टेलोमेर: Difference between revisions

[[File:Telomere caps.gif|thumb|right|300px|टेलोमेरेस (सफेद) द्वारा छाया हुआ मानव गुणसूत्र (ग्रे)]]टेलोमेयर ({{IPAc-en|ˈ|t|ɛ|l|ə|m|ɪər|,_|ˈ|t|iː|l|ə|-}};  {{etymology|grc|''{{wikt-lang|grc|τέλος}}'' ({{grc-transl|τέλος}})|end||''{{wikt-lang|grc|μέρος}}'' ({{grc-transl|μέρος}})|part}}) रैखिक गुणसूत्रों के सिरों पर विशेष प्रोटीन से जुड़े दोहराव वाले [[न्यूक्लियोटाइड]] अनुक्रमों का एक क्षेत्र है। टेलोमेरेस एक व्यापक आनुवंशिक विशेषता है जो सामान्य रूप से [[यूकेरियोट|यूकेरियोट्स]] में पाई जाती है। अधिकांश में, यदि सभी प्रजातियां उन्हें नहीं रखती हैं तो वे क्रोमोसोमल [[डीएनए]] के टर्मिनल क्षेत्रों की प्रगतिशील क्षरण से रक्षा करते हैं और डीएनए की सुधार प्रणाली को [[डबल स्ट्रैंड टूटना|डबल-स्ट्रैंड ब्रेक]] के लिए डीएनए स्ट्रैंड के कई सिरों को अशुद्धि से रोकने हेतु रैखिक क्रोमोसोम की अखंडता सुनिश्चित करते है।

1970 के दशक के प्रारम्भ में सोवियत सिद्धांतकार [[एलेक्सी ओलोवनिकोव]] ने पहली बार माना कि गुणसूत्र अपने सिरों को पूरी तरह से दोहरा नहीं सकते, इसे अंत प्रतिकृति समस्या के रूप में जाना जाता है। इस क्रम में आगे [[लियोनार्ड हेफ्लिक]] के सीमित [[दैहिक कोशिका]] विभाजन के विचार को समायोजित करते हुए ओलोवनिकोव ने सुझाव दिया कि डीएनए अनुक्रम हर बार लुप्त हो जाता है जब तक कि सेल प्रतिकृति एक महत्वपूर्ण स्तर तक नहीं पहुंच जाती है जिस बिंदु पर कोशिका विभाजन समाप्त हो जाता है।<ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Mender I, Shay JW | title = Telomerase Repeated Amplification Protocol (TRAP) | journal = Bio-Protocol | volume = 5 | issue = 22 | pages = e1657 | date = November 2015 | pmid = 27182535 | pmc = 4863463 | doi = 10.21769/bioprotoc.1657 }}</ref>{{Original research inline|date=October 2021}}

सन 1975-1977 में [[एलिजाबेथ ब्लैकबर्न]] (जोसफ जी. गैल के साथ [[येल विश्वविद्यालय]] में पोस्टडॉक्टोरल फेलो के रूप में काम कर रही थीं) ने टेलोमेरेस की असामान्य प्रकृति की खोज की। उनके सरल दोहराए गए डीएनए अनुक्रमों से क्रोमोसोम सिरों की रचना हुई।<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Blackburn EH, Gall JG | title = A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in Tetrahymena | journal = Journal of Molecular Biology | volume = 120 | issue = 1 | pages = 33–53 | date = March 1978 | pmid = 642006 | doi = 10.1016/0022-2836(78)90294-2 }}</ref> 2001 में नोबेल पुरस्कार ब्लैकबर्न, [[कैरल ग्रीडर]], और [[जैक शोस्तक]] को फिजियोलॉजी या मेडिसिन, [[टेलोमिरेज]] और [[एंजाइम]] टेलोमेरेस द्वारा गुणसूत्रों की रक्षा कैसे की जाती है, इसकी खोज के लिए फिजियोलॉजी या वर्तमान में मेडिसिन नोबेल पुरस्कार<ref>{{cite web|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/press.html |title=Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider, Jack W. Szostak: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 |publisher=Nobel Foundation |date=2009-10-05 |access-date=2012-06-12}}</ref> से सम्मानित किया गया था।

