टेलोमेर: Difference between revisions

अंत प्रतिकृति की समस्या के साथ इन [[रहना|विट्रो]] अध्ययनों से ज्ञात हुआ है कि टेलोमेरेस [[ऑक्सीडेटिव तनाव]] के कारण हानि संग्रहण करते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव-मध्यस्थ डीएनए क्षति का विवो में टेलोमेयर को छोटा करने पर बड़ा प्रभाव पड़ता है। [[प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों]] (आरओएस) द्वारा मध्यस्थ किए गए ऑक्सीडेटिव तनाव के अनेक प्रकार हैं जिससे डीएनए को नुकसान हो सकता है; जबकि यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि टेलोमेरेस में उच्च दर उनकी अंतर्निहित संवेदनशीलता या इन क्षेत्रों में डीएनए मरम्मत प्रणालियों की कम गतिविधि के कारण लाई गई है या नहीं।<ref>{{Cite journal|vauthors=Barnes R, Fouquerel E, Opresko P|date=2019|title=The impact of oxidative DNA damage and stress on telomere homeostasis |journal=Mechanisms of Ageing and Development|volume=177|pages=37–45|doi=10.1016/j.mad.2018.03.013|pmid=29604323|pmc=6162185}}</ref> निष्कर्षों के व्यापक समझौते के बावजूद, माप और नमूनाकरण के संबंध में व्यापक त्रुटियां बताई गई हैं; उदाहरण के लिए, टेलोमेरेस को अक्सीकृत क्षति की एक संदिग्ध प्रजाति और ऊतक निर्भरता को अपर्याप्त रूप से दोषी बताया गया है।<ref>{{cite journal | vauthors = Reichert S, Stier A | title = Does oxidative stress shorten telomeres ''in vivo''? A review | journal = Biology Letters | volume = 13 | issue = 12 | pages = 20170463 | date = December 2017 | pmid = 29212750 | pmc = 5746531 | doi = 10.1098/rsbl.2017.0463 }}</ref>जनसंख्या आधारित अध्ययनों ने एंटी-ऑक्सीडेंट सेवन और टेलोमेयर की लंबाई के बीच परस्पर क्रिया का संकेत दिया है। लॉन्ग आइलैंड ब्रेस्ट कैंसर स्टडी प्रोजेक्ट (LIBCSP) में लेखकों ने पाया कि कम टेलोमेरेस वाली महिलाओं और बीटा कैरोटीन, विटामिन सी या ई के कम आहार सेवन वाली महिलाओं में स्तन कैंसर के खतरे में कम वृद्धि हुई है। <ref>{{cite journal | vauthors = Shen J, Gammon MD, Terry MB, Wang Q, Bradshaw P, Teitelbaum SL, Neugut AI, Santella RM | display-authors = 6 | title = Telomere length, oxidative damage, antioxidants and breast cancer risk | journal = International Journal of Cancer | volume = 124 | issue = 7 | pages = 1637–43 | date = April 2009 | pmid = 19089916 | pmc = 2727686 | doi = 10.1002/ijc.24105 }}</ref> ये परिणाम <ref name="Mathur MB 2016">{{cite journal | vauthors = Mathur MB, Epel E, Kind S, Desai M, Parks CG, Sandler DP, Khazeni N | title = Perceived stress and telomere length: A systematic review, meta-analysis, and methodologic considerations for advancing the field | journal = Brain, Behavior, and Immunity | volume = 54 | pages = 158–169 | date = May 2016 | pmid = 26853993 | pmc = 5590630 | doi = 10.1016/j.bbi.2016.02.002 }}</ref> सुझाव देते हैं कि टेलोमेयर छोटा होने के कारण कैंसर का संकट डीएनए क्षति के अन्य तंत्रों, विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव के साथ संपर्क कर सकता है।

