पीएमएस2: Difference between revisions
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मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह सेल चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है। | मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह सेल चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है। | ||
== [[p53]] और [[p73]] से जुड़े इंटरैक्शन == | |||
PMS2 को p53 और p73 के साथ इंटरैक्ट करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी [[सिस्प्लैटिन]] के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट पर सेल चक्र को गिरफ्तार करने में सक्षम हैं।<ref name="Fedier">{{cite journal | vauthors = Fedier A, Ruefenacht UB, Schwarz VA, Haller U, Fink D | title = Increased sensitivity of p53-deficient cells to anticancer agents due to loss of Pms2 | journal = Br. J. Cancer | volume = 87 | issue = 9 | pages = 1027–33 | date = October 2002 | pmid = 12434296 | pmc = 2364320 | doi = 10.1038/sj.bjc.6600599 }}</ref> जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें एंटीकैंसर एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।<ref name="Fedier" />PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।<ref name="Fedier" /> | PMS2 को p53 और p73 के साथ इंटरैक्ट करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी [[सिस्प्लैटिन]] के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट पर सेल चक्र को गिरफ्तार करने में सक्षम हैं।<ref name="Fedier">{{cite journal | vauthors = Fedier A, Ruefenacht UB, Schwarz VA, Haller U, Fink D | title = Increased sensitivity of p53-deficient cells to anticancer agents due to loss of Pms2 | journal = Br. J. Cancer | volume = 87 | issue = 9 | pages = 1027–33 | date = October 2002 | pmid = 12434296 | pmc = 2364320 | doi = 10.1038/sj.bjc.6600599 }}</ref> जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें एंटीकैंसर एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।<ref name="Fedier" />PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।<ref name="Fedier" /> | ||
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PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में शामिल डीएनए मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग रिपीट होता है।<ref name="Chadwick">{{cite journal | vauthors = Chadwick RB, Meek JE, Prior TW, Peltomaki P, de La Chapelle A | title = Polymorphisms in a pseudogene highly homologous to PMS2 | journal = Hum. Mutat. | volume = 16 | issue = 6 | pages = 530 | date = December 2000 | pmid = 11102987 | doi = 10.1002/1098-1004(200012)16:6<530::AID-HUMU15>3.0.CO;2-6 | s2cid = 23159181 | doi-access = free }}</ref> | PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में शामिल डीएनए मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग रिपीट होता है।<ref name="Chadwick">{{cite journal | vauthors = Chadwick RB, Meek JE, Prior TW, Peltomaki P, de La Chapelle A | title = Polymorphisms in a pseudogene highly homologous to PMS2 | journal = Hum. Mutat. | volume = 16 | issue = 6 | pages = 530 | date = December 2000 | pmid = 11102987 | doi = 10.1002/1098-1004(200012)16:6<530::AID-HUMU15>3.0.CO;2-6 | s2cid = 23159181 | doi-access = free }}</ref> | ||
100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग से पता चला है कि पीएमएस2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से [[मेलेनोमा]] में उच्च ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ (टीएमबी) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।