Heneberg P | title = मेंडेलियन रोगों की अभिव्यक्तियों के लिए नैदानिक ​​साक्ष्य के आधार पर विकासवादी चिकित्सा भविष्यवाणियों का शोधन| journal = Scientific Reports | volume = 9 | issue = 1 | pages = 18577 | date = December 2019 | pmid = 31819097 | pmc = 6901466 | doi = 10.1038/s41598-019-54976-4| bibcode = 2019NatSR...918577S }}</ref>


== नैदानिक ​​महत्व ==
== नैदानिक ​​महत्व ==


वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है, एक ऑटोसोमल प्रमुख फैशन में विरासत में मिला है, जहां उत्परिवर्तित बेमेल मरम्मत जीन की केवल एक प्रति का वंशानुक्रम रोग [[फेनोटाइप]] पैदा करने के लिए पर्याप्त है। MSH2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए जिम्मेदार है और MLH1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।<ref name="pmid11852992">{{cite journal |vauthors=Müller A, Fishel R | title = बेमेल मरम्मत और वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर सिंड्रोम (HNPCC)| journal = Cancer Invest. | volume = 20 | issue = 1 | pages = 102–9 | year = 2002 | pmid = 11852992 | doi = 10.1081/cnv-120000371| s2cid = 3581304 }}</ref> HNPCC से जुड़े म्यूटेशन मोटे तौर पर MSH2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और MutSα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, [[रासायनिक स्थिरता]], एलोस्टेरिक विनियमन, MSH2-MSH6 इंटरफ़ेस और [[डीएनए-बाध्यकारी डोमेन]] शामिल हैं।<ref name="pmid17531815">{{cite journal |vauthors=Warren JJ, Pohlhaus TJ, Changela A, Iyer RR, Modrich PL, Beese LS | title = मानव MutSalpha डीएनए घाव पहचान परिसर की संरचना| journal = Mol. Cell | volume = 26 | issue = 4 | pages = 579–92 |date=May 2007 | pmid = 17531815 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.04.018 | doi-access = free }}</ref> MSH2 और अन्य बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना मरम्मत के हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन एक व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं जो अन्यथा नहीं हुआ होता अगर डीएनए की ठीक से मरम्मत की जाती।
वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है, ऑटोसोमल प्रमुख फैशन में विरासत में मिला है, जहां उत्परिवर्तित बेमेल मरम्मत जीन की केवल प्रति का वंशानुक्रम रोग [[फेनोटाइप]] पैदा करने के लिए पर्याप्त है। MSH2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए जिम्मेदार है और MLH1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।<ref name="pmid11852992">{{cite journal |vauthors=Müller A, Fishel R | title = बेमेल मरम्मत और वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर सिंड्रोम (HNPCC)| journal = Cancer Invest. | volume = 20 | issue = 1 | pages = 102–9 | year = 2002 | pmid = 11852992 | doi = 10.1081/cnv-120000371| s2cid = 3581304 }}</ref> HNPCC से जुड़े म्यूटेशन मोटे तौर पर MSH2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और MutSα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, [[रासायनिक स्थिरता]], एलोस्टेरिक विनियमन, MSH2-MSH6 इंटरफ़ेस और [[डीएनए-बाध्यकारी डोमेन]] शामिल हैं।<ref name="pmid17531815">{{cite journal |vauthors=Warren JJ, Pohlhaus TJ, Changela A, Iyer RR, Modrich PL, Beese LS | title = मानव MutSalpha डीएनए घाव पहचान परिसर की संरचना| journal = Mol. Cell | volume = 26 | issue = 4 | pages = 579–92 |date=May 2007 | pmid = 17531815 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.04.018 | doi-access = free }}</ref> MSH2 और अन्य बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना मरम्मत के हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं जो अन्यथा नहीं हुआ होता अगर डीएनए की ठीक से मरम्मत की जाती।


== माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता ==
== माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता ==
MSH2 सहित MMR जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है, एक बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए एक कार्य बेमेल मरम्मत प्रणाली के बिना दोहराना बहुत मुश्किल है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं, लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई मायने नहीं रखती है, बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें बेमेल मरम्मत जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं, तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा, जिससे एक ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होगा।
MSH2 सहित MMR जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है, बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य बेमेल मरम्मत प्रणाली के बिना दोहराना बहुत मुश्किल है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं, लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई मायने नहीं रखती है, बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें बेमेल मरम्मत जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं, तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा, जिससे ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होगा।


