बीआरसीए 1: Difference between revisions

Latest revision as of 12:13, 17 October 2023

स्तन कैंसर प्रकार 1 संवेदनशील प्रोटीन एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में बीआरसीए1 (/ˌbrækəˈwʌn/) जीन द्वारा कूटबद्‍ध किया जाता है।^[1] अन्य कशेरुक प्रजातियों में ऑर्थोलॉग सामान्य हैं, जबकि अकशेरूकीय संजीन अधिक दूर से संबंधित जीन को कूटबद्‍ध कर सकते हैं।^[2] बीआरसीए1 एक मानव ट्यूमर निरोधक जीन है^[3]^[4] (जिसे एक कार्यवाहक जीन के रूप में भी जाना जाता है) और यह डीएनए के मरम्मत के लिए संभाव्य है।^[5]

बीआरसीए1 और बीआरसीए2 असंबंधित प्रोटीन हैं,^[6] लेकिन दोनों सामान्य रूप से स्तन और अन्य ऊतकों की कोशिकाओं में अभिव्यक्त होते हैं, जहां वे क्षतिग्रस्त डीएनए के मरम्मत में मदद करते हैं, या यदि डीएनए का मरम्मत नहीं कर सकते है तो कोशिकाओं को नष्ट कर देते हैं। वे डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक की त्रुटि मुक्त डीएनए मरम्मत में महत्वपूर्ण भूमिका के साथ गुणसूत्री क्षति के मरम्मत में सम्मिलित हैं। यदि बीआरसीए1 या बीआरसीए2 स्वयं बीआरसीए उत्परिवर्तन से क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो क्षतिग्रस्त डीएनए का ठीक से मरम्मत नहीं हो पाता है, और इसलिए इससे स्तन कैंसर का खतरा बढ़ जाता है।^[7]^[8] बीआरसीए1 और बीआरसीए2 को स्तन कैंसर की संवेदनशीलता वाले जीन और स्तन कैंसर की संवेदनशीलता वाले प्रोटीन के रूप में वर्णित किया गया है। प्रमुख युग्‍मविकल्‍पी में एक सामान्य, ट्यूमर दमनकारी अभिलक्षक होता है, जबकि इन जीनों में उच्च जीन व्याप्ति उत्परिवर्तन के कारण ट्यूमर दमनकारी अभिलक्षक की क्षति होती है जो स्तन कैंसर के बढ़ते जोखिम से संबंधित होती है।^[9]

बीआरसीए1 अन्य ट्यूमर निरोधक, डीएनए क्षति संवेदक और संकेत पारक्रमित्र के साथ मिलकर एक बड़ा बहु-उप इकाई प्रोटीन सम्मिश्र बनाता है जिसे बीआरसीए1-संबद्ध संजीन अवेक्षण सम्मिश्र (बीआरसीए) के रूप में जाना जाता है।^[10] बीआरसीए1 प्रोटीन आरएनए पोलीमरेज़ II के साथ जुड़ता है, और सी अंतिम प्रक्षेत्र के माध्यम से, हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ सम्मिश्र के साथ भी अन्योन्यक्रिया करता है। इस प्रकार, यह प्रोटीन अनुलेखन में एक भूमिका निभाता है, और युग्म-रज्जुक डीएनए टूट की डीएनए मरम्मत करता है^[8] तथा सर्वव्यापकता, अनुलेखीय विनियमन के साथ-साथ अन्य कार्य भी करता है।^[11]

बीआरसीए1 और बीआरसीए2 में उत्परिवर्तन वाले रोगी में कैंसर विकसित होने की संभावना का परीक्षण करने के तरीकों को असंख्य आनुवान्शिकी के स्वामित्व या नियंत्रण वाले पेटेंट द्वारा आच्छादित किया गया था।^[12]^[13] विशेष रूप से नैदानिक परीक्षण की उपस्थिति करने का असंख्य व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक नेतृत्व से प्रारम्भ होकर 2012 में 1200 और लगभग $ 500M मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,^[14] इससे ऊंची कीमतों और अन्य नैदानिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप ऐतिहासिक आणविक पैथोलॉजी संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी प्रकरण चला।^[15]

खोज

स्तन कैंसर की संवेदनशीलता में सम्मिलित डीएनए मरम्मत एंजाइम को एन्कोडिंग करने वाले जीन के अस्तित्व का पहला सबूत 1990 में यूसी बर्कले में मैरी-क्लेयर किंग की प्रयोगशाला द्वारा प्रदान किया गया था।^[16] चार साल बाद, इसे खोजने के लिए एक अंतरराष्ट्रीय दौड़ के बाद,^[17] जीन को 1994 में यूटा विश्वविद्यालय, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) और असंख्य आनुवंशिकी के वैज्ञानिकों द्वारा क्लोन किया गया था।^[12]^[18]

जीन स्थान

मानव बीआरसीए1 जीन गुणसूत्र 17 की लंबी (q) भुजा पर क्षेत्र 2 बैंड 1 पर, क्षारक युग्म 41,196,312 से क्षारक युग्म 41,277,500 (बिल्ड जीआरसीएच37/एचजी19) (मानचित्र) तक स्थित है।।^[19] अधिकांश कशेरुकियों में बीआरसीए1 ऑर्थोलोग्स की पहचान की गई है जिसके लिए संपूर्ण जीनोम डेटा उपलब्ध है।^[2]

प्रोटीन संरचना

बीआरसीए1 प्रोटीन में निम्नलिखित प्रक्षेत्र सम्मिलित हैं^[20]

जिंक फिंगर, C3HC4 प्रकार (रिंग फिंगर)
बीआरसीए1 सी अंतक (बीआरसीटी) प्रक्षेत्र

इस प्रोटीन में परमाणु स्थानीयकरण संकेत और परमाणु निर्यात संकेत रूपांकन भी सम्मिलित हैं।^[21]

मानव बीआरसीए1 प्रोटीन में चार प्रमुख प्रोटीन प्रक्षेत्र होते हैं, Znf C3HC4- रिंग प्रक्षेत्र, बीआरसीए1 सेरीन प्रक्षेत्र और दो बीआरसीटी प्रक्षेत्र है। ये प्रक्षेत्र लगभग 27% बीआरसीए1 प्रोटीन को कूटबद्ध करते हैं। बीआरसीए1 के छह ज्ञात आइसोफॉर्म हैं,^[22] जिनमें से प्रत्येक आइसोफॉर्म 1 और 2 में 1863 ऐमिनो अम्ल होते हैं।^{[citation needed]}

बीआरसीए1, बीआरसीए2 से असंबंधित है, यानी वे समजात या पक्षाघात नहीं हैं।^[6]

बीआरसीए1 का प्रक्षेत्र मैप; रिंग, सेरीन युक्त प्रक्षेत्र (SसीD), और बीआरसीटी प्रक्षेत्र इंगित किए गए हैं। क्षैतिज काली रेखाएँ सूचीबद्ध भागीदारों के लिए प्रोटीन-बाध्यकारी प्रक्षेत्र दर्शाती हैं। लाल घेरे फॉस्फोराइलेशन साइटों को चिह्नित करते हैं।^[23]

जिंक रिंग फिंगर प्रक्षेत्र

रिंग मोटिफ, यूकेरियोटिक पेप्टाइड्स में पाई जाने वाली एक Zn फिंगर, 40-60 अमीनो अम्ल लंबी होती है और इसमें आठ संरक्षित धातु-बंधक अवशेष, सिस्टीन या हिस्टिडीन अवशेषों के दो चतुष्क होते हैं जो दो जस्ता परमाणुओं का समन्वय करते है ।^[24] इस मोटिफ में एक छोटी प्रतिसमांतर बीटा-शीट, दो जिंक-बंधक लूप और एक केंद्रीय अल्फाकार कुंडली सम्मिलित है। यह रिंग प्रक्षेत्र BARD1 सहित संबंधित प्रोटीनों के साथ अन्योन्यक्रिया करता है, जिसमें विषमदवितय बनाने के लिए रिंग मोटिफ भी सम्मिलित होता है। बीआरसीए1 रिंग मोटिफ बीआरसीए1 प्रोटीन के अवशेषों 8-22 और 81-96 द्वारा गठित अल्फा कुंडलियों से घिरा हुआ है। यह BARD1 में एक सजातीय क्षेत्र के साथ अन्योन्यक्रिया करता है, जिसमें अवशेषों 36-48 और 101-116 से बनी दो अल्फा-कुंडलियों से घिरी एक फिंगर भी सम्मिलित होती है। ये चार कुंडलियाँ मिलकर एक हेटेरोडिमराइजेशन अंतरापृष्ठ बनाती हैं और बीआरसीए1-BARD1 विषमद्वितय संकुल को स्थिर करते हैं। अतिरिक्त स्थिरीकरण पार्श्व क्षेत्र में आसन्न अवशेषों और हाइड्रोफोबिक अन्योन्यक्रिया के बीच अन्योन्यक्रिया द्वारा प्राप्त किया जाता है। बीआरसीए1 में ट्यूमरजेनिक अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन द्वारा BARD1/बीआरसीए1 अन्योन्यक्रिया बाधित होती है, जिसका अर्थ है कि इन प्रोटीनों के बीच एक स्थिर संकुल का गठन बीआरसीए1 ट्यूमर लुप्तांगता का एक अनिवार्य भाग हो सकता है।^[24]