<ref name="Chalmers">{{cite journal | vauthors = Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A, Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, Huang F, He Y, Sun J, Tabori U, Kennedy M, Lieber DS, Roels S, White J, Otto GA, Ross JS, Garraway L, Miller VA, Stephens PJ, Frampton GM | title = 100,000 मानव कैंसर जीनोम के विश्लेषण से ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ के परिदृश्य का पता चलता है| journal = Genome Med. | volume = 9 | issue = 34 | pages = epub | date = April 2017 | pmid = 28420421 | pmc = 5395719 | doi = 10.1186/s13073-017-0424-2 }}></ref> टीएमबी को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज [[कैंसर इम्यूनोथेरेपी]] का जवाब दे सकता है, जहां उच्च टीएमबी अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।<ref name="Goodman">{{cite journal | vauthors = Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R | title = विविध कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया के एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता के रूप में ट्यूमर पारस्परिक बोझ| journal = Mol. Cancer Ther. | volume = 16 | issue = 11 | pages = 2598–2608 | date = November 2017 | pmid = 28835386 | pmc = 5670009 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 }}></ref> | 100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग से पता चला है कि पीएमएस2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से [[मेलेनोमा]] में उच्च ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ (टीएमबी) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।<ref name="Chalmers">{{cite journal | vauthors = Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A, Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, Huang F, He Y, Sun J, Tabori U, Kennedy M, Lieber DS, Roels S, White J, Otto GA, Ross JS, Garraway L, Miller VA, Stephens PJ, Frampton GM | title = 100,000 मानव कैंसर जीनोम के विश्लेषण से ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ के परिदृश्य का पता चलता है| journal = Genome Med. | volume = 9 | issue = 34 | pages = epub | date = April 2017 | pmid = 28420421 | pmc = 5395719 | doi = 10.1186/s13073-017-0424-2 }}></ref> टीएमबी को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज [[कैंसर इम्यूनोथेरेपी]] का जवाब दे सकता है, जहां उच्च टीएमबी अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।<ref name="Goodman">{{cite journal | vauthors = Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R | title = विविध कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया के एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता के रूप में ट्यूमर पारस्परिक बोझ| journal = Mol. Cancer Ther. | volume = 16 | issue = 11 | pages = 2598–2608 | date = November 2017 | pmid = 28835386 | pmc = 5670009 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 }}></ref> | ||
पीएमएस2 जैसे डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन में हेटेरोज़ीगस जर्मलाइन म्यूटेशन से ऑटोसोमल डोमिनेंट लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में पीएमएस2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।<ref name="url_PMS2_Genetics_Home_Reference">{{cite web | url = http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMS2 | title = PMS2 - अर्धसूत्रीविभाजन के बाद PMS2 अलगाव में वृद्धि 2 (एस. सेरेविसिया)| work = Genetics Home Reference | publisher = U.S. National Library of Medicine }</ref> रोगियों की उम्र जब वे पहली बार पीएमएस2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की रिपोर्ट की गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है। | पीएमएस2 जैसे डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन में हेटेरोज़ीगस जर्मलाइन म्यूटेशन से ऑटोसोमल डोमिनेंट लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में पीएमएस2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।<ref name="url_PMS2_Genetics_Home_Reference">{{cite web | url = http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMS2 | title = PMS2 - अर्धसूत्रीविभाजन के बाद PMS2 अलगाव में वृद्धि 2 (एस. सेरेविसिया)| work = Genetics Home Reference | publisher = U.S. National Library of Medicine }</ref> रोगियों की उम्र जब वे पहली बार पीएमएस2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की रिपोर्ट की गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है। | ||