=== सिरों की प्रतिकृति समस्या ===

[[File:Dnareplication.svg|thumb|250 px|डीएनए प्रतिकृति के दौरान लैगिंग स्ट्रैंड]]डीएनए प्रतिकृति के समय [[डीएनए पोलीमरेज़]], पैरेंट स्ट्रैंड के 3' सिरों पर उपस्थित अनुक्रमों को दोहरा नहीं सकता है। यह डीएनए संश्लेषण के अपने यूनिडायरेक्शनल मोड का परिणाम है। यह केवल नए न्यूक्लियोटाइड्स को उपस्थित 3'-सिरे (यानी संश्लेषण 5'-3' की प्रगति करता है) से जोड़ सकता है और इस प्रकार इसे प्रतिकृति आरंभ करने के लिए एक प्राइमर की आवश्यकता होती है। अग्रणी स्ट्रैंड पर (प्रतिकृति फोर्क के भीतर उन्मुख 5'-3'), डीएनए-पोलीमरेज़ लगातार आरंभ के बिंदु से प्राइमर के साथ स्ट्रैंड के अंत तक सभी तरह से प्रतिकृति करता है (आरएनए से बना) उसके उपरांत एक्साइज़ और डीएनए द्वारा प्रतिस्थापित किया जा रहा है।जबकि [[फट्टी का किनारा|लैगिंग स्ट्रैंड]] प्रतिकृति फोर्क के संबंध में 3'-5' उन्मुख है इसलिए डीएनए-पोलीमरेज़ द्वारा निरंतर प्रतिकृति असंभव है जबकि प्रारंभिक साइट के 5' सिरे आगे प्राइमरों के बार-बार संश्लेषण को समाहित करते हुए निरंतर प्रतिकृति की आवश्यकता होती है (लैगिंग देखें ) स्ट्रैंड प्रतिकृति )। लैगिंग-स्ट्रैंड प्रतिकृति में सम्मिलित होने वाला अंतिम प्राइमर टेम्पलेट के 3' सिरे के पास बैठता है (लैगिंग-स्ट्रैंड के संभावित 5'-सिरे के अनुरूप)। इस प्रकार मूल रूप से यह माना जाता था कि अंतिम प्राइमर टेम्पलेट के बिल्कुल अंत में होगा, एक बार डीएनए-पोलीमरेज़ को हटा दिया जाता है जो डीएनए के साथ प्राइमरों को प्रतिस्थापित करता है (यूकेरियोट्स में डीएनए-पोल δ){{refn|group=note|name=note1|During replication, multiple DNA-polymerases are involved.}} लैगिंग स्ट्रैंड के 5'-सिरे से प्रतिस्थापन डीएनए को संश्लेषित करने में असमर्थ होगा ताकि टेम्पलेट न्यूक्लियोटाइड्स को पहले अंतिम प्राइमर में जोड़ा जा सके।<ref>{{cite journal | vauthors = Olovnikov AM | title = A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon | journal = Journal of Theoretical Biology | volume = 41 | issue = 1 | pages = 181–90 | date = September 1973 | pmid = 4754905 | doi = 10.1016/0022-5193(73)90198-7 | bibcode = 1973JThBi..41..181O }}</ref> इसके बाद से यह प्रश्न किया गया है कि क्या अंतिम लैगिंग स्ट्रैंड प्राइमर को टेम्पलेट के 3'-सिरे में निश्चित रखा गया है और यह प्रदर्शित किया गया था कि यह लगभग 70-100 न्यूक्लियोटाइड्स की दूरी पर संश्लेषित है जो खोज के अनुरूप है कि सुसंस्कृत मानव कोशिका में डीएनए प्रति [[कोशिका विभाजन]] 50-100 आधार जोड़े द्वारा छोटा किया जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Chow TT, Zhao Y, Mak SS, Shay JW, Wright WE | title = Early and late steps in telomere overhang processing in normal human cells: the position of the final RNA primer drives telomere shortening | journal = Genes & Development | volume = 26 | issue = 11 | pages = 1167–78 | date = June 2012 | pmid = 22661228 | pmc = 3371406 | doi = 10.1101/gad.187211.112 }}</ref>