रिंग प्रक्षेत्र यूबिकिटिन E3 लिगेज का एक महत्वपूर्ण तत्व है, जो प्रोटीन सर्वव्यापीकरण को उत्प्रेरित करता है। यूबिकिटिन सभी ऊतकों में पाया जाने वाला एक छोटा नियामक प्रोटीन है जो कोशिका के भीतर प्रोटीन को निर्देशित करता है। बीआरसीए1 पॉलीपेप्टाइड्स, विशेष रूप से, Lys-48-श्रृंखलित पॉलीयूबिकिटिन श्रृंखलाएं आराम करने वाली कोशिका नाभिक में फैली हुई हैं, लेकिन डीएनए प्रतिकृति की शुरुआत में, वे प्रतिबंधित समूहों में इकट्ठा होते हैं जिनमें बीआरसीए2 और बीएआरडी1 भी होते हैं। माना जाता है कि बीएआरडी1 सर्वव्यापीकरण के लिए प्रोटीन लक्ष्यों की पहचान और बंधन में सम्मिलित है।^[25] यह प्रोटीन से जुड़ता है और उन्हें विनाश के लिए लेबल करता है। सर्वव्यापीकरण बीआरसीए1 संलयन प्रोटीन के माध्यम से होता है और जिंक केलेशन द्वारा समाप्त कर दिया जाता है।^[24] संलयन प्रोटीन की एंजाइम गतिविधि रिंग प्रक्षेत्र के उचित वलय पर निर्भर है।

सेरीन क्लस्टर प्रक्षेत्र

बीआरसीए1 सेरीन क्लस्टर प्रक्षेत्र (SCD) अमीनो अम्ल 1280–1524 तक फैला हुआ है। प्रक्षेत्र का एक हिस्सा 11-13 के एक्सॉन में स्थित है। उत्परिवर्तन की उच्च दर एक्सॉन 11-13 में होती है। बीआरसीए1 के रिपोर्ट किए गए फॉस्फोरिलीकरण साइट SCD में केंद्रित हैं, जहां उन्हें इन विट्रो और विवो दोनों में एटीएम/एटीआर किनेसेस द्वारा फॉस्फोरिलेटेड किया जाता है। एटीएम/एटीआर किनेसेस डीएनए की क्षति से सक्रिय होते हैं। सेरीन अवशेषों का उत्परिवर्तन डीएनए क्षति के स्थानों और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रकार्य में बीआरसीए1 के स्थानीयकरण को प्रभावित कर सकता है।^[23]

बीआरसीटी प्रक्षेत्र

बीआरसीए1 प्रोटीन का द्विक दोहराव बीआरसीटी प्रक्षेत्र एक लम्बी संरचना है जो लगभग 70 Å लंबी और 30–35 Å चौड़ी है।^[26] बीआरसीटी में 85-95 अमीनो अम्ल प्रक्षेत्र एकल मॉड्यूल के रूप में या दो प्रक्षेत्र वाले एकाधिक अग्रानुक्रम दोहराव के रूप में पाए जा सकते हैं। ये दोनों संभावनाएँ एक ही प्रोटीन में विभिन्न संरचनाओं में हो सकती हैं।^[26] बीआरसीए1 प्रोटीन का सी-टर्मिनल बीआरसीटी क्षेत्र डीएनए की मरम्मत, प्रतिलेखन विनियमन और ट्यूमर शमन कार्य के लिए आवश्यक है।^[27] बीआरसीए1 में द्विक अग्रानुक्रम दोहराए जाने वाले बीआरसीटी प्रक्षेत्र को तीन-आयामी संरचना में शीर्ष-से-अंत-कार्यप्रणाली में व्यवस्थित किया जाता है, जो इंटरफ़ेस में 1600 Å हाइड्रोफोबिक, विलायक-सुलभ सतह क्षेत्र को शमन करता है। ये सभी दृढ़ता से संकुलित किए गए नॉब-इन-होल संरचना में योगदान करते हैं जिसमें इंटरफ़ेस सम्मिलित है। ये सजातीय प्रक्षेत्र डीएनए क्षति के लिए कोशिकीय प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए बातचीत करते हैं। इन दो प्रोटीनों के इंटरफेस पर एक गलत उत्परिवर्तन कोशिका चक्र को खराब कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर के विकास का अधिक जोखिम होता है।

कार्य और तंत्र

बीआरसीए1 एक सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए में युग्म रज्जुक की मरम्मत करता है। क्षतिग्रस्त होने के कारण डीएनए युग्म हेलिक्स के तार लगातार टूट रहे हैं। कभी-कभी केवल एक धागा टूट जाता है, कभी-कभी दोनों तार एक साथ टूट जाते हैं। डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंट क्रोमोसोम/डीएनए क्षति का एक महत्वपूर्ण स्रोत हैं। क्रॉसलिंक हटा दिए जाने के बाद मध्यवर्ती के रूप में युग्म रज्जुक टूट जाता है होते हैं, और वास्तव में, बीआरसीए 1 में द्विवार्षिक बायोलेलिक उत्परिवर्तन को फैंकोनी एनीमिया, पूरक समूह एस (एफए-एस) के लिए जिम्मेदार माना गया है, जो डीएनए क्रॉसलिंकिंग एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता से जुड़ी एक आनुवंशिक बीमारी है।^[28] बीआरसीए1 एक प्रोटीन सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए की मरम्मत करता है जब दोनों किस्में टूट जाती हैं। जब ऐसा होता है, तो मरम्मत तंत्र के लिए यह जानना मुश्किल होता है कि सही डीएनए अनुक्रम को कैसे बदला जाए, और मरम्मत का प्रयास करने के कई तरीके हैं। युग्म-रज्जुक मरम्मत तंत्र जिसमें बीआरसीए1 भाग लेता है, होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत है, जहां मरम्मत प्रोटीन बरकरार सहअर्धसूत्र समान अनुक्रम की प्रतिलिपि बनाते हैं। FA-S लगभग हमेशा गर्भाशय में एक घातक स्थिति होती है, एशकेनाज़िम में उच्च वाहक आवृत्तियों के बावजूद, और 2013 के बाद से कोई भी नहीं, साहित्य में द्विवार्षिक बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के केवल एक मुट्ठी भर स्थितियों की रिपोर्ट की गई है।^[29]

कई प्रकार की सामान्य कोशिकाओं के केंद्रक में, डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक की मरम्मत के दौरान बीआरसीए1 प्रोटीन RAD51 के साथ संपर्क करता है। ये विराम प्राकृतिक विकिरण या अन्य जोखिमों के कारण हो सकते हैं, लेकिन तब भी होते हैं जब गुणसूत्र आनुवंशिक सामग्री का आदान-प्रदान करते हैं (सजातीय पुनर्संयोजन, उदाहरण के लिए, अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान पार करना)। बीआरसीए2 प्रोटीन, जिसका कार्य बीआरसीए1 के समान है, RAD51 प्रोटीन के साथ भी संपर्क करता है। डीएनए क्षति की मरम्मत को प्रभावित करके, ये तीन प्रोटीन मानव संजीन की स्थिरता को बनाए रखने में भूमिका निभाते हैं।^{[citation needed]}

बीआरसीए1 एक अन्य प्रकार की डीएनए मरम्मत में भी सम्मिलित है, जिसे डीएनए बेमेल मरम्मत कहा जाता है। बीआरसीए1 डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन MSH2 के साथ परस्पर क्रिया करता है।^[30] MSH2, MSH6, Poly (ADP-राइबोस) पोलीमरेज़ और सिंगल-रज्जुक मरम्मत में सम्मिलित कुछ अन्य प्रोटीन बीआरसीए1-कमी वाले स्तन ट्यूमर में बढ़े हुए बताए गए हैं।^[31]

वैलोसिन युक्त प्रोटीन (वीसीपी, जिसे पी 97 भी कहा जाता है) नामक प्रोटीन क्षतिग्रस्त डीएनए साइटों पर बीआरसीए 1 की भर्ती के लिए एक भूमिका निभाता है। विकिरण को आयनित करने के बाद, वीसीपी को डीएनए घावों में भर्ती किया जाता है और कुशल डीएसबी मरम्मत के लिए सिग्नलिंग सम्मिश्र की असेंबली ऑर्केस्ट्रेट करने के लिए सर्वव्यापी लिगेज आरएनएफ8 के साथ सहयोग करता है।^[32] बीआरसीए1 VCP के साथ परस्पर क्रिया करता है।^[33] बीआरसीए1 c-Myc और अन्य प्रोटीन के साथ भी परस्पर क्रिया करता है जो संजीन स्थिरता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं।^[34]

बीआरसीए1 सीधे डीएनए से जुड़ता है, शाखाओं वाली डीएनए संरचनाओं के लिए उच्च आत्मीयता के साथ। डीएनए से जुड़ने की यह क्षमता Mre11-Rad50-NBs1 सम्मिश्र की न्यूक्लियस गतिविधि के साथ-साथ अकेले Mre11 की न्यूक्लियस गतिविधि को बाधित करने की क्षमता में योगदान करती है।^[35] यह गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) द्वारा कम निष्ठा वाले डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए बीआरसीए1 की भूमिका की व्याख्या कर सकता है।^[36] बीआरसीए1 भी डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक मरम्मत फ़ॉसी में γ-H2AX (हिस्टोन H2AX फॉस्फोराइलेटेड ऑन सेरीन-139) के साथ कोलोकलाइज़ करता है, यह दर्शाता है कि यह मरम्मत कारकों की भर्ती में भूमिका निभा सकता है।^[11]^[37]

फॉर्मेल्डिहाइड और एसीटैल्डिहाइड डीएनए क्रॉस लिंक के सामान्य पर्यावरणीय स्रोत हैं जिन्हें अक्सर बीआरसीए1 युक्त पाथवे द्वारा मध्यस्थता से मरम्मत की आवश्यकता होती है।^[38]