एचएनपीसीसी के 71% रोगी [[ microsatellite ]] अस्थिरता दिखाते हैं।<ref name="pmid17764220">{{cite journal |vauthors=Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J | title = Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications | journal = Evid Rep Technol Assess (Full Rep) | issue = 150 | pages = 1–180 |date=May 2007 | pmid = 17764220 | pmc=4781224}}</ref> माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के तरीकों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) तरीके शामिल हैं, पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण मिसमैच मरम्मत प्रोटीन स्तर। वर्तमान में, इस बात के सबूत हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से शुरू होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण लागत प्रभावी, संवेदनशील, विशिष्ट है और आम तौर पर व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।<ref name="pmid23556052">{{cite journal |vauthors=Zhang X, Li J | title = कोलोरेक्टल कैंसर में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के सार्वभौमिक परीक्षण का युग| journal = World J Gastrointest Oncol | volume = 5 | issue = 2 | pages = 12–9 |date=February 2013 | pmid = 23556052 | pmc = 3613766 | doi = 10.4251/wjgo.v5.i2.12 }}</ref>
एचएनपीसीसी के 71% रोगी [[ microsatellite |microsatellite]] अस्थिरता दिखाते हैं।<ref name="pmid17764220">{{cite journal |vauthors=Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J | title = Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications | journal = Evid Rep Technol Assess (Full Rep) | issue = 150 | pages = 1–180 |date=May 2007 | pmid = 17764220 | pmc=4781224}}</ref> माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के तरीकों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) तरीके शामिल हैं, पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण मिसमैच मरम्मत प्रोटीन स्तर। वर्तमान में, इस बात के सबूत हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से शुरू होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण लागत प्रभावी, संवेदनशील, विशिष्ट है और आम तौर पर व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।<ref name="pmid23556052">{{cite journal |vauthors=Zhang X, Li J | title = कोलोरेक्टल कैंसर में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के सार्वभौमिक परीक्षण का युग| journal = World J Gastrointest Oncol | volume = 5 | issue = 2 | pages = 12–9 |date=February 2013 | pmid = 23556052 | pmc = 3613766 | doi = 10.4251/wjgo.v5.i2.12 }}</ref>