यदि इस प्रक्रिया में कोडिंग अनुक्रमों को अवक्रमित किया जाता है तो संभावित रूप से महत्वपूर्ण आनुवंशिक कोड लुप्त हो जाएगा। टेलोमेरेस गैर-कोडिंग दोहराए जाने वाले अनुक्रम हैं जो रैखिक गुणसूत्रों के टर्मिनी पर स्थित होते हैं जो उन कोडिंग अनुक्रमों के लिए बफ़र्स के रूप में कार्य करते हैं जो आगे-पीछे होते हैं। वे सिरे-अनुक्रमों को "कैप" करते हैं और डीएनए प्रतिकृति की प्रक्रिया में उत्तरोत्तर पदावनत होते हैं।

सिरों की प्रतिकृति समस्या रैखिक गुणसूत्रों के लिए अनन्य है क्योंकि वृत्ताकार गुणसूत्रों में डीएनए-पोलीमरेज़ की पहुंच के बिना सिरे नहीं होते हैं। अधिकांश प्रोकैरियोट्स परिपत्र गुणसूत्रों पर निर्भर करते हैं तदनुसार टेलोमेरेस नहीं रखते हैं।<ref>{{Cite book | first1 = David L. | last1 = Nelson | first2 = Albert L. | last2 = Lehninger | first3 = Michael M. | last3 = Cox | name-list-style = vanc |title=Lehninger principles of biochemistry |date=2008|publisher=W.H. Freeman |isbn=9780716771081 |edition=5th |location=New York |oclc=191854286 |url-access=registration |url=https://archive.org/details/lehningerprincip00lehn_1}}</ref> [[जीवाणु]] गुणसूत्रों का एक छोटा सा अंश (जैसे कि [[Streptomyces|स्ट्रेप्टोमीस]], [[एग्रोबैक्टीरियम]] और [[बोरेलिया]] में), जबकि ये रैखिक और टेलोमेरेस होते हैं जो संरचना और कार्य में यूकेरियोटिक गुणसूत्रों से बहुत अलग होते हैं। बैक्टीरियल टेलोमेरेस की ज्ञात संरचनाएं रैखिक गुणसूत्रों के सिरों पर बंधे [[प्रोटीन]] का रूप लेती हैं या रैखिक गुणसूत्रों के सिरों पर एकल-फंसे डीएनए के हेयरपिन लूप होते हैं।<ref>{{cite web |url= http://www.sci.sdsu.edu/~smaloy/MicrobialGenetics/topics/chroms-genes-prots/chromosomes.html |title=Bacterial Chromosome Structure |last=Maloy|first=Stanley | name-list-style = vanc |date=July 12, 2002 |access-date=2008-06-22}}</ref>