दुर्लभ मामलों में, एक समरूप दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे मामलों में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक एमएमआर कमी (सीएमएमआर-डी) कहा जाता है। | दुर्लभ मामलों में, एक समरूप दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे मामलों में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक एमएमआर कमी (सीएमएमआर-डी) कहा जाता है। बाइएलेलिक पीएमएस2 जर्मलाइन म्यूटेशन के कारण ब्रेन ट्यूमर वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।<ref name="Johannesma" />टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम पीएमएस2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।<ref name="De Rosa">{{cite journal | vauthors = De Rosa M, Fasano C, Panariello L, Scarano MI, Belli G, Iannelli A, Ciciliano F, Izzo P | title = Evidence for a recessive inheritance of Turcot's syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene | journal = Oncogene | volume = 19 | issue = 13 | pages = 1719–1723 | date = March 2000 | pmid = 10763829 | doi = 10.1038/sj.onc.1203447 | doi-access = free }}</ref> सीएमएमआर-डी के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन पीएमएस2 म्यूटेशन हैं।<ref name="Herkert">{{cite journal | vauthors = Herkert JC, Niessen RC, Olderode-Berends MJ, Veenstra-Knol HE, Vos YJ, van der Klift HM, Scheenstra R, Tops CM, Karrenbeld A, Peters FT, Hofstra RM, Kleibeuker JH, Sijmons RH | title = Paediatric intestinal cancer and polyposis due to bi-allelic PMS2 mutations: case series, review and follow-up guidelines | journal = Eur. J. Cancer | volume = 47 | issue = 7 | pages = 965–82 | date = May 2011 | pmid = 21376568 | doi = 10.1016/j.ejca.2011.01.013 | url = https://research.rug.nl/en/publications/c28a7f0d-64b0-40b3-9de2-b7418c7329ff }}</ref> 60 में से 19 PMS2 होमोजीगस या कंपाउंड हेटेरोज़ीगस म्यूटेशन कैरियर्स में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर या एडेनोमास सीएमएमआर-डी की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।<ref name="Herkert" />पीएमएस2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित पीएमएस2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकते हैं।<ref name="Chadwick" /> | ||
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=== सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका === | === सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका === | ||
फ़ाइल: PMS2 (A), [[ERCC1]] (B) और ERCC4 (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कोलन क्रिप्ट के अनुक्रमिक खंड। Tiff|thumb|500px|एक ही बड़ी आंत के अनुक्रमिक खंड | फ़ाइल: PMS2 (A), [[ERCC1]] (B) और ERCC4 (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कोलन क्रिप्ट के अनुक्रमिक खंड। Tiff|thumb|500px|एक ही बड़ी आंत के अनुक्रमिक खंड [[Immunohistochemistry]] धुंधला (भूरा) के साथ Colonic क्रिप्ट्स डीएनए मरम्मत प्रोटीन PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (XPF) (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखा रहा है। यह क्रिप्ट एक 58 वर्षीय पुरुष रोगी की बायोप्सी से है, जिनके पास कभी कॉलोनिक [[ सूजन ]] नहीं था और क्रिप्ट में अधिकांश क्रिप्ट में अवशोषण सेल नाभिक में इन डीएनए मरम्मत प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति होती है। ध्यान दें कि PMS2 और ERCC4 (XPF) एक्सप्रेशन (पैनल A और C में) प्रत्येक क्रिप्ट के शीर्ष पर कोशिकाओं के [[ कोशिका केंद्रक ]] में कम या अनुपस्थित हैं और क्रिप्ट के बीच कॉलोनिक [[लुमेन (एनाटॉमी)]] की सतह के भीतर हैं। मूल छवि, एक प्रकाशन में भी।