== बेमेल मरम्मत में भूमिका ==
== बेमेल मरम्मत में भूमिका ==
यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, MSH2 MSH6 के साथ धुंधला होकर MutSα कॉम्प्लेक्स बनाता है,<ref name="pmid20089866">{{cite journal |vauthors=Hargreaves VV, Shell SS, Mazur DJ, Hess MT, Kolodner RD | title = Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex | journal = J. Biol. Chem. | volume = 285 | issue = 12 | pages = 9301–10 |date=March 2010 | pmid = 20089866 | pmc = 2838348 | doi = 10.1074/jbc.M109.096388 | doi-access = free }}</ref> जो बेस मिसमैच रिपेयर और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में शामिल है।<ref name="pmid7604264">{{cite journal |vauthors=Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P | title = Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells | journal = Science | volume = 268 | issue = 5219 | pages = 1909–12 |date=June 1995 | pmid = 7604264 | doi = 10.1126/science.7604264 | bibcode = 1995Sci...268.1909D }}</ref> MSH2 विषमीकरण MSH6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत, MSH2 में [[परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम]] (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि MSH2 और MSH6 [[ कोशिका द्रव्य ]] में मंद हो जाते हैं और फिर सेल नाभिक में एक साथ आयात किए जाते हैं।<ref name="pmid10954713">{{cite journal |vauthors=Christmann M, Kaina B | title = Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 46 | pages = 36256–62 |date=November 2000 | pmid = 10954713 | doi = 10.1074/jbc.M005377200 | doi-access = free }}</ref> MutSα डिमर में, MSH6 बेमेल पहचान के लिए डीएनए के साथ इंटरैक्ट करता है जबकि MSH2 MSH6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। MSH2 को MSH6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस मामले में, MSH2 को संभवतः MutSβ बनाने के लिए MSH3 में डिमराइज़ किया जाता है।<ref name="pmid23391514">{{cite journal |vauthors=Edelbrock MA, Kaliyaperumal S, Williams KJ | title = Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities | journal = Mutat. Res. | volume = 743–744| pages = 53–66|date=February 2013 | pmid = 23391514 | doi = 10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008 | pmc=3659183}}</ref> MSH2 के पास MutSα हेटेरोडिमर में MSH6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, एक डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और एक ATPase डोमेन है।<ref name="pmid9774676">{{cite journal |vauthors=Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R | title = Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 18 | issue = 11 | pages = 6616–23 |date=November 1998 | pmid = 9774676 | pmc = 109246 | doi = 10.1128/mcb.18.11.6616}}</ref>
यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, MSH2 MSH6 के साथ धुंधला होकर MutSα कॉम्प्लेक्स बनाता है,<ref name="pmid20089866">{{cite journal |vauthors=Hargreaves VV, Shell SS, Mazur DJ, Hess MT, Kolodner RD | title = Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex | journal = J. Biol. Chem. | volume = 285 | issue = 12 | pages = 9301–10 |date=March 2010 | pmid = 20089866 | pmc = 2838348 | doi = 10.1074/jbc.M109.096388 | doi-access = free }}</ref> जो बेस मिसमैच रिपेयर और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में शामिल है।