यह डीएनए मरम्मत कार्य आवश्यक है, दोनों बीआरसीए1 युग्म विकल्पी में फंक्शन-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन वाले चूहों व्यवहार्य नहीं हैं, और 2015 तक केवल दो वयस्कों को दोनों युग्म विकल्पी में लॉस-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन के लिए जाना जाता था (FA-S के लिए अग्रणी); दोनों को जन्मजात या विकास संबंधी समस्याएं थीं और दोनों को कैंसर था। यह मान लिया गया था कि एक व्यक्ति वयस्क होने तक जीवित रह सकता है क्योंकि बीआरसीए1 म्यूटेशनों में से एक हाइपोमॉर्फिक था।

प्रतिलेखन

बीआरसीए1 को हेला अर्क में मानव आरएनए पोलीमरेज़ II होलोनीजाइम के साथ सह-शुद्ध करने के लिए दिखाया गया था, जिसका अर्थ है कि यह होलोनीजाइम का एक घटक है।^[39] हालांकि, बाद के शोध ने इस धारणा का खंडन किया, इसके बजाय यह दिखाया कि हेला कोशिकाओं में बीआरसीए1 सहित प्रमुख सम्मिश्र 2 मेगाडाल्टन सम्मिश्र है जिसमें एसडब्ल्यूआई/एसएनएफ सम्मिलित है।^[40] SWI/SNF एक क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग सम्मिश्र है। क्रोमेटिन के साथ बीआरसीए1 की कृत्रिम टेदरिंग को हेटरोक्रोमैटिन को संघनित करने के लिए दिखाया गया था, हालांकि इस भूमिका के लिए SWI/SNF अन्योन्यकारी डोमेन आवश्यक नहीं था।^[37] बीआरसीए1 NELF सम्मिश्र की NELF-B (सीओबीआरए 1) सबयूनिट के साथ परस्पर क्रिया करता है।^[37]

उत्परिवर्तन और कैंसर का खतरा

बीआरसीए1 या बीआरसीए2 उत्परिवर्तन में कैंसर का पूर्ण जोखिम।^[41]

बीआरसीए1 जीन की कुछ विविधताएं वंशानुगत स्तन-डिम्बग्रंथि कैंसर रोगलक्षण के हिस्से के रूप में स्तन कैंसर के खतरे को बढ़ाती हैं। शोधकर्ताओं ने बीआरसीए1 जीन में सैकड़ों उत्परिवर्तन की पहचान की है, जिनमें से कई कैंसर के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं। असामान्य बीआरसीए1 या बीआरसीए2 जीन वाली महिलाओं में 90 वर्ष की आयु तक स्तन कैंसर विकसित होने का 80% जोखिम होता है, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाली महिलाओं में डिम्बग्रंथि कैंसर विकसित होने का जोखिम लगभग 55% और बीआरसीए2 उत्परिवर्तन वाली महिलाओं में लगभग 25% है।^[42]

ये उत्परिवर्तन एक या एक छोटी संख्या में डीएनए बेस जोड़े (डीएनए के निर्माण-खंड) में परिवर्तन हो सकते हैं, और पीसीआर और डीएनए अनुक्रमण के साथ पहचाने जा सकते हैं।^[43]

कुछ स्थितियों में, डीएनए के बड़े खंडों को पुनर्व्यवस्थित किया जाता है। वे बड़े खंड, जिन्हें बड़ी पुनर्व्यवस्था भी कहा जाता है, जीन में एक या कई एक्सॉन का विलोपन या दोहराव हो सकता है। उत्परिवर्तन का पता लगाने (अनुक्रमण) के लिए शास्त्रीय तरीके इस प्रकार के उत्परिवर्तन को प्रकट करने में असमर्थ हैं।^[44] अन्य तरीके प्रस्तावित किए गए हैं, जो पारंपरिक मात्रात्मक पीसीआर,^[45] मल्टीप्लेक्स बंधाव-निर्भर जांच प्रवर्धन (MLPA),^[46] और शॉर्ट फ्लोरेसेंट फ्रैगमेंट्स (QMPSF) के क्वांटिटेटिव मल्टीप्लेक्स पीसीआर है।^[47] नए तरीके भी हाल ही में प्रस्तावित किए गए हैं, बहु-केशिका वैद्युतकणसंचलन द्वारा हेटेरोडुप्लेक्स विश्लेषण (एचडीए) या तुलनात्मक संजीनिक संकरण (सरणी-सीजीएच) पर आधारित ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स सरणी भी समर्पित है।^[48]

कुछ परिणाम बताते हैं कि बीआरसीए1 प्रवर्तक (जीव विज्ञान) का हाइपरमेथिलेशन, जिसे कुछ कैंसर में रिपोर्ट किया गया है, उसको बीआरसीए1 अभिव्यक्ति के लिए एक निष्क्रिय तंत्र के रूप में माना जा सकता है।^[49]

एक उत्परिवर्तित बीआरसीए1 जीन आमतौर पर एक प्रोटीन बनाता है जो ठीक से काम नहीं करता है। शोधकर्ताओं का मानना है कि दोषपूर्ण बीआरसीए1 प्रोटीन डीएनए की क्षति को ठीक करने में मदद करने में असमर्थ है जिससे अन्य जीनों में उत्परिवर्तन होता है। ये उत्परिवर्तन जमा हो सकते हैं और ट्यूमर बनाने के लिए कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने और विभाजित करने की अनुमति दे सकते हैं। इस प्रकार, बीआरसीए1 निष्क्रिय करने वाले उत्परिवर्तन कैंसर के लिए एक पूर्वाभास का कारण बनते हैं।

बीआरसीए1 mRNA 3' UTR को एक miRNA, miR-17 माइक्रोआरएनए द्वारा बाध्य किया जा सकता है। यह सुझाव दिया गया है कि miR-30 सूक्ष्मआरएनए के साथ इस miRNA में भिन्नता स्तन कैंसर के लिए संवेदनशीलता प्रदान कर सकती है।^[50]

स्तन कैंसर के अलावा, बीआरसीए1 जीन में उत्परिवर्तन भी डिम्बग्रंथि और प्रोस्टेट कैंसर का खतरा भी बढ़ जाता है। इसके अलावा, फलोपियन ट्यूब के भीतर पूर्ववर्ती घाव (दुर्विकसन) को बीआरसीए1 जीन उत्परिवर्तन से जोड़ा गया है। बीआरसीए1 और बीआरसीए2 युक्त प्रारूप मार्ग में कहीं भी रोगजनक उत्परिवर्तन ल्यूकेमिया और लिम्फोमा के एक उपसमूह के लिए जोखिम को बहुत बढ़ा देता है।^[8]

जिन महिलाओं को एक दोषपूर्ण बीआरसीए1 या बीआरसीए2 जीन वंशागत में मिला है, उनमें स्तन और डिम्बग्रंथि कैंसर विकसित होने का खतरा काफी बढ़ जाता है। उनमें स्तन और/या डिम्बग्रंथि कैंसर विकसित होने का जोखिम इतना अधिक है, और उन कैंसरों के लिए इतना विशिष्ट है कि कई उत्परिवर्तन वाहक रोगनिरोधी सर्जरी का विकल्प चुनते हैं। इस तरह की स्पष्ट रूप से हड़ताली ऊतक विशिष्टता को समझाने के लिए कई अनुमान लगाए गए हैं। बीआरसीए1/2 वंशानुगत कैंसर होने के प्रमुख निर्धारक कैंसर रोगज़नक़ के ऊतक विशिष्टता से संबंधित होते हैं, जिसका कारण वह एजेंट जो पुरानी सूजन या कार्सिनोजेन का कारण बनता है। लक्ष्य ऊतक में रोगज़नक़ के लिए ग्राही हो सकते हैं, तथा वे चुनिंदा रूप से सूजन प्रक्रिया या कार्सिनोजेन के संपर्क में आ सकते हैं। ट्यूमर को दबाने वाले जीन में जन्मजात जीनोमिक कमी सामान्य प्रतिक्रियाओं को बाधित करती है और अंग लक्ष्यों में रोग की संवेदनशीलता को बढ़ा देती है। यह सिद्धांत बीआरसीए1 या बीआरसीए2 से परे कई ट्यूमर दमनकर्ताओं के लिए भी डेटा फिट करता है। इस प्रारूप का एक बड़ा फायदा यह है कि यह सुझाव देता है कि रोगनिरोधी सर्जरी के अलावा कुछ विकल्प भी हो सकते हैं।^[51]

जैसा कि ऊपर बताया गया है, बीआरसीए1 जीन की द्विवार्षिक और समयुग्मजी विरासत एफए-एस की ओर ले जाती है, जो लगभग हमेशा भ्रूण की दृष्टि से घातक स्थिति होती है।

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति

अधिकांश उच्च ग्रेड, डक्टल स्तन कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम हो जाती है या पता नहीं चल पाती है।^[52] यह लंबे समय से देखा गया है कि बीआरसीए1 गतिविधि का नुकसान, या तो जनन रेखा उत्परिवर्तन या जीन अभिव्यक्ति के डाउन-रेगुलेशन के कारण, विशिष्ट लक्ष्य ऊतकों में ट्यूमर के गठन की ओर ले जाती है। विशेष रूप से, घटी हुई बीआरसीए1 अभिव्यक्ति छिटपुट और वंशागत में मिली स्तन ट्यूमर की प्रगति दोनों में योगदान करती है।^[53] बीआरसीए1 की कम हुई अभिव्यक्ति ट्यूमरजन्य है क्योंकि यह सजातीय पुनर्संयोजन के संभावित त्रुटि मुक्त मार्ग द्वारा डीएनए क्षति, विशेष रूप से युग्म-रज्जुक ब्रेक की मरम्मत में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।^[54] चूँकि जिन कोशिकाओं में बीआरसीए1 प्रोटीन की कमी होती है, वे वैकल्पिक अधिक त्रुटि-प्रवण तंत्रों द्वारा डीएनए की क्षति की मरम्मत करते हैं, इस प्रोटीन की कमी या मौन उत्परिवर्तन और सकल गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था उत्पन्न करती है जो स्तन कैंसर की प्रगति का कारण बन सकती है।^[54]