टेलोमेयर के बिल्कुल 3'-सिरे में 300 बेस पेयर ओवरहैंग होता है जो टेलोमेयर के डबल-स्ट्रैंडेड हिस्से पर आक्रमण कर सकता है जो टी-लूप के रूप में जाना जाता है। यह लूप एक गाँठ के समान है जो टेलोमेयर को स्थिर करता है और टेलोमेयर के सिरों को डीएनए सुधार मशीनरी द्वारा ब्रेकप्वाइंट के रूप में पहचाने जाने से रोकता है। टेलोमेरिक सिरों पर गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग होनी चाहिए जो क्रोमोसोमल विलय का परिणाम होगा। टी-लूप को कई प्रोटीनों द्वारा बनाए रखा जाता है जिसे सामूहिक रूप से शेल्टरिन कॉम्प्लेक्स कहा जाता है। मनुष्यों में शेल्टरिन कॉम्प्लेक्स [[टीईआरएफ1]], [[टीईआरएफ2]], [[टीआईएनएफ2]], पीओटी1, [[एसीडी (जीन)]] और टीईआरएफ2आईपी के रूप में पहचाना जाता है।<ref name="pmid20569239">{{cite journal | vauthors = Martínez P, Blasco MA | title = Role of shelterin in cancer and aging | journal = Aging Cell | volume = 9 | issue = 5 | pages = 653–66 | date = October 2010 | pmid = 20569239 | doi = 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x | doi-access = free }}</ref> कई प्रजातियों में अनुक्रम दोहराता ग्वानिन में समृद्ध होता है, उदाहरण के लिए कशेरुकियों में टीटीएजीजीजी<ref name=pmid2780561>{{cite journal | vauthors = Meyne J, Ratliff RL, Moyzis RK | title = Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG)n among vertebrates | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 86 | issue = 18 | pages = 7049–53 | date = September 1989 | pmid = 2780561 | pmc = 297991 | doi = 10.1073/pnas.86.18.7049 | bibcode = 1989PNAS...86.7049M | doi-access = free }}</ref> जो [[G-quadruplex|जी-क्वाड्रुप्लेक्स]] के गठन की अनुमति देता है जो गैर-वाटसन-क्रिक बेस पेयरिंग से जुड़े डीएनए की एक विशेष रचना है। अन्य बातों के साथ-साथ एकल या दोहरे-फंसे डीएनए की भागीदारी के आधार पर विभिन्न उपप्रकार हैं। सिलिअट्स में 3'-ओवरहैंग के लिए प्रमाण हैं (जो कि टेलोमेयर रिपीट को कशेरुक में पाए जाने वाले लोगों के समान दोहराते हैं ) ऐसे जी-क्वाड्रुप्लेक्स बनाने के लिए जो टी-लूप की जगह इसे समायोजित करते हैं। जी-क्वाड्रुप्लेक्स, डीएनए-पोलीमरेज़ जैसे एंजाइमों के लिए एक बाधा प्रस्तुत करते हैं और इस प्रकार प्रतिकृति और प्रतिलेखन के नियमन में सम्मिलित होने के बारे में विचार किया जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Lipps HJ, Rhodes D | title = G-quadruplex structures: in vivo evidence and function | journal = Trends in Cell Biology | volume = 19 | issue = 8 | pages = 414–22 | date = August 2009 | pmid = 19589679 | doi = 10.1016/j.tcb.2009.05.002 }}</ref>