<ref name=Facista>{{cite journal |vauthors=Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C |title=छिटपुट बृहदान्त्र कैंसर के लिए प्रारंभिक प्रगति में डीएनए मरम्मत एंजाइमों की कमी की अभिव्यक्ति|journal=Genome Integr |volume=3 |issue=1 |pages=3 |year=2012 |pmid=22494821 |pmc=3351028 |doi=10.1186/2041-9414-3-3 }}</ref>PMS2 आमतौर पर [[बड़ी]] आंत के भीतर एंटरोसाइट्स (अवशोषक कोशिकाओं) के सेल सेल न्यूक्लियस में एक उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है #कोलोनिक क्रिप्ट्स बड़ी आंत की आंतरिक सतह को अस्तर करता है (चित्र देखें, पैनल ए)। PMS2, ERCC1 और [[ERCC4]] (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले डीएनए की मरम्मत, सामान्य, गैर-नियोप्लाज्म कॉलोनिक एपिथेलियम में कोलन क्रिप्ट्स में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के मामले में, सामान्य कोलोनिक एपिथेलियम में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स में उच्च है।<ref name=Facista/> | ||
कोशिकाओं को क्रिप्ट बेस पर उत्पादित किया जाता है और क्रिप्ट एक्सिस के साथ ऊपर की ओर माइग्रेट किया जाता है और बाद में कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker AM, Cereser B, Melton S, Fletcher AG, Rodriguez-Justo M, Tadrous PJ, Humphries A, Elia G, McDonald SA, Wright NA, Simons BD, Jansen M, Graham TA |title=सामान्य और नियोप्लास्टिक मानव बृहदान्त्र में क्रिप्ट और स्टेम सेल के विकास की मात्रा|journal=Cell Rep |volume=8 |issue=4 |pages=940–7 |year=2014 |pmid=25127143 |doi=10.1016/j.celrep.2014.07.019 |pmc=4471679}}</ref> क्रिप्ट के आधार पर 5 से 6 [[ मूल कोशिका ]] होते हैं।<ref name=Baker /> यदि क्रिप्ट के आधार पर स्टेम सेल PMS2 व्यक्त करते हैं, तो आमतौर पर क्रिप्ट के सभी कई हजार सेल<ref name="pmid19878146">{{cite journal |vauthors=Nooteboom M, Johnson R, Taylor RW, Wright NA, Lightowlers RN, Kirkwood TB, Mathers JC, Turnbull DM, Greaves LC |title=उम्र से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन से मानव कोलोनिक क्रिप्ट्स में कोशिका प्रसार और एपोप्टोसिस में छोटे लेकिन महत्वपूर्ण परिवर्तन होते हैं|journal=Aging Cell |volume=9 |issue=1 |pages=96–9 |year=2010 |pmid=19878146 |pmc=2816353 |doi=10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x }}</ref> PMS2 भी व्यक्त करेंगे। यह इस खंड में छवि के पैनल ए में क्रिप्ट में अधिकांश एंटेरोसाइट्स में PMS2 के इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा देखे गए भूरे रंग से संकेत मिलता है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य कॉलोनिक एपिथेलियम के प्रत्येक कोलोनिक क्रिप्ट में हजारों एंटरोसाइट्स में होती है। | कोशिकाओं को क्रिप्ट बेस पर उत्पादित किया जाता है और क्रिप्ट एक्सिस के साथ ऊपर की ओर माइग्रेट किया जाता है और बाद में कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker AM, Cereser B, Melton S, Fletcher AG, Rodriguez-Justo M, Tadrous PJ, Humphries A, Elia G, McDonald SA, Wright NA, Simons BD, Jansen M, Graham TA |title=सामान्य और नियोप्लास्टिक मानव बृहदान्त्र में क्रिप्ट और स्टेम सेल के विकास की मात्रा|journal=Cell Rep |volume=8 |issue=4 |pages=940–7 |year=2014 |pmid=25127143 |doi=10.1016/j.celrep.2014.07.019 |pmc=4471679}}</ref> क्रिप्ट के आधार पर 5 से 6 [[ मूल कोशिका ]] होते हैं।<ref name=Baker /> यदि क्रिप्ट के आधार पर स्टेम सेल PMS2 व्यक्त करते हैं, तो आमतौर पर क्रिप्ट के सभी कई हजार सेल<ref name="pmid19878146">{{cite journal |vauthors=Nooteboom M, Johnson R, Taylor RW, Wright NA, Lightowlers RN, Kirkwood TB, Mathers JC, Turnbull DM, Greaves LC |title=उम्र से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन से मानव कोलोनिक क्रिप्ट्स में कोशिका प्रसार और एपोप्टोसिस में छोटे लेकिन महत्वपूर्ण परिवर्तन होते हैं|journal=Aging Cell |volume=9 |issue=1 |pages=96–9 |year=2010 |pmid=19878146 |pmc=2816353 |doi=10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x }}</ref> PMS2 भी व्यक्त करेंगे। यह इस खंड में छवि के पैनल ए में क्रिप्ट में अधिकांश एंटेरोसाइट्स में PMS2 के इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा देखे गए भूरे रंग से संकेत मिलता है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य कॉलोनिक एपिथेलियम के प्रत्येक कोलोनिक क्रिप्ट में हजारों एंटरोसाइट्स में होती है। | ||