इसी तरह, छिटपुट उपकला डिम्बग्रंथि कैंसर (ईओसी) के बहुमत (55%) में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, जहां ईओसी डिम्बग्रंथि कैंसर का सबसे आम प्रकार है, जो लगभग 90% डिम्बग्रंथि कैंसर का प्रतिनिधित्व करता है।^[55] सीरस डिम्बग्रंथि कार्सिनोमस में, एक उप-श्रेणी जो ईओसी के लगभग 2/3 का गठन करती है, कम बीआरसीए 1 अभिव्यक्ति 50% से अधिक स्थितियों में होती है।^[56] बोटेल^[57] ने साहित्य की समीक्षा की जिसमें यह संकेत दिया गया कि बीआरसीए1 की कमी के कारण होने वाली कमीपूर्ण समजात पुनर्संयोजन मरम्मत ट्यूमरजन्य है। विशेष रूप से यह कमी आणविक घटनाओं का एक सिलसिला प्रारम्भ करती है जो उच्च श्रेणी के सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर के विकास को दर्शाती है और चिकित्सा के प्रति इसकी प्रतिक्रिया को निर्धारित करती है। विशेष रूप से नोट किया गया था कि बीआरसीए1 की कमी ट्यूमरजेनिसिस का कारण हो सकती है, चाहे बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के कारण हो या किसी अन्य घटना के कारण जो बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी का कारण बनती है।

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का उत्परिवर्तन

स्तन कैंसर से पीड़ित सभी महिलाओं में से केवल 3%-8% में ही बीआरसीए1 या बीआरसीए2 में उत्परिवर्तन होता है।^[58] इसी तरह, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन केवल लगभग 18% डिम्बग्रंथि के कैंसर (13% रोगाणु उत्परिवर्तन और 5% दैहिक उत्परिवर्तन) में देखे जाते हैं।^[59]

इस प्रकार, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन कम अभिव्यक्ति का एक प्रमुख कारण नहीं है। कुछ अव्यक्त वायरस, जो अक्सर स्तन कैंसर के ट्यूमर में पाए जाते हैं, बीआरसीए1 जीन की अभिव्यक्ति को कम कर सकते हैं और स्तन ट्यूमर के विकास का कारण बन सकते हैं।^[60]

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन

बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन केवल 13% अचयनित प्राथमिक स्तन कार्सिनोमस में उपस्थित था।^[61] इसी तरह, बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलिकेशन केवल 5% से 15% ईओसी स्थितियों में उपस्थित था।^[55]

इस प्रकार, जबकि इन कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन कम अभिव्यक्ति का केवल एक मामूली कारण है।

स्तन कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए दमन

कई विशिष्ट सूक्ष्मआरएनए हैं, जो अत्यधिक अभिव्यक्त होने पर सीधे विशिष्ट डीएनए मरम्मत प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम कर देते हैं (सूक्ष्मआरएनए अनुभाग डीएनए मरम्मत और कैंसर देखें) स्तन कैंसर के मामले में, माइक्रोआरएनए-182 (एमआईआर-182) विशेष रूप से बीआरसीए1 को लक्षित करता है।^[62] स्तन कैंसर ग्राही स्थिति या ऊतक विज्ञान के आधार पर स्तन कैंसर का वर्गीकरण हो सकता है, ट्रिपल-नकारात्मक स्तन कैंसर (15% -25% स्तन कैंसर), स्तन कैंसर एचEआर2 + (15% -30% स्तन कैंसर), ईआर+/पीआर+ (लगभग 70% स्तन कैंसर), और इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा (लगभग 5%-10% आक्रामक स्तन कैंसर)। सभी चार प्रकार के स्तन कैंसर में सामान्य स्तन ऊतक की तुलना में miR-182 में औसतन लगभग 100 गुना वृद्धि पाई गई।^[63] स्तन कैंसर कोशिका रेखाओं में, miR-182 अभिव्यक्ति के साथ बीआरसीए1 प्रोटीन स्तर का विपरीत सहसंबंध होता है।^[62] इस प्रकार ऐसा प्रतीत होता है कि उच्च श्रेणी के डक्टल स्तन कैंसर में बीआरसीए1 की बहुत कमी या अनुपस्थिति अति-अभिव्यक्त miR-182 के कारण हो सकती है।

miR-182 के अलावा, लगभग समान माइक्रोआरएनए, miR-146a और miR-146b-5p की एक जोड़ी भी बीआरसीए1 अभिव्यक्ति को दबाती है। ये दो माइक्रोआरएनए ट्रिपल-नकारात्मक ट्यूमर में अति-अभिव्यक्त होते हैं और उनकी अति-अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप बीआरसीए1 निष्क्रिय हो जाता है।^[64] इस प्रकार, miR-146a और/या miR-146b-5p भी इन ट्रिपल-नकारात्मक स्तन कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति को कम करने में योगदान दे सकते हैं।

डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए रोक

दोनों सीरमी ट्यूबल अंतःउपकला कार्सिनोमा (उच्च ग्रेड सीरस डिम्बग्रंथि कार्सिनोमा (एचजी-एसओसी) का अग्रदूत घाव) में, और एचजी-एसओसी में, एमआईआर-182 लगभग 70% स्थितियों में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है। अति-अभिव्यक्त miR-182 वाली कोशिकाओं में, आयनकारी विकिरण (जो सामान्यतः बीआरसीए1 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है) के संपर्क में आने के बाद भी बीआरसीए1 कम बना रहा।^[65] ओवर-एक्सप्रेस्ड miR-182 वाली कोशिकाओं में, आयनीकरण विकिरण (जो सामान्य रूप से बीआरसीए1 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है) के संपर्क में आने के बाद भी बीआरसीए1 कम रहा।^[65] इस प्रकार HG-SOC में बहुत कम या अनुपस्थित बीआरसीए1 का अधिकांश भाग अत्यधिक व्यक्त miR-182 के कारण हो सकता है।

डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति को कम करने के लिए जाना जाने वाला एक अन्य सूक्ष्मआरएनए miR-9 है।^[55] स्टेज IIIसी या स्टेज IV सीरियस डिम्बग्रंथि कैंसर (HG-SOG) वाले रोगियों के 58 ट्यूमर में, miR-9 और बीआरसीए1 की अभिव्यक्तियों के बीच एक विपरीत सहसंबंध पाया गया,^[55] ताकि बढ़े हुए miR-9 भी इन डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति को कम करने में योगदान दे सकता है।

बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी संभावित ट्यूमरजन्य है

डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होती है,^[66] और डीएनए की मरम्मत में कमी कई प्रकार के कैंसर का कारण बनती है।^[67] यदि डीएनए की मरम्मत में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण ट्रांसलेशन संश्लेषण के कारण डीएनए प्रतिकृति के दौरान उत्परिवर्तन संबंधी त्रुटियों को बढ़ा सकती है। डीएनए की अत्यधिक क्षति से डीएनए की मरम्मत के दौरान त्रुटियों के कारण एपिआनुवान्शिकी परिवर्तन भी बढ़ सकते हैं।^[68]^[69] इस तरह के उत्परिवर्तन और एपिजेनेटिक परिवर्तन कैंसर को जन्म दे सकते हैं। स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 की लगातार सूक्ष्मआरएनए-प्रेरित कमी उन कैंसर की प्रगति में योगदान करती है।

रोगाणु-रेखा उत्परिवर्तन और संस्थापक प्रभाव

आज तक पहचाने गए सभी रोगाणु-रेखा बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वंशागत में मिले हैं, जो एक बड़े संस्थापक प्रभाव की संभावना का सुझाव देते हैं जिसमें एक निश्चित उत्परिवर्तन एक अच्छी तरह से परिभाषित जनसंख्या समूह के लिए सामान्य है और सिद्धांत रूप में, एक सामान्य पूर्वज में वापस खोजा जा सकता है। बीआरसीए1 के लिए उत्परिवर्तन स्क्रीनिंग की जटिलता को देखते हुए, ये सामान्य उत्परिवर्तन कुछ आबादी में उत्परिवर्तन स्क्रीनिंग के लिए आवश्यक विधियों को सरल बना सकते हैं। उच्च आवृत्ति के साथ होने वाले उत्परिवर्तनों का विश्लेषण भी उनकी नैदानिक अभिव्यक्ति के अध्ययन की अनुमति देता है।^[70] संस्थापक प्रभाव की अभिव्यक्ति के उदाहरण अशकेनाज़ी यहूदियों के बीच देखे जाते हैं। यह बताया गया है कि बीआरसीए1 में तीन उत्परिवर्तन वंशानुगत बीआरसीए1-संबंधी स्तन और/या डिम्बग्रंथि कैंसर वाले अधिकांश एशकेनाज़ी यहूदी रोगियों के लिए जिम्मेदार हैं, बीआरसीए1 जीन में ये सम्मिलित185delAG, 188del11 और 5382insC सभी सम्मिलित है।^[71]^[72] वास्तव में, यह दिखाया गया है कि यदि एक यहूदी महिला बीआरसीए1 185delAG, बीआरसीए1 5382insC संस्थापक उत्परिवर्तन नहीं है, तो यह अत्यधिक संभावना नहीं है कि एक अलग बीआरसीए1 उत्परिवर्तन पाया जाएगा।^[73] बीआरसीए1 में संस्थापक उत्परिवर्तन के अतिरिक्त उदाहरण तालिका 1 में दिए गए हैं (मुख्य रूप से^[70] से प्राप्त)।