[[File:Hayflick Limit (1).svg|thumb|कोशिका मृत्यु से पहले औसत कोशिका 50 और 70 के बीच विभाजित होगी। जैसे-जैसे कोशिका विभाजित होती है, गुणसूत्र के अंत में टेलोमेरेस छोटे होते जाते हैं। [[हेफ्लिक सीमा]] एक सैद्धांतिक सीमा है कि एक कोशिका कितनी बार विभाजित हो सकती है जब तक कि टेलोमेयर इतना छोटा नहीं हो जाता कि विभाजन बाधित हो जाता है और कोशिका जीर्णता में प्रवेश कर जाती है।]]सीमित कोशिकीय विभाजन की परिघटना सर्वप्रथम लियोनार्ड हेफ्लिक द्वारा देखी गई थी और अब इसे हेफ्लिक सीमा के रूप में संदर्भित किया जाता है।<ref name="pmid13905659">{{cite journal | vauthors = Hayflick L, Moorhead PS | title = The serial cultivation of human diploid cell strains | journal = Experimental Cell Research | volume = 25 | issue = 3 | pages = 585–621 | date = December 1961 | pmid = 13905658 | doi = 10.1016/0014-4827(61)90192-6 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hayflick L | title = The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains | journal = Experimental Cell Research | volume = 37 | issue = 3 | pages = 614–36 | date = March 1965 | pmid = 14315085 | doi = 10.1016/0014-4827(65)90211-9 }}</ref> इसके पश्चात गेरोन के संस्थापक माइकल डी. वेस्ट द्वारा [[गेरोन कॉर्पोरेशन]] में आयोजित वैज्ञानिकों के एक समूह द्वारा महत्वपूर्ण खोजें की गईं जो हेफ्लिक सीमा के साथ टेलोमेयर को छोटा करने से जुड़ा था।<ref name="pmid7544491">{{cite journal | vauthors = Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J | display-authors = 6 | title = The RNA component of human telomerase | journal = Science | volume = 269 | issue = 5228 | pages = 1236–41 | date = September 1995 | pmid = 7544491 | doi = 10.1126/science.7544491 | bibcode = 1995Sci...269.1236F | s2cid = 9440710 }}</ref> टेलोमेरेज़ के उत्प्रेरक घटक की क्लोनिंग ने प्रयोगों को यह परीक्षण करने में सक्षम बनाया कि क्या टेलोमेरस की अभिव्यक्ति टेलोमेयर को छोटा करने से रोकने के लिए पर्याप्त स्तरों पर मानव कोशिकाओं को अमर करने में सक्षम थी। विज्ञान में सन 1998 के प्रकाशन में टेलोमेरेस का प्रदर्शन किया गया था कोशिका जीवनकाल को बढ़ाने में सक्षम होने के लिए और अब मानव दैहिक कोशिकाओं को अमर बनाने में सक्षम के रूप में अच्छी तरह से पहचाना जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Bodnar AG, Ouellette M, Frolkis M, Holt SE, Chiu CP, Morin GB, Harley CB, Shay JW, Lichtsteiner S, Wright WE | s2cid = 35667874 | display-authors = 6 | title = Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells | journal = Science | volume = 279 | issue = 5349 | pages = 349–52 | date = January 1998 | pmid = 9454332 | doi = 10.1126/science.279.5349.349 | bibcode = 1998Sci...279..349B }}</ref>

| [[Human]], [[mus musculus|mouse]], ''[[Xenopus laevis|Xenopus]]''

| TTAGGG

| ''[[Neurospora crassa]]''

| TTAGGG

| ''[[Physarum]]'', ''[[Didymium (slime mould)|Didymium]]''

| TTAGGG

| ''[[Dictyostelid|Dictyostelium]]''

| ''[[Trypanosoma]]'', ''[[Crithidia]]''

| TTAGGG

| ''[[Tetrahymena]]'', ''[[Glaucoma (ciliate)|Glaucoma]]''

| TTGGGG

| ''[[Paramecium]]''

| TTGGG(T/G)

| ''[[Oxytricha trifallax|Oxytricha]]'', ''[[Stylonychia]]'', ''[[Euplotes]]''

| TTTTGGGG

| ''[[Plasmodium]]''

| TTAGGG(T/C)