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बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर [[एपिजेनेटिक्स]] दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार साथी MLH1 की कमी के कारण कमी होती है।<ref name="pmid15887099">{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।<ref name="pmid10747992">{{cite journal |vauthors=Chang DK, Ricciardiello L, Goel A, Chang CL, Boland CR |title=मानव डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली का स्थिर-राज्य विनियमन|journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=24 |pages=18424–31 |year=2000 |pmid=10747992 |doi=10.1074/jbc.M001140200 |doi-access=free }}</ref> छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान डीएनए मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक्स साइलेंसिंग के कारण हुआ था # कैंसर में 66 में से 65 मामलों में। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 मामलों में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन म्यूटेशन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर में हेटेरोज़ायोसिटी की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे। | बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर [[एपिजेनेटिक्स]] दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार साथी MLH1 की कमी के कारण कमी होती है।<ref name="pmid15887099">{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।<ref name="pmid10747992">{{cite journal |vauthors=Chang DK, Ricciardiello L, Goel A, Chang CL, Boland CR |title=मानव डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली का स्थिर-राज्य विनियमन|journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=24 |pages=18424–31 |year=2000 |pmid=10747992 |doi=10.1074/jbc.M001140200 |doi-access=free }}</ref> छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान डीएनए मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक्स साइलेंसिंग के कारण हुआ था # कैंसर में 66 में से 65 मामलों में। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 मामलों में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन म्यूटेशन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर में हेटेरोज़ायोसिटी की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे। | ||
=== ERCC1 और ERCC4 (XPF) === | === ERCC1 और ERCC4 (XPF) के साथ समन्वय === | ||
पीएमएस2 (ए), ईआरसीसी1 (बी) और ईआरसीसी4 (सी) की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कैंसर के पास कोलन एपिथेलियम के अनुक्रमिक खंड कोलन क्रिप्ट्स में PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (C) की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति दिखाने वाला कैंसर। यह ऊतक खंड एक पुरुष रोगी के एक बृहदान्त्र उच्छेदन के ऊतक विज्ञान सामान्य क्षेत्र से है, जिसे सिग्मॉइड बृहदान्त्र में [[ ग्रंथिकर्कटता | ग्रंथिकर्कटता]] था। PMS2 (ए) के लिए, सभी उपकला कोशिकाओं के लिए क्रिप्ट बॉडी, क्रिप्ट नेक और कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) सतह के सेल नाभिक में अनुपस्थित अभिव्यक्ति है। ईआरसीसी1 (बी) के लिए, क्रिप्ट्स के अधिकांश सेल नाभिकों में कम अभिव्यक्ति होती है, लेकिन क्रिप्ट्स की गर्दन पर और आसन्न कॉलोनिक लुमेन (शरीर रचना) सतह में सेल नाभिक में उच्च अभिव्यक्ति होती है। ERCC4 (XPF) (C) के लिए, ऊतक के इस क्षेत्र में क्रिप्ट्स के अधिकांश सेल नाभिक और कोलोनिक लुमेन में अनुपस्थित अभिव्यक्ति है, लेकिन कुछ क्रिप्ट्स की गर्दन पर पता लगाने योग्य अभिव्यक्ति है। इस ऊतक में इन डीएनए मरम्मत जीनों की अभिव्यक्ति में कमी या अनुपस्थिति एपिजेनेटिक्स के कारण प्रतीत होती है।<ref name="Facista" />मूल छवि, एक प्रकाशन में भी।