जनसंख्या या उपसमूह	बीआरसीए1 उत्परिवर्तन(s)^[74]	संदर्भ
अफ्रीकी अमेरिकन्स	943ins10, M1775R	^[75]
अफ़्रीकैनर्स	E881X, 1374delC	^[76]^[77]
अशकेनाज़ी यहूदी	185delAG, 188del11, 5382insC	^[71]^[72]
ऑस्ट्रियाई	2795delA, C61G, 5382insC, Q1806stop	^[78]
बेल्जियन	2804delAA, IVS5+3A>G	^[79]^[80]
डच	Exon 2 deletion, exon 13 deletion, 2804delAA	^[79]^[81]^[82]
फिन्स	3745delT, IVS11-2A>G	^[83]^[84]
फ़्रेंच	3600del11, G1710X	^[85]
फ़्रांसीसी कनाडाई	C4446T	^[86]
जर्मन्स	5382insC, 4184del4	^[87]^[88]
यूनानी	5382insC	^[89]
हंगरी	300T>G, 5382insC, 185delAG	^[90]
इटेलियंस	5083del19	^[91]
जापानी	L63X, Q934X	^[92]
मूल उत्तरी अमेरिकी	1510insG, 1506A>G	^[93]
उत्तरी आयरिश	2800delAA	^[94]
नॉर्वेवासियन्स	816delGT, 1135insA, 1675delA, 3347delAG	^[95]^[96]
पाकिस्तानी	2080insA, 3889delAG, 4184del4, 4284delAG, IVS14-1A>G	^[97]
पोल्स	300T>G, 5382insC, C61G, 4153delA	^[98]^[99]
रसियंस	5382insC, 4153delA	^[100]
स्कॉट्स	2800delAA	^[94]^[101]
स्पेन	R71G	^[102]^[103]
स्वीडन	Q563X, 3171ins5, 1201del11, 2594delC	^[75]^[104]

महिला प्रजनन क्षमता

जैसे-जैसे महिलाओं की उम्र बढ़ती है, प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, जिससे रजोनिवृत्ति हो जाती है। यह गिरावट डिम्बग्रंथि रोमों की संख्या में कमी से जुड़ी है। यद्यपि मानव अंडाशय में जन्म के समय लगभग 1 मिलियन अंडक उपस्थित होते हैं, लेकिन इनमें से केवल लगभग 500 (लगभग 0.05%) अंडोत्सर्ग करते हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि डिम्बग्रंथि रिजर्व में गिरावट उम्र के साथ लगातार बढ़ती दर से हो रही है,^[105] और लगभग 52 साल की उम्र तक रिजर्व का लगभग पूरा खात्मा हो जाता है।जैसे-जैसे उम्र के साथ डिम्बग्रंथि रिजर्व और प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, गर्भावस्था की विफलता और अर्धसूत्रीविभाजन में भी समानांतर वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप गुणसूत्र संबंधी असामान्य अवधारणाएं होती हैं।^[106]

सामान्य रूप से उम्र बढ़ने वाली महिलाओं की तुलना में जनन रेखा बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाली महिलाओं में अंडाणु रिजर्व कम हो जाता है और प्रजनन क्षमता कम हो जाती है।^[107] इसके अलावा, वंशानुगत बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाली महिलाएं समय से पहले रजोनिवृत्ति से गुजरती हैं।^[108] चूँकि बीआरसीए1 एक प्रमुख डीएनए मरम्मत प्रोटीन है, इसलिए इन निष्कर्षों से पता चलता है कि स्वाभाविक रूप से होने वाली डीएनए क्षति को बीआरसीए1 दोष वाली महिलाओं में कम कुशलता से मरम्मत की जाती है, और यह मरम्मत अक्षमता प्रारंभिक प्रजनन विफलता की ओर ले जाती है।^[107]

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, बीआरसीए1 प्रोटीन सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह एकमात्र ज्ञात कोशिकीय प्रक्रिया है जो डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक की सही मरम्मत कर सकती है। डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक मानव और चूहों में आदि पुटक में उम्र के साथ जमा होता है।^[109] आदि पुटक में अंडक होते हैं जो अर्धसूत्रीविभाजन के एक मध्यवर्ती (प्रोफ़ेज़ I) चरण में होते हैं। अर्धसूत्रीविभाजन यूकेरियोटिक जीवों में सामान्य प्रक्रिया है जिसके द्वारा रोगाणु कोशिकाओं का निर्माण होता है, और यह संभवतः रोगाणु रेखा डीएनए से डीएनए क्षति, विशेष रूप से युग्म-रज्जुक टूटने को हटाने के लिए एक अनुकूलन है।^[110] (लेख भी देखें अर्धसूत्रीविभाजन)। बीआरसीए1 को नियोजित करने वाली सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत को विशेष रूप से अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान बढ़ावा दिया जाता है। यह पाया गया कि डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक्स (बीआरसीए1, एमआरई11, आरएडी51 और एटीएम) की सजातीय पुनर्संयोजन मरम्मत के लिए आवश्यक चार प्रमुख जीनों की अभिव्यक्ति मनुष्यों और चूहों के अंडाणुओं में उम्र के साथ घटती है,^[109] जिससे यह परिकल्पना परिकल्पना सामने आई कि डीएनए डबल हो जाता है-अंडक रिजर्व के रखरखाव के लिए रज्जुक ब्रेक की मरम्मत आवश्यक है और उम्र के साथ मरम्मत की दक्षता में गिरावट डिम्बग्रंथि उम्र बढ़ने में भूमिका निभाती है।

कैंसर रसोचिकित्सा

गैर छोटी कोशिकाए फुप्फुस कैन्सर (एनएससीएलसी) दुनिया भर में कैंसर से होने वाली मौतों का प्रमुख कारण है। निदान के समय, एनएससीएलसी वाले लगभग 70% व्यक्तियों में स्थानीय रूप से उन्नत या विक्षेपी रोग होता है। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों का इलाज अक्सर चिकित्सीय प्लैटिनम यौगिकों (जैसे सिस्प्लैटिन, कार्बोप्लाटिन या ऑक्सिप्लिप्टिन) के साथ किया जाता है जो डीएनए में अंतररज्जुक तिर्यक्बंध का कारण बनते हैं। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों में, प्राथमिक ट्यूमर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति प्लैटिनम युक्त रसोचिकित्सा के बाद बेहतर अस्तित्व से संबंधित है।^[111]^[112] इस सहसंबंध का अर्थ है कि कैंसर में कम बीआरसीए 1, और परिणामस्वरूप डीएनए की मरम्मत का निम्न स्तर, डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंटों द्वारा इलाज के लिए कैंसर की भेद्यता का कारण बनता है। उच्च बीआरसीए1 प्लेटिनम दवाओं द्वारा प्रारम्भ किए गए डीएनए में नुकसान को दूर करने वाले मार्ग में कार्य करके कैंसर कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है। इस प्रकार बीआरसीए1 अभिव्यक्ति का स्तर फेफड़ों के कैंसर प्रबंधन में रसोचिकित्सा की सिलाई के लिए एक संभावित महत्वपूर्ण उपकरण है।^[111]^[112]

बीआरसीए1 अभिव्यक्ति का स्तर डिम्बग्रंथि के कैंसर के उपचार के लिए भी प्रासंगिक है। छिटपुट डिम्बग्रंथि कैंसर वाले मरीज़ जिनका इलाज प्लैटिनम दवाओं से किया गया था, यदि उनकी बीआरसीए अभिव्यक्ति उच्च बीआरसीए1 अभिव्यक्ति (33 महीने की तुलना में 46) वाले रोगियों की तुलना में कम थी, तो उनके जीवित रहने का औसत समय अधिक था।^[113]

पेटेंट, प्रवर्तन, मुकदमेबाजी, और विवाद

ऊपर चर्चा की गई पृथक बीआरसीए1 जीन और कैंसर को बढ़ावा देने वाले उत्परिवर्तनों के साथ-साथ स्तन कैंसर होने की संभावना का निदान करने के तरीकों के लिए एक पेटेंट आवेदन यूटा विश्वविद्यालय, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) और असंख्य आनुवान्शिकी द्वारा 1994 में दायर किया गया था,^[12] अगले वर्ष में, असंख्य, (एंडो रेचेर्चे, इंक, एचएससी अनुसंधान एवं विकास सीमित साझेदारी, और पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के जांचकर्ताओं के सहयोग से), ने बीआरसीए2 जीन को पृथक और अनुक्रमित किया और प्रमुख उत्परिवर्तनों की पहचान की, पहला बीआरसीए2 पेटेंट 1995 में असंख्य और अन्य संस्थानों द्वारा अमेरिका में दायर किया गया था।^[13] असंख्य इन पेटेंटों का विशिष्ट लाइसेंसधारी है और उसने अमेरिका में क्लिनिकल डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं के खिलाफ उन्हें लागू किया है।^[15] यह व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक शुरुआती व्यवसाय से प्रारम्भ होकर 2012 में 1200 कर्मचारियों और लगभग $500 मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,^[14] इससे उच्च कीमतों और अन्य डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप लैंडमार्क ऐतिहासिक आणविक रोगविज्ञान संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी मुकदमा हुआ।^[15]^[114] पेटेंट 2014 में समाप्त होने लगे।