<ref name="pmid7604264">{{cite journal |vauthors=Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P | title = Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells | journal = Science | volume = 268 | issue = 5219 | pages = 1909–12 |date=June 1995 | pmid = 7604264 | doi = 10.1126/science.7604264 | bibcode = 1995Sci...268.1909D }}</ref> MSH2 विषमीकरण MSH6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत, MSH2 में [[परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम]] (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि MSH2 और MSH6 [[ कोशिका द्रव्य |कोशिका द्रव्य]] में मंद हो जाते हैं और फिर सेल नाभिक में साथ आयात किए जाते हैं।<ref name="pmid10954713">{{cite journal |vauthors=Christmann M, Kaina B | title = Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 46 | pages = 36256–62 |date=November 2000 | pmid = 10954713 | doi = 10.1074/jbc.M005377200 | doi-access = free }}</ref> MutSα डिमर में, MSH6 बेमेल पहचान के लिए डीएनए के साथ इंटरैक्ट करता है जबकि MSH2 MSH6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। MSH2 को MSH6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस मामले में, MSH2 को संभवतः MutSβ बनाने के लिए MSH3 में डिमराइज़ किया जाता है।<ref name="pmid23391514">{{cite journal |vauthors=Edelbrock MA, Kaliyaperumal S, Williams KJ | title = Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities | journal = Mutat. Res. | volume = 743–744| pages = 53–66|date=February 2013 | pmid = 23391514 | doi = 10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008 | pmc=3659183}}</ref> MSH2 के पास MutSα हेटेरोडिमर में MSH6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और ATPase डोमेन है।<ref name="pmid9774676">{{cite journal |vauthors=Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R | title = Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 18 | issue = 11 | pages = 6616–23 |date=November 1998 | pmid = 9774676 | pmc = 109246 | doi = 10.1128/mcb.18.11.6616}}</ref>
MutSα डिमर बेमेल ठिकानों की तलाश में, नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल एक पाता है, तो यह [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] निर्भर तरीके से उत्परिवर्तन की मरम्मत करता है। MutSα का MSH2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है, जबकि MSH6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि MutSα केवल MSH2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो ADP का उपयोग करता है, जबकि MSH6 डोमेन में ADP या ATP हो सकता है।<ref name="pmid22505031">{{cite journal |vauthors=Qiu R, DeRocco VC, Harris C, Sharma A, Hingorani MM, Erie DA, Weninger KR | title = डीएनए स्कैनिंग, बेमेल पहचान और मरम्मत सिग्नलिंग के दौरान MutS में बड़े परिवर्तन| journal = EMBO J. | volume = 31 | issue = 11 | pages = 2528–40 |date=May 2012 | pmid = 22505031 | doi = 10.1038/emboj.2012.95 | pmc=3365432}}</ref> MutSα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत के लिए MLH1 के साथ जुड़ जाता है।
MutSα डिमर बेमेल ठिकानों की तलाश में, नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल पाता है, तो यह [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] निर्भर तरीके से उत्परिवर्तन की मरम्मत करता है। MutSα का MSH2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है, जबकि MSH6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि MutSα केवल MSH2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो ADP का उपयोग करता है, जबकि MSH6 डोमेन में ADP या ATP हो सकता है।<ref name="pmid22505031">{{cite journal |vauthors=Qiu R, DeRocco VC, Harris C, Sharma A, Hingorani MM, Erie DA, Weninger KR | title = डीएनए स्कैनिंग, बेमेल पहचान और मरम्मत सिग्नलिंग के दौरान MutS में बड़े परिवर्तन| journal = EMBO J. | volume = 31 | issue = 11 | pages = 2528–40 |date=May 2012 | pmid = 22505031 | doi = 10.1038/emboj.2012.95 | pmc=3365432}}</ref> MutSα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत के लिए MLH1 के साथ जुड़ जाता है।