<ref name="Facista" />जब पीएमएस2 एक क्षेत्र दोष में कॉलोनिक क्रिप्ट में कम हो जाता है, तो यह अक्सर डीएनए मरम्मत एंजाइमों ईआरसीसी1 और ईआरसीसी4 (एक्सपीएफ) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा होता है (इस अनुभाग में छवियां देखें)। ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) में कमी से डीएनए की क्षति संचय होगी। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति अक्सर एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है।<ref name="pmid15077143">{{cite journal |vauthors=Norbury CJ, Zhivotovsky B |title=डीएनए क्षति-प्रेरित एपोप्टोसिस|journal=Oncogene |volume=23 |issue=16 |pages=2797–808 |year=2004 |pmid=15077143 |doi=10.1038/sj.onc.1207532 |doi-access=free }}</ref> हालाँकि, PMS2 में एक अतिरिक्त दोष इस एपोप्टोसिस को रोक सकता है।<ref name="pmid26036629">{{cite journal |vauthors=Fukuhara S, Chang I, Mitsui Y, Chiyomaru T, Yamamura S, Majid S, Saini S, Deng G, Gill A, Wong DK, Shiina H, Nonomura N, Lau YF, Dahiya R, Tanaka Y |title=Functional role of DNA mismatch repair gene PMS2 in prostate cancer cells |journal=Oncotarget |volume=6 |issue=18 |pages=16341–51 |year=2015 |pmid=26036629 |doi= 10.18632/oncotarget.3854|pmc=4599273}}</ref><ref name="pmid18768816">{{cite journal |vauthors=Marinovic-Terzic I, Yoshioka-Yamashita A, Shimodaira H, Avdievich E, Hunton IC, Kolodner RD, Edelmann W, Wang JY |title=Apoptotic function of human PMS2 compromised by the nonsynonymous single-nucleotide polymorphic variant R20Q |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=37 |pages=13993–8 |year=2008 |pmid=18768816 |pmc=2528866 |doi=10.1073/pnas.0806435105 |doi-access=free }}</ref> इस प्रकार, ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) की कमी होने पर बढ़े हुए डीएनए नुकसान के सामने PMS2 में एक अतिरिक्त कमी की संभावना [[प्राकृतिक चयन]] होगी। जब ERCC1 की कमी वाले चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं को बार-बार डीएनए क्षति के अधीन किया गया था, जीवित कोशिकाओं से प्राप्त पांच क्लोनों में से तीन Pms2 में उत्परिवर्तित हुए थे।<ref name="Nara">{{cite journal |vauthors=Nara K, Nagashima F, Yasui A |title=न्यूक्लियोटाइड छांटने की मरम्मत और बेमेल मरम्मत प्रोटीन में पृथक चीनी हम्सटर सेल लाइनों में अत्यधिक उन्नत पराबैंगनी-प्रेरित उत्परिवर्तन आवृत्ति|journal=Cancer Res. |volume=61 |issue=1 |pages=50–2 |year=2001 |pmid=11196196 }}</ref> | |||
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An Error has occurred retrieving Wikidata item for infobox मिसमैच रिपेयर एंडोन्यूक्लिएज पीएमएस2 एक एंजाइम है जो इंसानों में पीएमएस2 जीन द्वारा कोडित होता है।[1]
समारोह
यह जीन PMS2 जीन परिवार के सदस्यों में से एक है जो गुणसूत्र 7 पर समूहों में पाए जाते हैं। मानव PMS2 संबंधित जीन बैंड 7p12, 7p13, 7q11 और 7q22 पर स्थित हैं। इन समरूपों में से 1 से 5 में मानव PMS2 के लिए उच्च स्तर की पहचान है [2] इस जीन का उत्पाद डीएनए बेमेल मरम्मत में शामिल है। प्रोटीन MLH1 के साथ एक हेटेरोडिमर बनाता है और यह कॉम्प्लेक्स MSH2 के साथ इंटरैक्ट करता है जो बेमेल ठिकानों से जुड़ा होता है। इस जीन में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर से जुड़े हैं, टरकोट-सिंड्रोम के साथ, और सुपरटेंटोरियल आदिम neuroectodermal ट्यूमर का कारण हैं। वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट देखे गए हैं।[3]
बेमेल मरम्मत और एंडोन्यूक्लिएज गतिविधि
PMS2 बेमेल मरम्मत में शामिल है और अव्यक्त एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए जाना जाता है जो कि MutL होमोलॉग्स में मेटा-बाइंडिंग मोटिफ की अखंडता पर निर्भर करता है। एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में, PMS2 निक को एक असंतुलित डीएनए स्ट्रैंड में पेश करता है।[4]
इंटरेक्शन
PMS2 को हेटेरोडिमर MutLα बनाकर MLH1 के साथ प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन दिखाया गया है।[5][6][7][8][9][10] MLH3, PMS1 और PMS2 के बीच MLH1 पर इंटरेक्टिंग डोमेन के लिए प्रतिस्पर्धा है, जो 492-742 अवशेषों में स्थित है।[6]