कई जीवों में टेलोमेरेज़ नामक राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन एंजाइम होता है जो डीएनए के सिरों पर दोहराए जाने वाले न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों को जोड़ने का कार्य करता है। टेलोमेरेस टेलोमेयर "कैप" की "प्रतिपूर्ति" करता है और इसके लिए किसी एटीपी की आवश्यकता नहीं होती है।<ref name=":2" /> अधिकांश बहुकोशिकीय यूकेरियोटिक जीवों में टेलोमेरेस केवल रोगाणु कोशिकाओं व कुछ प्रकार की स्टेम कोशिकाओं जैसे [[भ्रूण स्टेम कोशिकाओं]] और कुछ सफेद रक्त कोशिकाओं में सक्रिय होता है। टेलोमेरेस को पुन: सक्रिय किया जा सकता है और टेलोमेरेस दैहिक सेल परमाणु हस्तांतरण द्वारा एक भ्रूण अवस्था में वापस आ जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Lanza RP, Cibelli JB, Blackwell C, Cristofalo VJ, Francis MK, Baerlocher GM, Mak J, Schertzer M, Chavez EA, Sawyer N, Lansdorp PM, West MD | s2cid = 37387314 | display-authors = 6 | title = Extension of cell life-span and telomere length in animals cloned from senescent somatic cells | journal = Science | volume = 288 | issue = 5466 | pages = 665–9 | date = April 2000 | pmid = 10784448 | doi = 10.1126/science.288.5466.665 | bibcode = 2000Sci...288..665L }}</ref> दैहिक (शरीर) कोशिकाओं में और [[कैंसर]] की रोकथाम में<ref>{{cite journal | vauthors = Shay JW, Wright WE | title = Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase | journal = Carcinogenesis | volume = 26 | issue = 5 | pages = 867–74 | date = May 2005 | pmid = 15471900 | doi = 10.1093/carcin/bgh296 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Wai LK | title = Telomeres, telomerase, and tumorigenesis--a review | journal = MedGenMed | volume = 6 | issue = 3 | pages = 19 | date = July 2004 | pmid = 15520642 | pmc = 1435592 }}</ref> प्रत्येक प्रतिकृति के साथ टेलोमेरेस की स्थिर कमी की भूमिका हो सकती है।<ref name="WhittemoreVera2019">{{cite journal|last1=Whittemore|first1=Kurt|last2=Vera|first2=Elsa|last3=Martínez-Nevado|first3=Eva|last4=Sanpera|first4=Carola|last5=Blasco|first5=Maria A.|title=Telomere shortening rate predicts species life span|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=116|issue=30|year=2019|pages=15122–15127|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.1902452116|pmid=31285335|pmc=6660761|doi-access=free}}</ref> यह इसलिए है क्योंकि टेलोमेरेस एक प्रकार के समय-विलंब "फ्यूज" के रूप में कार्य करते हैं एवं अंत में कोशिका विभाजन की एक निश्चित संख्या के बाद समाप्त हो जाते हैं और इसके परिणामस्वरूप भविष्य के विभाजनों के साथ कोशिका के गुणसूत्र से महत्वपूर्ण आनुवंशिक जानकारी की हानि होती है।<ref>{{cite journal | vauthors = Greider CW | title = Telomeres, telomerase and senescence | journal = BioEssays | volume = 12 | issue = 8 | pages = 363–9 | date = August 1990 | pmid = 2241933 | doi = 10.1002/bies.950120803 | s2cid = 11920124 | doi-access = free }}</ref> <ref>Barnes, R.P., de Rosa, M., Thosar, S.A., et al., ''[https://www.nature.com/articles/s41594-022-00790-y Telomeric 8-oxo-guanine drives rapid premature senescence in the absence of telomere shortening]'', Nature, June 30, 2022; Nat Struct Mol Biol 29, 639–652 (2022). https://doi.org/10.1038/s41594-022-00790-y </ref>