MutSβ तब बनता है जब MSH2 MSH6 के बजाय MSH3 के साथ जटिल हो जाता है। MutSα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की मरम्मत करता है।<ref name="pmid20421420">{{cite journal |vauthors=Dowen JM, Putnam CD, Kolodner RD | title = Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 30 | issue = 13 | pages = 3321–8 |date=July 2010 | pmid = 20421420 | pmc = 2897569 | doi = 10.1128/MCB.01558-09 }}</ref> म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल मरम्मत, यह संभवतः MSH2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। MSH2/MSH3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और मरम्मत शुरू कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है, जो MutSα नहीं करता है।<ref name="pmid22179786">{{cite journal |vauthors=Gupta S, Gellert M, Yang W | title = Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops | journal = Nat. Struct. Mol. Biol. | volume = 19 | issue = 1 | pages = 72–8 |date=January 2012 | pmid = 22179786 | pmc = 3252464 | doi = 10.1038/nsmb.2175 }}</ref>
MutSβ तब बनता है जब MSH2 MSH6 के बजाय MSH3 के साथ जटिल हो जाता है। MutSα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की मरम्मत करता है।<ref name="pmid20421420">{{cite journal |vauthors=Dowen JM, Putnam CD, Kolodner RD | title = Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 30 | issue = 13 | pages = 3321–8 |date=July 2010 | pmid = 20421420 | pmc = 2897569 | doi = 10.1128/MCB.01558-09 }}</ref> म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल मरम्मत, यह संभवतः MSH2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। MSH2/MSH3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और मरम्मत शुरू कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है, जो MutSα नहीं करता है।<ref name="pmid22179786">{{cite journal |vauthors=Gupta S, Gellert M, Yang W | title = Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops | journal = Nat. Struct. Mol. Biol. | volume = 19 | issue = 1 | pages = 72–8 |date=January 2012 | pmid = 22179786 | pmc = 3252464 | doi = 10.1038/nsmb.2175 }}</ref>
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डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,<ref name="pmid18403632">{{cite journal | vauthors = Kastan MB | title = DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture | journal = Molecular Cancer Research | volume = 6 | issue = 4 | pages = 517–24 | date = April 2008 | pmid = 18403632 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 | doi-access = free }}</ref> और डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं।<ref name="pmid18082599">{{cite journal | vauthors = Harper JW, Elledge SJ | title = The DNA damage response: ten years after | journal = Molecular Cell | volume = 28 | issue = 5 | pages = 739–45 | date = December 2007 | pmid = 18082599 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.11.015 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid25451105">{{cite journal | vauthors = Dietlein F, Reinhardt HC | title = Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy | journal = Clinical Cancer Research | volume = 20 | issue = 23 | pages = 5882–7 | date = December 2014 | pmid = 25451105 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-14-1165 | doi-access = free }}</ref> यदि डीएनए की मरम्मत में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण [[उत्परिवर्तन]] # त्रुटि-प्रवण प्रतिकृति बाईपास और त्रुटि प्रवण मरम्मत के कारण उत्परिवर्तन बढ़ा सकती है (उदाहरण के लिए माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता अंत में शामिल होना देखें)। डीएनए की मरम्मत के दौरान त्रुटियों के कारण उन्नत डीएनए क्षति भी [[एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन को बढ़ा सकती है।<ref name=Hagan>{{cite journal | vauthors = O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB | title = डबल स्ट्रैंड ब्रेक एक बहिर्जात प्रमोटर CpG द्वीप में जीन साइलेंसिंग और डीएनए मेथिलिकरण की SIRT1-निर्भर शुरुआत शुरू कर सकता है| journal = PLOS Genetics | volume = 4 | issue = 8 | pages = e1000155 | year = 2008 | pmid = 18704159 | pmc = 2491723 | doi = 10.1371/journal.pgen.1000155 }}</ref><ref name=Cuozzo>{{cite journal | vauthors = Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV | title = डीएनए क्षति, होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत और डीएनए मेथिलिकरण| journal = PLOS Genetics | volume = 3 | issue = 7 | pages = e110 | date = July 2007 | pmid = 17616978 | pmc = 1913100 | doi = 10.1371/journal.pgen.0030110 }}</ref> ऐसे म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन [[कैंसर]] को जन्म दे सकते हैं।
डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,<ref name="pmid18403632">{{cite journal | vauthors = Kastan MB | title = DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture | journal = Molecular Cancer Research | volume = 6 | issue = 4 | pages = 517–24 | date = April 2008 | pmid = 18403632 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 | doi-access = free }}</ref> और डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं।<ref name="pmid18082599">{{cite journal | vauthors = Harper JW, Elledge SJ | title = The DNA damage response: ten years after | journal = Molecular Cell | volume = 28 | issue = 5 | pages = 739–45 | date = December 2007 | pmid = 18082599 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.11.015 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid25451105">{{cite journal | vauthors = Dietlein F, Reinhardt HC | title = Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy | journal = Clinical Cancer Research | volume = 20 | issue = 23 | pages = 5882–7 | date = December 2014 | pmid = 25451105 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-14-1165 | doi-access = free }}</ref> यदि डीएनए की मरम्मत में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण [[उत्परिवर्तन]] # त्रुटि-प्रवण प्रतिकृति बाईपास और त्रुटि प्रवण मरम्मत के कारण उत्परिवर्तन बढ़ा सकती है (उदाहरण के लिए माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता अंत में शामिल होना देखें)। डीएनए की मरम्मत के दौरान त्रुटियों के कारण उन्नत डीएनए क्षति भी [[एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन को बढ़ा सकती है।<ref name=Hagan>{{cite journal | vauthors = O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB | title = डबल स्ट्रैंड ब्रेक एक बहिर्जात प्रमोटर CpG द्वीप में जीन साइलेंसिंग और डीएनए मेथिलिकरण की SIRT1-निर्भर शुरुआत शुरू कर सकता है| journal = PLOS Genetics | volume = 4 | issue = 8 | pages = e1000155 | year = 2008 | pmid = 18704159 | pmc = 2491723 | doi = 10.1371/journal.pgen.1000155 }}</ref><ref name=Cuozzo>{{cite journal | vauthors = Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV | title = डीएनए क्षति, होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत और डीएनए मेथिलिकरण| journal = PLOS Genetics | volume = 3 | issue = 7 | pages = e110 | date = July 2007 | pmid = 17616978 | pmc = 1913100 | doi = 10.1371/journal.pgen.0030110 }}</ref> ऐसे म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन [[कैंसर]] को जन्म दे सकते हैं।


डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमी (आमतौर पर एपिजेनेटिक परिवर्तन के कारण) कैंसर में बहुत आम हैं, और आमतौर पर कैंसर में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तनीय दोषों की तुलना में बहुत अधिक होती हैं।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (देखें कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन्स में एपिमुटेशन की आवृत्तियां।) [[नॉन-स्माल-सेल लंग कार्सिनोमा]]|नॉन-स्माल सेल लंग कैंसर (NSCLC) में MSH2 के एक अध्ययन में कोई म्यूटेशन नहीं पाया गया, जबकि NSCLC के 29% में एपिजेनेटिक था। MSH2 अभिव्यक्ति में कमी।<ref name=WangYC>{{cite journal |vauthors=Wang YC, Lu YP, Tseng RC, Lin RK, Chang JW, Chen JT, Shih CM, Chen CY |title=Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=6 |pages=887–95 |year=2003 |pmid=12639995 |pmc=153761 |doi=10.1172/JCI15475 }}</ref> [[ अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया ]] (ALL) में कोई MSH2 म्यूटेशन नहीं पाया गया<ref name=Diouf>{{cite journal |vauthors=Diouf B, Cheng Q, Krynetskaia NF, Yang W, Cheok M, Pei D, Fan Y, Cheng C, Krynetskiy EY, Geng H, Chen S, Thierfelder WE, Mullighan CG, Downing JR, Hsieh P, Pui CH, Relling MV, Evans WE |title=Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells |journal=Nat. Med. |volume=17 |issue=10 |pages=1298–303 |year=2011 |pmid=21946537 |pmc=3192247 |doi=10.1038/nm.2430 }}</ref> जबकि सभी रोगियों में से 43% ने MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण दिखाया और 86% सभी रोगियों में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण हुआ।<ref name=WangCX>{{cite journal |vauthors=Wang CX, Wang X, Liu HB, Zhou ZH |title=Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis |journal=Asian Pac. J. Cancer Prev. |volume=15 |issue=1 |pages=355–62 |year=2014 |pmid=24528056 |doi= 10.7314/apjcp.2014.15.1.355|doi-access=free }}</ref> हालांकि, सभी रोगियों में चार अन्य जीनों में उत्परिवर्तन थे जिन्होंने MSH2 प्रोटीन को अस्थिर कर दिया था, और ये ALL वाले 11% बच्चों और इस कैंसर वाले 16% वयस्कों में दोषपूर्ण थे।<ref name=Diouf />
डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमी (आमतौर पर एपिजेनेटिक परिवर्तन के कारण) कैंसर में बहुत आम हैं, और आमतौर पर कैंसर में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तनीय दोषों की तुलना में बहुत अधिक होती हैं।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (देखें कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन्स में एपिमुटेशन की आवृत्तियां।) [[नॉन-स्माल-सेल लंग कार्सिनोमा]]|नॉन-स्माल सेल लंग कैंसर (NSCLC) में MSH2 के अध्ययन में कोई म्यूटेशन नहीं पाया गया, जबकि NSCLC के 29% में एपिजेनेटिक था। MSH2 अभिव्यक्ति में कमी।<ref name=WangYC>{{cite journal |vauthors=Wang YC, Lu YP, Tseng RC, Lin RK, Chang JW, Chen JT, Shih CM, Chen CY |title=Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=6 |pages=887–95 |year=2003 |pmid=12639995 |pmc=153761 |doi=10.1172/JCI15475 }}</ref> [[ अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया |अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया]] (ALL) में कोई MSH2 म्यूटेशन नहीं पाया गया<ref name=Diouf>{{cite journal |vauthors=Diouf B, Cheng Q, Krynetskaia NF, Yang W, Cheok M, Pei D, Fan Y, Cheng C, Krynetskiy EY, Geng H, Chen S, Thierfelder WE, Mullighan CG, Downing JR, Hsieh P, Pui CH, Relling MV, Evans WE |title=Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells |journal=Nat. Med. |volume=17 |issue=10 |pages=1298–303 |year=2011 |pmid=21946537 |pmc=3192247 |doi=10.1038/nm.2430 }}</ref> जबकि सभी रोगियों में से 43% ने MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण दिखाया और 86% सभी रोगियों में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण हुआ।<ref name=WangCX>{{cite journal |vauthors=Wang CX, Wang X, Liu HB, Zhou ZH |title=Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis |journal=Asian Pac. J. Cancer Prev. |volume=15 |issue=1 |pages=355–62 |year=2014 |pmid=24528056 |doi= 10.7314/apjcp.2014.15.1.355|doi-access=free }}</ref> हालांकि, सभी रोगियों में चार अन्य जीनों में उत्परिवर्तन थे जिन्होंने MSH2 प्रोटीन को अस्थिर कर दिया था, और ये ALL वाले 11% बच्चों और इस कैंसर वाले 16% वयस्कों में दोषपूर्ण थे।<ref name=Diouf />


MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है,<ref name=Ling2011>{{cite journal |vauthors=Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM |title=अलग-अलग डीएनए रिपेयर जीन के एबरैंट मेथिलिकरण एसोफैगल कैंसर के लिए अलग-अलग रोगसूचक मूल्य प्रदर्शित करता है|journal=Dig. Dis. Sci. |volume=56 |issue=10 |pages=2992–3004 |year=2011 |pmid=21674174 |doi=10.1007/s10620-011-1774-z |s2cid=22913110 }}</ref> नॉन-स्मॉल-सेल लंग कार्सिनोमा|नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर,<ref name=WangYC /><ref name=Hsu>{{cite journal |vauthors=Hsu HS, Wen CK, Tang YA, Lin RK, Li WY, Hsu WH, Wang YC |title=Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer |journal=Clin. Cancer Res. |volume=11 |issue=15 |pages=5410–6 |year=2005 |pmid=16061855 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-05-0601 |doi-access=free }}</ref> और [[कोलोरेक्टल कैंसर]] में।<ref name=Lee>{{cite journal |vauthors=Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH |title=Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence |journal=Langenbecks Arch Surg |volume=396 |issue=7 |pages=1017–26 |year=2011 |pmid=21706233 |doi=10.1007/s00423-011-0812-9 |s2cid=8069716 }}</ref> ये सहसंबंध बताते हैं कि MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इस तरह के प्रमोटर मेथिलिकरण उन चार रास्तों में डीएनए की मरम्मत को कम कर देगा जिसमें MSH2 भाग लेता है: डीएनए बेमेल मरम्मत, प्रतिलेखन-युग्मित मरम्मत<ref name=Mellon />सजातीय पुनर्संयोजन,<ref name=Wind /><ref name="pmid12810667">{{cite journal |vauthors=Villemure JF, Abaji C, Cousineau I, Belmaaza A |title=MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks |journal=Cancer Res. |volume=63 |issue=12 |pages=3334–9 |year=2003 |pmid=12810667 }}</ref><ref name="pmid11283247">{{cite journal |vauthors=Elliott B, Jasin M |title=बेमेल मरम्मत-दोषपूर्ण स्तनधारी कोशिकाओं में सजातीय पुनर्संयोजन द्वारा डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत|journal=Mol. Cell. Biol. |volume=21 |issue=8 |pages=2671–82 |year=2001 |pmid=11283247 |pmc=86898 |doi=10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001 }}</ref> और आधार छांटना मरम्मत।<ref name=Pitsikas /> मरम्मत में इस तरह की कटौती की संभावना अधिक डीएनए क्षति को जमा करने और [[ कैंसरजनन ]] में योगदान करने की अनुमति देती है।
MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है,<ref name=Ling2011>{{cite journal |vauthors=Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM |title=अलग-अलग डीएनए रिपेयर जीन के एबरैंट मेथिलिकरण एसोफैगल कैंसर के लिए अलग-अलग रोगसूचक मूल्य प्रदर्शित करता है|journal=Dig. Dis. Sci. |volume=56 |issue=10 |pages=2992–3004 |year=2011 |pmid=21674174 |doi=10.1007/s10620-011-1774-z |s2cid=22913110 }}</ref> नॉन-स्मॉल-सेल लंग कार्सिनोमा|नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर,<ref name=WangYC /><ref name=Hsu>{{cite journal |vauthors=Hsu HS, Wen CK, Tang YA, Lin RK, Li WY, Hsu WH, Wang YC |title=Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer |journal=Clin. Cancer Res. |volume=11 |issue=15 |pages=5410–6 |year=2005 |pmid=16061855 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-05-0601 |doi-access=free }}</ref> और [[कोलोरेक्टल कैंसर]] में।<ref name=Lee>{{cite journal |vauthors=Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH |title=Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence |journal=Langenbecks Arch Surg |volume=396 |issue=7 |pages=1017–26 |year=2011 |pmid=21706233 |doi=10.1007/s00423-011-0812-9 |s2cid=8069716 }}</ref> ये सहसंबंध बताते हैं कि MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इस तरह के प्रमोटर मेथिलिकरण उन चार रास्तों में डीएनए की मरम्मत को कम कर देगा जिसमें MSH2 भाग लेता है: डीएनए बेमेल मरम्मत, प्रतिलेखन-युग्मित मरम्मत<ref name=Mellon />सजातीय पुनर्संयोजन,<ref name=Wind /><ref name="pmid12810667">{{cite journal |vauthors=Villemure JF, Abaji C, Cousineau I, Belmaaza A |title=MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks |journal=Cancer Res. |volume=63 |issue=12 |pages=3334–9 |year=2003 |pmid=12810667 }}</ref><ref name="pmid11283247">{{cite journal |vauthors=Elliott B, Jasin M |title=बेमेल मरम्मत-दोषपूर्ण स्तनधारी कोशिकाओं में सजातीय पुनर्संयोजन द्वारा डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत|journal=Mol. Cell. Biol. |volume=21 |issue=8 |pages=2671–82 |year=2001 |pmid=11283247 |pmc=86898 |doi=10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001 }}</ref> और आधार छांटना मरम्मत।<ref name=Pitsikas /> मरम्मत में इस तरह की कटौती की संभावना अधिक डीएनए क्षति को जमा करने और [[ कैंसरजनन |कैंसरजनन]] में योगदान करने की अनुमति देती है।