PMS2 में इंटरेक्टिंग डोमेन में हेप्टाड रिपीट होता है जो ल्यूसीन जिपर प्रोटीन की विशेषता है।[6]MLH1 अवशेष 506-756 पर PMS2 के साथ इंटरैक्ट करता है।[7]
MutS हेटेरोडिमर्स, MutSα और MutSβ, बेमेल बंधन पर MutLα के साथ जुड़ते हैं। माना जाता है कि MutLα अन्य प्रक्रियाओं के लिए बेमेल पहचान चरण में शामिल हो गया है, जिसमें शामिल हैं: नए डीएनए स्ट्रैंड से बेमेल को हटाना, अपमानित डीएनए का पुनर्संश्लेषण, और डीएनए में निक की मरम्मत।[10]MutLα को कमजोर ATPase गतिविधि के रूप में दिखाया गया है और इसमें एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि भी है जो डीएनए के असंतुलित स्ट्रैंड में निक्स का परिचय देती है। यह EXO1 द्वारा बेमेल डीएनए स्ट्रैंड के 5' से 3' डिग्रेडेशन की सुविधा देता है।[10]MutLα की सक्रिय साइट PMS2 सबयूनिट पर स्थित है। PMS1 और PMS2 MLH1 के साथ परस्पर क्रिया के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं।[10]PMS2 के अंतःक्रिया में प्रोटीन की पहचान टेंडेम एफिनिटी शुद्धि द्वारा की गई है।[10][11]
मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह सेल चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है।
p53 और p73 से जुड़े इंटरैक्शन
PMS2 को p53 और p73 के साथ इंटरैक्ट करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी सिस्प्लैटिन के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट पर सेल चक्र को गिरफ्तार करने में सक्षम हैं।[12] जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें एंटीकैंसर एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।[12]PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।[12]
PMS2 p73 को स्थिर करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाने के लिए p73 के साथ बातचीत कर सकता है। सिस्प्लैटिन PMS2 और p73 के बीच बातचीत को उत्तेजित करता है, जो c-Abl पर निर्भर है।[9]MutLα कॉम्प्लेक्स p73 को क्षतिग्रस्त डीएनए की साइट पर लाने के लिए एडेप्टर के रूप में कार्य कर सकता है और PMS2 की उपस्थिति के कारण p73 के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य कर सकता है।[9]यह संभवतः overexpressed PMS2 के लिए MLH1 की अनुपस्थिति में और p73 पर PMS2 की स्थिर क्रियाओं के कारण p73 और सिस्प्लैटिन की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित करने के लिए भी हो सकता है।[9]डीएनए क्षति होने पर, p53, p21/WAF पाथवे के माध्यम से सेल चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है और MLH1 और PMS2 की अभिव्यक्ति द्वारा मरम्मत शुरू करता है।[8]MSH1/PMS2 कॉम्प्लेक्स डीएनए की क्षति की सीमा के एक संवेदक के रूप में कार्य करता है, और यदि क्षति मरम्मत से परे है तो p73 को स्थिर करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है।[8]PMS2 के नुकसान से हमेशा MLH1 की अस्थिरता नहीं होती है क्योंकि यह MLH3 और PMS1 के साथ भी कॉम्प्लेक्स बना सकता है।[13]
नैदानिक महत्व
उत्परिवर्तन
PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में शामिल डीएनए मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग रिपीट होता है।[14] 100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग से पता चला है कि पीएमएस2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से मेलेनोमा में उच्च ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ (टीएमबी) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।[15] टीएमबी को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज कैंसर इम्यूनोथेरेपी का जवाब दे सकता है, जहां उच्च टीएमबी अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।[16] पीएमएस2 जैसे डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन में हेटेरोज़ीगस जर्मलाइन म्यूटेशन से ऑटोसोमल डोमिनेंट लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में पीएमएस2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।[17] रोगियों की उम्र जब वे पहली बार पीएमएस2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की रिपोर्ट की गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है।