2010 में आनुवांशिक चिकित्सा जर्नल में प्रकाशित एक लेख के अनुसार, संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर पेटेंट की कहानी अधिक जटिल है.... उदाहरण के लिए, पेटेंट प्राप्त कर लिए गए हैं लेकिन कनाडा में प्रांतीय स्वास्थ्य प्रणालियों द्वारा पेटेंट को नजरअंदाज किया जा रहा है। ऑस्ट्रेलिया और यूके में, असंख्य के लाइसेंसधारी ने स्वास्थ्य प्रणालियों द्वारा उपयोग की अनुमति दी लेकिन अगस्त 2008 में योजनाओं में बदलाव की घोषणा की। असंख्य के एकमात्र यूरोपीय-व्यापी पेटेंट में केवल एक उत्परिवर्तन का पेटेंट कराया गया है, हालांकि कुछ पेटेंट एक विरोध कार्यवाही की समीक्षा के अधीन हैं। वास्तव में, संयुक्त राज्य अमेरिका एकमात्र क्षेत्राधिकार है जहां असंख्य की मजबूत पेटेंट स्थिति ने एकमात्र-प्रदाता का दर्जा प्रदान किया है।^[115]^[116] असंख्य आनुवान्शिकी के सीईओ पीटर मेल्ड्रम ने स्वीकार किया है कि म्यरियड के अन्य प्रतिस्पर्धी लाभ हैं जो यूरोप में इस तरह के [पेटेंट] प्रवर्तन को अनावश्यक बना सकते हैं।^[117]

किसी भी जीन की तरह, बीआरसीए1 में भिन्नता खोजना कठिन नहीं है। वास्तविक मूल्य यह समझने से आता है कि किसी विशेष संस्करण के नैदानिक परिणाम क्या हैं। असंख्य के पास ऐसे समजीनी-समलक्षणी सहसंबंधों का एक बड़ा, एकायत्त डेटाबेस है। प्रतिक्रिया में, समानांतर खुला स्रोत डेटाबेस विकसित किए जा रहे हैं।

बीआरसीए1 और बीआरसीए2 पेटेंट से संबंधित कानूनी निर्णय सामान्य रूप से आनुवंशिक परीक्षण के क्षेत्र को प्रभावित करेंगे।^[118] आणविक रोगविज्ञान संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी (संख्या 12-398) में जून 2013 का एक लेख, संयुक्त राज्य अमेरिका के सर्वोच्च न्यायालय के सर्वसम्मत फैसले को उद्धृत करता है कि, प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला डीएनए खंड प्रकृति का एक उत्पाद है और केवल इसलिए पेटेंट योग्य नहीं है क्योंकि इसे अलग कर दिया गया है, इसीलिए बीआरसीए1 और बीआरसीए2 जीन पर असंख्य पेटेंटों को अमान्य कर दिया गया है। हालाँकि, न्यायालय ने यह भी माना कि प्रकृति में नहीं पाई जाने वाली किसी चीज़ को बनाने के लिए जीन में हेरफेर अभी भी पेटेंट संरक्षण के लिए पात्र हो सकता है।^[119] ऑस्ट्रेलिया का संघीय न्यायालय फरवरी 2013 में बीआरसीए1 जीन पर ऑस्ट्रेलियाई असंख्य आनुवान्शिकी पेटेंट की वैधता को बरकरार रखते हुए विपरीत निष्कर्ष पर पहुंचा।^[120] संघीय न्यायालय ने भी सितंबर 2014 में एक अपील खारिज कर दी।^[121] यवोन डी'आर्सी ने ऑस्ट्रेलिया के उच्च न्यायालय में अमेरिका स्थित बायोटेक कंपनी असंख्य आनुवान्शिकी के खिलाफ अपना केस जीत लिया। 7 अक्टूबर, 2015 को अपने सर्वसम्मत निर्णय में, उच्च न्यायालय ने पाया कि एक पृथक न्यूक्लिक एसिड, बीआरसीए1 प्रोटीन के लिए कोडिंग, मानक से विशिष्ट भिन्नता के साथ जो स्तन कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए संवेदनशीलता का संकेत है, एक 'पेटेंट योग्य आविष्कार' नहीं था। '^[122]

पारस्परिक क्रिया

बीआरसीए1 को निम्नलिखित प्रोटीनों के साथ परस्पर क्रिया करते दिखाया गया है,

एबीएल1^[123]
एकेटी1^[124]^[125]
एआर^[126]
गतिभंग टेलैंगिएक्टेसिया और रेड3 संबंधित^[127]^[128]^[129]^[130]* गतिभंग टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित^[10]^[127]^[128]^[129]^[130]^[131]^[132]
एटीएफ1^[133]
बैच 1^[134]* बार्ड1^[24]^[30]^[34]^[134]

बार्का^[135]^[136]^[137]^[138]

उसने प्रणाम किया^[135]* बीआरई (जीन)^[135]* BRIP1^[27]^[139]^[140]^[141]^[142]^[143]
ग-जून ^[144]* अपार्टमेंट^[145]^[146]
CLSPN ^[147]
BRCA1 का कोफ़ेक्टर^[148]
क्रीब-बाध्यकारी प्रोटीन^[149]^[150]^[151]^[152]^[153]
CSNK2B^[154]
सीएसटीएफ2^[155]^[156]
साइक्लिन-आश्रित किनेज 2^[157]^[158]^[159]
डीएचएक्स9^[160]^[161]
एल्क4^[162]
ईपी300^[150]^[152]* एस्ट्रोजेन रिसेप्टर अल्फा^[152]^[163]^[164]^[165]
कल्पना^[166]
FANCD2^[167]^[137]
एफएचएल 2^[168]^[169]
एच2एएफएक्स^[170]^[171]^[172]
जून^[144]* जून डी^[144]
एलएमओ4^[173]^[174]
मुझे नींद नहीं आती^[175]
MED1^[140]
मेड17^[176]^[140]^[177]
मेड21^[178]
मेड24^[140]* MRE11A^[10]^[176]^[179]^[180]
कठिनाई^[10]^[30]* दीप्तिमान^[30]^[139]
कंघा^[10]^[30]* माइ.सी^[34]^[181]^[182]^[183]
निब्रिन^[10]^[176]^[179]* एन-माइसी-इंटरेक्टर^[181]
एनपीएम1^[184]* न्यूक्लियर रिसेप्टर कोएक्टीवेटर 2^[139]^[185]
एनयूएफआईपी1^[186]
धार^[135]^[151]^[187]^[188]^[189]
पीएएलबी2^[190]
बेला^[176]^[178]^[191]^[192]
PPP1CA^[193]
पंक्ति50^[10]^[176]^[179]
रेड51^[30]^[135]^[136]^[194]
आरबीबीपी4^[195]* जीतना^[195]^[196]^[197]
आरबीबीपी8^[198]^[139]^[199]^[200]^[201]^[202]^[203]
रिले^[149]* रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन^[195]^[204]^[205]
रेटिनोब्लास्टोमा जैसा प्रोटीन 1^[204]* रेटिनोब्लास्टोमा जैसा प्रोटीन 2^[204]
क्वार्टर 1^[197]* अनमार्क4^[206]^[207]
SMARCB1^[206]
STAT1^[208]
टॉपबीपी1^[209]
UBE2D1^[170]^[210]^[211]^[212]^[171]^[135]^[184]^[167]^[213]^[214]
यूएसएफ2^[215]
वैलोसिन युक्त प्रोटीन^[216]
XIST (जीन)^[217]^[218]
ZNF350^[219]