कई अलग-अलग कैंसर में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है।
कई अलग-अलग कैंसर में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है।

Revision as of 14:46, 16 June 2023

डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन Msh2 जिसे MutS होमोलॉग 2 या MSH2 के रूप में भी जाना जाता है, प्रोटीन है जो मनुष्यों में MSH2 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो क्रोमोसोम 2 पर स्थित होता है। MSH2 ट्यूमर शमन जीन है और अधिक विशेष रूप से कार्यवाहक जीन है जो डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) प्रोटीन, MSH2 के लिए कोड, जो मानव MutSα बेमेल रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए MSH6 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। यह MutSβ DNA रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए MSH3 के साथ भी मंद हो जाता है। MSH2 डीएनए की मरम्मत के कई अलग-अलग रूपों में शामिल है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत शामिल है,[1] सजातीय पुनर्संयोजन,[2] और आधार छांटना मरम्मत।[3] MSH2 जीन में उत्परिवर्तन माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC) के साथ। इस जीन में कम से कम 114 रोग पैदा करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।[4]

नैदानिक ​​महत्व

वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है, ऑटोसोमल प्रमुख फैशन में विरासत में मिला है, जहां उत्परिवर्तित बेमेल मरम्मत जीन की केवल प्रति का वंशानुक्रम रोग फेनोटाइप पैदा करने के लिए पर्याप्त है। MSH2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए जिम्मेदार है और MLH1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।[5] HNPCC से जुड़े म्यूटेशन मोटे तौर पर MSH2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और MutSα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, रासायनिक स्थिरता, एलोस्टेरिक विनियमन, MSH2-MSH6 इंटरफ़ेस और डीएनए-बाध्यकारी डोमेन शामिल हैं।[6] MSH2 और अन्य बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना मरम्मत के हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं जो अन्यथा नहीं हुआ होता अगर डीएनए की ठीक से मरम्मत की जाती।

माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता

MSH2 सहित MMR जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है, बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य बेमेल मरम्मत प्रणाली के बिना दोहराना बहुत मुश्किल है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं, लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई मायने नहीं रखती है, बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें बेमेल मरम्मत जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं, तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा, जिससे ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होगा।

एचएनपीसीसी के 71% रोगी microsatellite अस्थिरता दिखाते हैं।[7] माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के तरीकों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) तरीके शामिल हैं, पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण मिसमैच मरम्मत प्रोटीन स्तर। वर्तमान में, इस बात के सबूत हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से शुरू होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण लागत प्रभावी, संवेदनशील, विशिष्ट है और आम तौर पर व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।[8]


बेमेल मरम्मत में भूमिका

यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, MSH2 MSH6 के साथ धुंधला होकर MutSα कॉम्प्लेक्स बनाता है,[9] जो बेस मिसमैच रिपेयर और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में शामिल है।[10] MSH2 विषमीकरण MSH6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत, MSH2 में परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि MSH2 और MSH6 कोशिका द्रव्य में मंद हो जाते हैं और फिर सेल नाभिक में साथ आयात किए जाते हैं।[11] MutSα डिमर में, MSH6 बेमेल पहचान के लिए डीएनए के साथ इंटरैक्ट करता है जबकि MSH2 MSH6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। MSH2 को MSH6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस मामले में, MSH2 को संभवतः MutSβ बनाने के लिए MSH3 में डिमराइज़ किया जाता है।[12] MSH2 के पास MutSα हेटेरोडिमर में MSH6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और ATPase डोमेन है।[13] MutSα डिमर बेमेल ठिकानों की तलाश में, नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल पाता है, तो यह एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट निर्भर तरीके से उत्परिवर्तन की मरम्मत करता है। MutSα का MSH2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है, जबकि MSH6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि MutSα केवल MSH2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो ADP का उपयोग करता है, जबकि MSH6 डोमेन में ADP या ATP हो सकता है।[14] MutSα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत के लिए MLH1 के साथ जुड़ जाता है।

MutSβ तब बनता है जब MSH2 MSH6 के बजाय MSH3 के साथ जटिल हो जाता है। MutSα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की मरम्मत करता है।[15] म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल मरम्मत, यह संभवतः MSH2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। MSH2/MSH3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और मरम्मत शुरू कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है, जो MutSα नहीं करता है।[16]


इंटरेक्शन

MSH2 को प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन के साथ दिखाया गया है:


कैंसर में एपिजेनेटिक MSH2 की कमी

डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,[29] और डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं।[