टेलोमेयर की लंबाई प्रजातियों के बीच बहुत भिन्न होती है। खमीर में लगभग 300 आधार जोड़े<ref>{{cite journal | vauthors = Shampay J, Szostak JW, Blackburn EH | s2cid = 4360698 | title = DNA sequences of telomeres maintained in yeast | journal = Nature | volume = 310 | issue = 5973 | pages = 154–7 | year = 1984 | pmid = 6330571 | doi = 10.1038/310154a0 | bibcode = 1984Natur.310..154S }}</ref> से लेकर मनुष्यों में कई किलोबेस तक और सामान्य रूप से ग्वानिन -समृद्ध, छह से आठ-बेस-जोड़ी-लंबे दोहराव के सरणियों से बना होता है। यूकेरियोटिक टेलोमेरेस सामान्यतः 75-300 आधारों से लेकर 3-सिंगल-स्ट्रैंडेड-डीएनए ओवरहैंग के साथ समाप्त होते हैं जो टेलोमेयर रखरखाव और कैपिंग के लिए आवश्यक है। सिंगल- और डबल-स्ट्रैंडेड टेलोमेयर डीएनए को बांधने वाले कई प्रोटीनों की पहचान की गई है।<ref>{{cite journal | vauthors = Williams TL, Levy DL, Maki-Yonekura S, Yonekura K, Blackburn EH | title = Characterization of the yeast telomere nucleoprotein core: Rap1 binds independently to each recognition site | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 285 | issue = 46 | pages = 35814–24 | date = November 2010 | pmid = 20826803 | pmc = 2975205 | doi = 10.1074/jbc.M110.170167 | doi-access = free }}</ref> ये टेलोमेयर रखरखाव और कैपिंग दोनों में कार्य करते हैं। टेलोमेरेस बड़े लूप स्ट्रक्चर बनाते हैं जिन्हें टेलोमेयर लूप या टी-लूप कहा जाता है। एकल-फंसे डीएनए एक लंबे घेरे में घूमता है जो [[टेलोमेयर-बाइंडिंग प्रोटीन]] द्वारा स्थिर होता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Griffith JD, Comeau L, Rosenfield S, Stansel RM, Bianchi A, Moss H, de Lange T | s2cid = 721901 | title = Mammalian telomeres end in a large duplex loop | journal = Cell | volume = 97 | issue = 4 | pages = 503–14 | date = May 1999 | pmid = 10338214 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80760-6 | doi-access = free }}</ref> टी-लूप के बिल्कुल अंत में सिंगल-स्ट्रैंडेड टेलोमेयर डीएनए को टेलोमेयर स्ट्रैंड द्वारा डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए के एक क्षेत्र पर रखा जाता है जो डबल-हेलिकल डीएनए को बाधित करता है और दो स्ट्रैंड में से एक के लिए बेस पेयरिंग करता है। इस ट्रिपल-स्ट्रैंडेड संरचना को विस्थापन लूप या डी-लूप कहा जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Burge S, Parkinson GN, Hazel P, Todd AK, Neidle S | title = Quadruplex DNA: sequence, topology and structure | journal = Nucleic Acids Research | volume = 34 | issue = 19 | pages = 5402–15 | year = 2006 | pmid = 17012276 | pmc = 1636468 | doi = 10.1093/nar/gkl655 }}</ref>

टेलोमेयर छोटा होना उम्र बढ़ने, मृत्यु दर और उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारियों से जुड़ा है। विभिन्न आयु के व्यक्तियों के बीच तुलना के आधार पर, टेलोमेयर की लंबाई जर्म और ट्यूमर कोशिकाओं में कोशिका विभाजन की संख्या के साथ नकारात्मक रूप से जुड़ी होती है। यह उम्र और टेलोमेयर की लंबाई के बीच की कड़ी की ओर जाता है जो की अपेक्षाकृत  है, एक व्यक्ति जितना बड़ा होता है उतनी ही बार उनकी कोशिकाओं ने उनके जीनोम को दोहराया और विभाजित किया होता है। मनुष्यों के विपरीत, चूहों में उल्लेखनीय रूप से लंबे टेलोमेरेस प्रदर्शित किए गए हैं। यह प्रदर्शित कर सकता है कि टेलोमेयर शॉर्टिंग के प्रभाव का अन्य यूकेरियोट्स पर अलग या कोई प्रभाव नहीं पड़ सकता है क्योंकि पुराने चूहों में छोटे चूहों की तुलना में टेलोमेयर की लंबाई में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था।<ref name=":0" /> इसके अतिरिक्त टेलोमेरेस की भूमिका और महत्व मॉडल जीवों के बीच अलग-अलग डिग्री के महत्व के लिए प्रतीत होता है। सामान्य जीव जैसे कि चूहे, एस. सेरेविसिया और सी. एलिगेंस, कई पीढ़ियों के लिए बहुत कम प्रभाव के साथ टेलोमेरेस की दस्तक का सामना करने में सक्षम थे। इन यूकेरियोट्स के लचीलेपन के बाद भी मनुष्यों में टेलोमेरेस क्रियाशीलता में कमी के परिणामस्वरूप केवल कुछ पीढ़ियों के बाद कई संकटजनक जटिलताएं उत्पन्न हुईं।<ref name=":0" /> यह मानव स्वास्थ्य में टेलोमेरेस के संरक्षण के महत्व पर प्रभाव डालता है।

अभी तक ज्ञात टेलोमेयर न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम [http://telomerase.asu.edu/sequences_telomere.html टेलोमेरेज़ डेटाबेस] वेबसाइट में सूचीबद्ध हैं।