| ''[[Arabidopsis thaliana]]''

| TTTAGGG

| ''[[Cestrum elegans]]''

| TTTTTTAGGG<ref name=Peska2015>{{cite journal | vauthors = Peška V, Fajkus P, Fojtová M, Dvořáčková M, Hapala J, Dvořáček V, Polanská P, Leitch AR, Sýkorová E, Fajkus J | display-authors = 6 | title = Characterisation of an unusual telomere motif (TTTTTTAGGG)n in the plant Cestrum elegans (Solanaceae), a species with a large genome | journal = The Plant Journal | volume = 82 | issue = 4 | pages = 644–54 | date = May 2015 | pmid = 25828846 | doi = 10.1111/tpj.12839 }}</ref>

| ''[[Allium]]''

| CTCGGTTATGGG<ref name="Fajkus2016">{{cite journal | vauthors = Fajkus P, Peška V, Sitová Z, Fulnečková J, Dvořáčková M, Gogela R, Sýkorová E, Hapala J, Fajkus J | s2cid = 206331112 | display-authors = 6 | title = Allium telomeres unmasked: the unusual telomeric sequence (CTCGGTTATGGG)n is synthesized by telomerase | journal = The Plant Journal | volume = 85 | issue = 3 | pages = 337–47 | date = February 2016 | pmid = 26716914 | doi = 10.1111/tpj.13115 | doi-access = free }}</ref>

| [[Green alga]]e ''[[Chlamydomonas]]''

| TTTTAGGG

| ''[[Bombyx mori]]''

| TTAGG

| ''[[Ascaris lumbricoides]]''

| TTAGGC

| ''[[Schizosaccharomyces pombe]]''

| TTAC(A)(C)G(1-8)

| ''[[Saccharomyces cerevisiae]]''

| TGTGGGTGTGGTG (from RNA template)<br /> or G(2-3)(TG)(1-6)T (consensus)

| ''[[Saccharomyces castellii]]''

| TCTGGGTG

| ''[[Candida glabrata]]''

| GGGGTCTGGGTGCTG

| ''[[Candida albicans]]''

| GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT

| ''[[Candida tropicalis]]''

| GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT

| ''[[Candida maltosa]]''

| GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT

| ''[[Candida guillermondii]]''

| GGTGTAC

| ''[[Candida pseudotropicalis]]''

| GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT

| ''[[Kluyveromyces lactis]]''

| GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

== रोग जोखिम पर अनुसंधान ==

टेलोमेरेस जीनोमिक अखंडता को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं और उम्र से संबंधित बीमारियों के कारक हो सकते हैं। प्रयोगशाला अध्ययनों से पता चलता है कि सेलुलर उम्र बढ़ने और ट्यूमर के विकास की प्रक्रिया के कारण टेलोमेयर डिसफंक्शन या शॉर्टिंग आमतौर पर हासिल किया जाता है। गुणसूत्र संरचना की रक्षा के लिए, और प्रतिकृति के दौरान महत्वपूर्ण आनुवंशिक जानकारी के नुकसान को रोकने के लिए टेलोमेरेस के कार्य को ट्यूमर के विकास के खिलाफ एक बफर के रूप में व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है। जबकि टेलोमेरेस दैहिक कोशिकाओं के विकास और विभाजन को रोककर रखते हैं, यह अनजाने में तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं के लिए चयन कर सकता है जिन्हें टेलोमेयर क्षति हुई है। जैसा कि अन्य कोशिकाएं विभाजित होती हैं, जैसा कि उन्हें माना जाता है, असामान्य कोशिकाएं अधिक तेज़ी से विभाजित होती हैं, अप्रतिबंधित कोशिकाओं को पीछे छोड़ती हैं, जबकि अधिक डीएनए क्षति प्राप्त करती हैं जो आगे बढ़ने की उनकी क्षमता को बढ़ा सकती हैं।<ref name=":0" />इससे ट्यूमर का निर्माण होता है।