दुर्लभ मामलों में, एक समरूप दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे मामलों में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक एमएमआर कमी (सीएमएमआर-डी) कहा जाता है। बाइएलेलिक पीएमएस2 जर्मलाइन म्यूटेशन के कारण ब्रेन ट्यूमर वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।[18]टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम पीएमएस2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।[19] सीएमएमआर-डी के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन पीएमएस2 म्यूटेशन हैं।[20] 60 में से 19 PMS2 होमोजीगस या कंपाउंड हेटेरोज़ीगस म्यूटेशन कैरियर्स में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर या एडेनोमास सीएमएमआर-डी की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।[20]पीएमएस2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित पीएमएस2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकते हैं।[14]
कमी और overexpression
PMS2 के ओवरएक्प्रेशन से हाइपरम्यूटेबिलिटी और डीएनए डैमेज टॉलरेंस का परिणाम होता है।[21] PMS2 की कमी भी MMR के घटे हुए कार्य के कारण म्यूटेशन को फैलने की अनुमति देकर आनुवंशिक अस्थिरता में योगदान करती है।[21]यह दिखाया गया है कि PMS2-/- चूहों ने लिम्फोमा और सार्कोमा विकसित किया है। यह भी दिखाया गया कि पुरुष चूहे जो PMS2-/- बाँझ हैं, यह दर्शाता है कि PMS2 की शुक्राणुजनन में भूमिका हो सकती है।[4]
सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका
फ़ाइल: PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कोलन क्रिप्ट के अनुक्रमिक खंड। Tiff|thumb|500px|एक ही बड़ी आंत के अनुक्रमिक खंड Immunohistochemistry धुंधला (भूरा) के साथ Colonic क्रिप्ट्स डीएनए मरम्मत प्रोटीन PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (XPF) (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखा रहा है। यह क्रिप्ट एक 58 वर्षीय पुरुष रोगी की बायोप्सी से है, जिनके पास कभी कॉलोनिक सूजन नहीं था और क्रिप्ट में अधिकांश क्रिप्ट में अवशोषण सेल नाभिक में इन डीएनए मरम्मत प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति होती है। ध्यान दें कि PMS2 और ERCC4 (XPF) एक्सप्रेशन (पैनल A और C में) प्रत्येक क्रिप्ट के शीर्ष पर कोशिकाओं के कोशिका केंद्रक में कम या अनुपस्थित हैं और क्रिप्ट के बीच कॉलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) की सतह के भीतर हैं। मूल छवि, एक प्रकाशन में भी।[22]PMS2 आमतौर पर बड़ी आंत के भीतर एंटरोसाइट्स (अवशोषक कोशिकाओं) के सेल सेल न्यूक्लियस में एक उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है #कोलोनिक क्रिप्ट्स बड़ी आंत की आंतरिक सतह को अस्तर करता है (चित्र देखें, पैनल ए)। PMS2, ERCC1 और ERCC4 (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले डीएनए की मरम्मत, सामान्य, गैर-नियोप्लाज्म कॉलोनिक एपिथेलियम में कोलन क्रिप्ट्स में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के मामले में, सामान्य कोलोनिक एपिथेलियम में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स में उच्च है।[22]
कोशिकाओं को क्रिप्ट बेस पर उत्पादित किया जाता है और क्रिप्ट एक्सिस के साथ ऊपर की ओर माइग्रेट किया जाता है और बाद में कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।[23] क्रिप्ट के आधार पर 5 से 6 मूल कोशिका होते हैं।[23] यदि क्रिप्ट के आधार पर स्टेम सेल PMS2 व्यक्त करते हैं, तो आमतौर पर क्रिप्ट के सभी कई हजार सेल[24] PMS2 भी व्यक्त करेंगे। यह इस खंड में छवि के पैनल ए में क्रिप्ट में अधिकांश एंटेरोसाइट्स में PMS2 के इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा देखे गए भूरे रंग से संकेत मिलता है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य कॉलोनिक एपिथेलियम के प्रत्येक कोलोनिक क्रिप्ट में हजारों एंटरोसाइट्स में होती है।
यहां दिखाई गई छवि में ऊतक खंड को डीएनए को नीले-ग्रे रंग में दागने के लिए हेमाटॉक्सिलिन के साथ भी उलट दिया गया था। लामिना प्रोप्रिया में कोशिकाओं के नाभिक (कोशिकाएं जो नीचे हैं और उपकला क्रिप्ट को घेरती हैं) बड़े पैमाने पर हेमेटोक्सिलिन नीले-ग्रे रंग दिखाती हैं और उनमें