संदर्भ

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-{{short description|Gene known for its role in breast cancer}}
 '''स्तन कैंसर प्रकार 1 संवेदनशील [[प्रोटीन]]''' एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में '''''बीआरसीए1''''' ({{IPAc-en|ˌ|b|r|æ|k|ə|ˈ|w|ʌ|n}}) [[जीन]] द्वारा कूटबद्‍ध किया जाता है।<ref>{{cite web | url = http://www.healthcentral.com/breast-cancer/c/78/9925/brca1-brca2 | vauthors = Hamel PJ | title = BRCA1 and BRCA2: No Longer the Only Troublesome Genes Out There | publisher = HealthCentral | date = 2007-05-29 | access-date = 2010-07-02}}</ref> अन्य [[कशेरुक प्रजातियों]] में [[ऑर्थोलॉग]] सामान्य हैं, जबकि [[अकशेरूकीय]] संजीन अधिक दूर से संबंधित जीन को कूटबद्‍ध कर सकते हैं।<ref name="Ensembl">{{cite web |title=BRCA1 जीन ट्री|url=http://www.ensembl.org/Multi/GeneTree/Image?gt=ENSGT00440000034289 |publisher=Ensembl}}</ref> ''बीआरसीए1'' एक मानव [[ट्यूमर शमन जीन|ट्यूमर निरोधक जीन]] है<ref name="pmid10193517">{{cite journal | vauthors = Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG | title = BRCA1 and BRCA2 proteins: roles in health and disease | journal = Molecular Pathology | volume = 51 | issue = 5 | pages = 237–47 | date = October 1998 | pmid = 10193517 | pmc = 395646 | doi = 10.1136/mp.51.5.237 }}</ref><ref name="pmid15546503">{{cite journal | vauthors = Yoshida K, Miki Y | title = Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage | journal = Cancer Science | volume = 95 | issue = 11 | pages = 866–71 | date = November 2004 | pmid = 15546503 | doi = 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x | s2cid = 24297965 | doi-access = free }}</ref> (जिसे एक [[कार्यवाहक जीन]] के रूप में भी जाना जाता है) और यह डीएनए के मरम्मत के लिए संभाव्य है।<ref name="CAP">{{cite web | url = http://www.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb=true&cntvwrPtlt_actionOverride=%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&_windowLabel=cntvwrPtlt&cntvwrPtlt{actionForm.contentReference}=cap_today%2Ffeature_stories%2F0906BRCA.html&_state=maximized&_pageLabel=cntvwr | title = BRCA: What we know now | vauthors = Check W | publisher = College of American Pathologists | date = 2006-09-01 | access-date = 2010-08-23}}</ref>
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 बीआरसीए1 अन्य ट्यूमर निरोधक, डीएनए क्षति संवेदक और संकेत पारक्रमित्र के साथ मिलकर एक बड़ा बहु-उप इकाई प्रोटीन सम्मिश्र बनाता है जिसे बीआरसीए1-संबद्ध संजीन अवेक्षण सम्मिश्र (बीआरसीए) के रूप में जाना जाता है।<ref name="pmid10783165" /> बीआरसीए1 प्रोटीन [[आरएनए पोलीमरेज़ II]] के साथ जुड़ता है, और [[सी टर्मिनल|सी अंतिम]] प्रक्षेत्र के माध्यम से, [[हिस्टोन डीएसेटाइलेज़]] सम्मिश्र के साथ भी अन्योन्यक्रिया करता है। इस प्रकार, यह प्रोटीन अनुलेखन में एक भूमिका निभाता है, और युग्म-रज्जुक डीएनए टूट की डीएनए मरम्मत करता है<ref name="pmid17683622" /> तथा [[सर्वव्यापकता]], [[ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन|अनुलेखीय विनियमन]] के साथ-साथ अन्य कार्य भी करता है।<ref name="Starita2003">{{cite journal | vauthors = Starita LM, Parvin JD | title = The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair | journal = Current Opinion in Cell Biology | volume = 15 | issue = 3 | pages = 345–350 | year = 2003 | pmid = 12787778 | doi = 10.1016/S0955-0674(03)00042-5 }}</ref>
-बीआरसीए1 और [[बीआरसीए2]] में उत्परिवर्तन वाले रोगी में कैंसर विकसित होने की संभावना का परीक्षण करने के तरीकों को [[असंख्य जेनेटिक्स|असंख्य आनुवान्शिकी]] के स्वामित्व या नियंत्रण वाले [[जैविक पेटेंट|पेटेंट]] द्वारा आच्छादित किया गया था।<ref name="US_5747282" /><ref name="US_5837492" /> विशेष रूप से नैदानिक परीक्षण की उपस्थिति करने का असंख्य व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक नेतृत्व से शुरू होकर 2012 में 1200 और लगभग $ 500M मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,<ref name="MyriadInvestorPage">[http://investor.myriad.com/index.cfm Myriad Investor Page—see "Myriad at a glance"] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20121018224334/http://investor.myriad.com/index.cfm |date=2012-10-18 }} accessed October 2012</ref> इससे ऊंची कीमतों और अन्य नैदानिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप ऐतिहासिक [[आणविक पैथोलॉजी संघ बनाम असंख्य जेनेटिक्स|आणविक पैथोलॉजी संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी]] प्रकरण चला।<ref name="SchwartzNYTimes">{{cite web |url= https://www.nytimes.com/2009/05/13/health/13patent.html |title= कैंसर रोगी जीन के पेटेंट को चुनौती देते हैं| vauthors = Schwartz J |date= 2009-05-12 |id= Health |work=The New York Times}}</ref>
+बीआरसीए1 और [[बीआरसीए2]] में उत्परिवर्तन वाले रोगी में कैंसर विकसित होने की संभावना का परीक्षण करने के तरीकों को [[असंख्य जेनेटिक्स|असंख्य आनुवान्शिकी]] के स्वामित्व या नियंत्रण वाले [[जैविक पेटेंट|पेटेंट]] द्वारा आच्छादित किया गया था।<ref name="US_5747282" /><ref name="US_5837492" /> विशेष रूप से नैदानिक परीक्षण की उपस्थिति करने का असंख्य व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक नेतृत्व से प्रारम्भ होकर 2012 में 1200 और लगभग $ 500M मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,<ref name="MyriadInvestorPage">[http://investor.myriad.com/index.cfm Myriad Investor Page—see "Myriad at a glance"] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20121018224334/http://investor.myriad.com/index.cfm |date=2012-10-18 }} accessed October 2012</ref> इससे ऊंची कीमतों और अन्य नैदानिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप ऐतिहासिक [[आणविक पैथोलॉजी संघ बनाम असंख्य जेनेटिक्स|आणविक पैथोलॉजी संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी]] प्रकरण चला।<ref name="SchwartzNYTimes">{{cite web |url= https://www.nytimes.com/2009/05/13/health/13patent.html |title= कैंसर रोगी जीन के पेटेंट को चुनौती देते हैं| vauthors = Schwartz J |date= 2009-05-12 |id= Health |work=The New York Times}}</ref>
 == खोज ==
 स्तन कैंसर की संवेदनशीलता में सम्मिलित डीएनए मरम्मत एंजाइम को एन्कोडिंग करने वाले जीन के अस्तित्व का पहला सबूत 1990 में [[यूसी बर्कले]] में [[मैरी-क्लेयर किंग]] की प्रयोगशाला द्वारा प्रदान किया गया था।<ref name="pmid2270482">{{cite journal | vauthors = Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC | title = Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 | journal = Science | volume = 250 | issue = 4988 | pages = 1684–9 | date = December 1990 | pmid = 2270482 | doi = 10.1126/science.2270482 | bibcode = 1990Sci...250.1684H }}</ref> चार साल बाद, इसे खोजने के लिए एक अंतरराष्ट्रीय दौड़ के बाद,<ref>[http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/ High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1)] – Cancer Research UK science blog, 2012</ref> जीन को 1994 में यूटा विश्वविद्यालय, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) और [[असंख्य आनुवंशिकी]] के वैज्ञानिकों द्वारा क्लोन किया गया था।<ref name="US_5747282" /><ref name="pmid7545954">{{cite journal | vauthors = Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W | title = स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर की संवेदनशीलता जीन बीआरसीए 1 के लिए एक मजबूत उम्मीदवार| journal = Science | volume = 266 | issue = 5182 | pages = 66–71 | date = October 1994 | pmid = 7545954 | doi = 10.1126/science.7545954 | bibcode = 1994Sci...266...66M | doi-access = free }}</ref>