कुछ जीवन शैली कारकों को समय से पहले टेलोमेयर की लंबाई कम करने के लिए दिखाया गया है। धूम्रपान का टेलोमेयर की लंबाई से नकारात्मक संबंध है। टेलोमेयर छोटा होने के कारण औसत मानव प्रति वर्ष लगभग 25-27 आधार जोड़े खो देता है। पुराने धूम्रपान करने वालों की श्वेत रक्त कोशिकाओं में टेलोमेयर की लंबाई के एक अध्ययन से पता चला कि प्रति वर्ष अतिरिक्त 5 आधार जोड़े खो गए। मोटापा एक अन्य कारक है जो त्वरित टेलोमेयर को छोटा करने में योगदान देता है। यह अच्छी तरह से स्थापित है कि मोटापा ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ाता है। अंततः, यह बढ़ी हुई ऑक्सीडेटिव क्षति डीएनए को ख़राब कर सकती है और इसके परिणामस्वरूप, टेलोमेयर की लंबाई कम हो जाती है। इसके अलावा, आहार का सेवन और शारीरिक गतिविधि टेलोमेयर के छोटा होने की दर को कम करती है। ओमेगा-3 फैटी एसिड, विटामिन ई, सी और बीटा-कैरोटीन जैसे एंटीऑक्सिडेंट की खपत में वृद्धि डीएनए पर ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकती है। जिन महिलाओं ने इन एंटीऑक्सिडेंट्स के उच्च सेवन वाले आहार का सेवन किया, उनमें लंबे समय तक टेलोमेयर की लंबाई और स्तन कैंसर के कम जोखिम का पता चला। मोटापे के संबंध में, व्यायाम वसा और हानिकारक अपशिष्ट उत्पादों के चयापचय को बढ़ावा देता है, साथ ही साथ टेलोमेरेज़ की गतिविधि को बढ़ाता है। इसके अलावा, शारीरिक गतिविधि चूहों की आबादी में एपोप्टोसिस (p53 और p16) से जुड़े प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करती है, जो ऑक्सीडेटिव तनाव के कम स्तर को इंगित करता है और जिससे टेलोमेयर छोटा हो जाता है।

अवलोकन संबंधी अध्ययनों में कई प्रकार के प्रायोगिक कैंसर में छोटे टेलोमेरेस पाए गए हैं। इसके अलावा, कैंसर से पीड़ित लोगों में स्वस्थ नियंत्रण की तुलना में छोटे ल्यूकोसाइट टेलोमेरेस पाए गए हैं। 2011 में, मेटा-विश्लेषण ने सुझाव दिया कि सबसे छोटे बनाम सबसे लंबे टेलोमेरेस वाले लोगों के लिए कैंसर का खतरा 1.4 से 3.0 गुना बढ़ जाता है।

संभावित दवा लक्ष्य के रूप में टेलोमेरेस भी मौजूद हैं। जबकि टेलोमेरेस मनुष्यों में एक महत्वपूर्ण कार्य करता है, टेलोमेरेज़ गतिविधि आमतौर पर अधिकांश दैहिक कोशिकाओं और ऊतकों में कम होती है। यह यूकेरियोटिक रोगजनकों को लक्षित करने के लिए एक अनूठा अवसर प्रदान करता है। प्रोटोजोआ और संक्रामक खमीर जैसे यूकेरियोट्स के कई परजीवी उपभेद हैं जो अपने जीनोम की निगरानी के लिए टेलोमेरेज़ गतिविधि पर बहुत अधिक निर्भर करते हैं। चूँकि अधिकांश मानव कोशिकाओं में सामान्य टेलोमेरेज़ गतिविधि कम होती है, इसलिए परजीवी टेलोमेरेस फ़ंक्शन को लक्षित करना रोगजनक यूकेरियोट्स के खिलाफ एक सफल अल्पकालिक उपचार हो सकता है, बिना मेजबान को नुकसान पहुंचाए।<ref name=":0" />

यूकेरियोटिक कोशिकाओं में औसत टेलोमेयर लंबाई का आकलन करने के लिए वर्तमान में कई तकनीकें कार्यरत हैं। एक तरीका है टर्मिनल रेस्ट्रिक्शन फ़्रैगमेंट (TRF) सदर्न ब्लॉट।<ref>{{cite journal | vauthors = Allshire RC, Dempster M, Hastie ND | title = Human telomeres contain at least three types of G-rich repeat distributed non-randomly | journal = Nucleic Acids Research | volume = 17 | issue = 12 | pages = 4611–27 | date = June 1989 | pmid = 2664709 | pmc = 318019 | doi = 10.1093/nar/17.12.4611 | display-authors = 1 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Rufer N, Dragowska W, Thornbury G, Roosnek E, Lansdorp PM | s2cid = 23833545 | title = Telomere length dynamics in human lymphocyte subpopulations measured by flow cytometry | journal = Nature Biotechnology | volume = 16 | issue = 8 | pages = 743–7 | date = August 1998 | pmid = 9702772 | doi = 10.1038/nbt0898-743 | display-authors = 1 }}</ref> टेलोमेयर लंबाई के लिए रीयल-टाइम [[पोलीमरेज श्रृंखला अभिक्रिया]] परख में टेलोमेयर-टू-सिंगल कॉपी जीन (टी/एस) अनुपात का निर्धारण करना शामिल है, जो एक सेल में औसत टेलोमेयर लंबाई के अनुपात में प्रदर्शित होता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Cawthon RM | title = Telomere measurement by quantitative PCR | journal = Nucleic Acids Research | volume = 30 | issue = 10 | pages = 47e–47 | date = May 2002 | pmid = 12000852 | pmc = 115301 | doi = 10.1093/nar/30.10.e47 }}</ref>

[[संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण]] (WGS) प्रयोगों से टेलोमेयर की लंबाई का अनुमान लगाने के लिए उपकरण भी विकसित किए गए हैं। इनमें टेलसेक,<ref>{{cite journal |doi= 10.1093/nar/gku181 |title=Estimating telomere length from whole genome sequence data |journal=Nucleic Acids Research |year=2014 | vauthors = Ding Z |volume=42 |issue=9 |pages=e75 |pmid=24609383 |pmc=4027178 }}</ref> टेलोमेरेकैट<ref>{{cite journal |doi= 10.1038/s41598-017-14403-y |title=Telomerecat: A ploidy-agnostic method for estimating telomere length from whole genome sequencing data. |journal=Scientific Reports |year=2018 | vauthors = Farmery J |volume=8 |issue=1 |pages=1300 |pmid=29358629 |pmc=5778012 |bibcode=2018NatSR...8.1300F }}</ref> और टेलोमेयरहंटर।<ref>{{cite journal |doi= 10.1186/s12859-019-2851-0 |title=TelomereHunter–in silico estimation of telomere content and composition from cancer genomes. |journal=BMC Bioinformatics |year=2019 | vauthors = Feuerbach L |volume=20 |issue=1 |pages=272 |pmid=31138115 |pmc=6540518 }}</ref> WGS से लंबाई का अनुमान आम तौर पर टेलोमेयर सीक्वेंसिंग रीड्स को अलग करके काम करता है और फिर टेलोमेयर की लंबाई का अनुमान लगाता है जो रीड्स की संख्या का उत्पादन करता है। इन तरीकों को पीसीआर और टीआरएफ जैसे आकलन के पहले से मौजूद तरीकों से सहसंबंधित दिखाया गया है। [[प्रवाह मछली]] का उपयोग मानव श्वेत रक्त कोशिकाओं में टेलोमेरेस की लंबाई निर्धारित करने के लिए किया जाता है। फ्लो फिश के साथ टेलोमेरेस की औसत लंबाई को मापने के लिए एक अर्ध-स्वचालित विधि 2006 में नेचर प्रोटोकॉल में प्रकाशित हुई थी।<ref>{{cite journal | vauthors = Baerlocher GM, Vulto I, de Jong G, Lansdorp PM | title = Flow cytometry and FISH to measure the average length of telomeres (flow FISH) | journal = Nature Protocols | volume = 1 | issue = 5 | pages = 2