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 [[रिंग मोटिफ]], यूकेरियोटिक पेप्टाइड्स में पाई जाने वाली एक [[Zn फिंगर]], 40-60 अमीनो अम्ल लंबी होती है और इसमें आठ संरक्षित धातु-बंधक अवशेष, [[सिस्टीन]] या [[हिस्टिडीन]] अवशेषों के दो चतुष्क होते हैं जो दो जस्ता परमाणुओं का समन्वय करते है ।<ref name="pmid11573085">{{cite journal | vauthors = Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE | title = BRCA1-BARD1 हेटेरोडिमेरिक रिंग-रिंग कॉम्प्लेक्स की संरचना| journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 833–7 | date = October 2001 | pmid = 11573085 | doi = 10.1038/nsb1001-833 | s2cid = 37617901 }}</ref> इस मोटिफ में एक छोटी प्रतिसमांतर [[बीटा-शीट]], दो जिंक-बंधक लूप और एक केंद्रीय [[अल्फा हेलिक्स|अल्फाकार कुंडली]] सम्मिलित है। यह रिंग प्रक्षेत्र [[BARD1]] सहित संबंधित प्रोटीनों के साथ अन्योन्यक्रिया करता है, जिसमें विषमदवितय बनाने के लिए रिंग मोटिफ भी सम्मिलित होता है। बीआरसीए1 रिंग मोटिफ बीआरसीए1 प्रोटीन के अवशेषों 8-22 और 81-96 द्वारा गठित अल्फा कुंडलियों से घिरा हुआ है। यह BARD1 में एक सजातीय क्षेत्र के साथ अन्योन्यक्रिया करता है, जिसमें अवशेषों 36-48 और 101-116 से बनी दो [[अल्फा-कुंडलियों]] से घिरी एक फिंगर भी सम्मिलित होती है। ये चार कुंडलियाँ मिलकर एक [[हेटेरोडिमराइजेशन]] अंतरापृष्ठ बनाती हैं और बीआरसीए1-BARD1 विषमद्वितय संकुल को स्थिर करते हैं। अतिरिक्त स्थिरीकरण पार्श्व क्षेत्र में आसन्न अवशेषों और हाइड्रोफोबिक अन्योन्यक्रिया के बीच अन्योन्यक्रिया द्वारा प्राप्त किया जाता है। बीआरसीए1 में ट्यूमरजेनिक अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन द्वारा BARD1/बीआरसीए1 अन्योन्यक्रिया बाधित होती है, जिसका अर्थ है कि इन प्रोटीनों के बीच एक स्थिर संकुल का गठन बीआरसीए1 ट्यूमर लुप्तांगता का एक अनिवार्य भाग हो सकता है।<ref name="pmid11573085"/>
-रिंग प्रक्षेत्र [[यूबिकिटिन E3 लिगेज]] का एक महत्वपूर्ण तत्व है, जो प्रोटीन सर्वव्यापीकरण को उत्प्रेरित करता है। [[यूबिकिटिन]] सभी ऊतकों में पाया जाने वाला एक छोटा नियामक प्रोटीन है जो कोशिका के भीतर प्रोटीन को निर्देशित करता है। बीआरसीए1 पॉलीपेप्टाइड्स, विशेष रूप से, Lys-48-श्रृंखलित पॉलीयूबिकिटिन श्रृंखलाएं आराम करने वाली कोशिका नाभिक में फैली हुई हैं, लेकिन [[डीएनए प्रतिकृति]] की शुरुआत में, वे प्रतिबंधित समूहों में इकट्ठा होते हैं जिनमें [[बीआरसीए2]] और बीएआरडी1 भी होते हैं। माना जाता है कि बीएआरडी1 सर्वव्यापीकरण के लिए प्रोटीन लक्ष्यों की पहचान और बंधन में सम्मिलित है।<ref name="pmid11573079">{{cite journal | vauthors = Baer R | title = With the ends in sight: images from the BRCA1 tumor suppressor | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 822–4 | date = October 2001 | pmid = 11573079 | doi = 10.1038/nsb1001-822 | s2cid = 20552445 }}</ref> यह प्रोटीन से जुड़ता है और उन्हें विनाश के लिए लेबल करता है। सर्वव्यापीकरण बीआरसीए1 संलयन प्रोटीन के माध्यम से होता है और जिंक [[केलेशन]] द्वारा समाप्त कर दिया जाता है।<ref name="pmid11573085"/> संलयन प्रोटीन की एंजाइम गतिविधि रिंग प्रक्षेत्र के उचित वलय पर निर्भर है।{{citation needed|date=January 2016}}
+रिंग प्रक्षेत्र [[यूबिकिटिन E3 लिगेज]] का एक महत्वपूर्ण तत्व है, जो प्रोटीन सर्वव्यापीकरण को उत्प्रेरित करता है। [[यूबिकिटिन]] सभी ऊतकों में पाया जाने वाला एक छोटा नियामक प्रोटीन है जो कोशिका के भीतर प्रोटीन को निर्देशित करता है। बीआरसीए1 पॉलीपेप्टाइड्स, विशेष रूप से, Lys-48-श्रृंखलित पॉलीयूबिकिटिन श्रृंखलाएं आराम करने वाली कोशिका नाभिक में फैली हुई हैं, लेकिन [[डीएनए प्रतिकृति]] की शुरुआत में, वे प्रतिबंधित समूहों में इकट्ठा होते हैं जिनमें [[बीआरसीए2]] और बीएआरडी1 भी होते हैं। माना जाता है कि बीएआरडी1 सर्वव्यापीकरण के लिए प्रोटीन लक्ष्यों की पहचान और बंधन में सम्मिलित है।<ref name="pmid11573079">{{cite journal | vauthors = Baer R | title = With the ends in sight: images from the BRCA1 tumor suppressor | journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 822–4 | date = October 2001 | pmid = 11573079 | doi = 10.1038/nsb1001-822 | s2cid = 20552445 }}</ref> यह प्रोटीन से जुड़ता है और उन्हें विनाश के लिए लेबल करता है। सर्वव्यापीकरण बीआरसीए1 संलयन प्रोटीन के माध्यम से होता है और जिंक [[केलेशन]] द्वारा समाप्त कर दिया जाता है।<ref name="pmid11573085"/> संलयन प्रोटीन की एंजाइम गतिविधि रिंग प्रक्षेत्र के उचित वलय पर निर्भर है।
 ===सेरीन क्लस्टर प्रक्षेत्र===
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 === बीआरसीटी प्रक्षेत्र ===
-बीआरसीए1 प्रोटीन का द्विक दोहराव [[बीआरसीटी प्रक्षेत्र]] एक लम्बी संरचना है जो लगभग 70 Å लंबी और 30–35 Å चौड़ी है।<ref name="Williams_2001">{{cite journal | vauthors = Williams RS, Green R, Glover JN | title = स्तन कैंसर से जुड़े प्रोटीन BRCA1 से BRCT रिपीट क्षेत्र की क्रिस्टल संरचना| journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 838–42 | date = October 2001 | pmid = 11573086 | doi = 10.1038/nsb1001-838 | s2cid = 19275284 }</ref> बीआरसीटी में 85-95 अमीनो अम्ल प्रक्षेत्र एकल मॉड्यूल के रूप में या दो प्रक्षेत्र वाले एकाधिक अग्रानुक्रम दोहराव के रूप में पाए जा सकते हैं। ये दोनों संभावनाएँ एक ही प्रोटीन में विभिन्न संरचनाओं में हो सकती हैं।<ref name="Williams_2001"/> बीआरसीए1 प्रोटीन का सी-टर्मिनल बीआरसीटी क्षेत्र डीएनए की मरम्मत, प्रतिलेखन विनियमन और ट्यूमर शमन कार्य के लिए आवश्यक है।<ref name="pmid11877378">{{cite journal | vauthors = Joo WS, Jeffrey PD, Cantor SB, Finnin MS, Livingston DM, Pavletich NP | title = Structure of the 53BP1 BRCT region bound to p53 and its comparison to the Brca1 BRCT structure | journal = Genes Dev. | volume = 16 | issue = 5 | pages = 583–93 | date = March 2002 | pmid = 11877378 | pmc = 155350 | doi = 10.1101/gad.959202 }}</ref> बीआरसीए1 में द्विक अग्रानुक्रम दोहराए जाने वाले बीआरसीटी प्रक्षेत्र को तीन-आयामी संरचना में शीर्ष-से-अंत-कार्यप्रणाली में व्यवस्थित किया जाता है, जो इंटरफ़ेस में 1600 Å हाइड्रोफोबिक, विलायक-सुलभ सतह क्षेत्र को शमन करता है। ये सभी दृढ़ता से संकुलित किए गए नॉब-इन-होल संरचना में योगदान करते हैं जिसमें इंटरफ़ेस सम्मिलित है। ये सजातीय प्रक्षेत्र डीएनए क्षति के लिए कोशिकीय प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए बातचीत करते हैं। इन दो प्रोटीनों के इंटरफेस पर एक गलत उत्परिवर्तन [[कोशिका चक्र]] को खराब कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर के विकास का अधिक जोखिम होता है।{{citation needed|date=May 2019}}
+बीआरसीए1 प्रोटीन का द्विक दोहराव [[बीआरसीटी प्रक्षेत्र]] एक लम्बी संरचना है जो लगभग 70 Å लंबी और 30–35 Å चौड़ी है।<ref name="Williams_2001">{{cite journal | vauthors = Williams RS, Green R, Glover JN | title = स्तन कैंसर से जुड़े प्रोटीन BRCA1 से BRCT रिपीट क्षेत्र की क्रिस्टल संरचना| journal = Nature Structural & Molecular Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 838–42 | date = October 2001 | pmid = 11573086 | doi = 10.1038/nsb1001-838 | s2cid = 19275284 }</ref> बीआरसीटी में 85-95 अमीनो अम्ल प्रक्षेत्र एकल मॉड्यूल के रूप में या दो प्रक्षेत्र वाले एकाधिक अग्रानुक्रम दोहराव के रूप में पाए जा सकते हैं। ये दोनों संभावनाएँ एक ही प्रोटीन में विभिन्न संरचनाओं में हो सकती हैं।<ref name="Williams_2001"/> बीआरसीए1 प्रोटीन का सी-टर्मिनल बीआरसीटी क्षेत्र डीएनए की मरम्मत, प्रतिलेखन विनियमन और ट्यूमर शमन कार्य के लिए आवश्यक है।<ref name="pmid11877378">{{cite journal | vauthors = Joo WS, Jeffrey PD, Cantor SB, Finnin MS, Livingston DM, Pavletich NP | title = Structure of the 53BP1 BRCT region bound to p53 and its comparison to the Brca1 BRCT structure | journal = Genes Dev. | volume = 16 | issue = 5 | pages = 583–93 | date = March 2002 | pmid = 11877378 | pmc = 155350 | doi = 10.1101/gad.959202 }}</ref> बीआरसीए1 में द्विक अग्रानुक्रम दोहराए जाने वाले बीआरसीटी प्रक्षेत्र को तीन-आयामी संरचना में शीर्ष-से-अंत-कार्यप्रणाली में व्यवस्थित किया जाता है, जो इंटरफ़ेस में 1600 Å हाइड्रोफोबिक, विलायक-सुलभ सतह क्षेत्र को शमन करता है। ये सभी दृढ़ता से संकुलित किए गए नॉब-इन-होल संरचना में योगदान करते हैं जिसमें इंटरफ़ेस सम्मिलित है। ये सजातीय प्रक्षेत्र डीएनए क्षति के लिए कोशिकीय प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए बातचीत करते हैं। इन दो प्रोटीनों के इंटरफेस पर एक गलत उत्परिवर्तन [[कोशिका चक्र]] को खराब कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर के विकास का अधिक जोखिम होता है।
 == कार्य और तंत्र ==
-बीआरसीए1 एक सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए में युग्म रज्जुक की मरम्मत करता है। क्षतिग्रस्त होने के कारण डीएनए युग्म हेलिक्स के तार लगातार टूट रहे हैं। कभी-कभी केवल एक धागा टूट जाता है, कभी-कभी दोनों तार एक साथ टूट जाते हैं। डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंट क्रोमोसोम/डीएनए क्षति का एक महत्वपूर्ण स्रोत हैं। क्रॉसलिंक हटा दिए जाने के बाद मध्यवर्ती के रूप में [[डबल स्ट्रैंड टूट जाता है|युग्म रज्जुक टूट जाता है]] होते हैं, और वास्तव में, बीआरसीए 1 में बायोलेलिक उत्परिवर्तन को [[फैंकोनी एनीमिया]], पूरक समूह एस (एफए-एस) के लिए जिम्मेदार माना गया है।<ref name="Sawyer_2014">{{cite journal |vauthors=Sawyer SL, Tian L, Kahkonen M, Schwartzentruber J, Kircher M, Majewski J, Dyment DA, Innes AM, Boycott KM, Moreau LA, Moilanen JS, Greenberg RA | title = BRCA1 में द्विवार्षिक उत्परिवर्तन एक नए फैंकोनी एनीमिया उपप्रकार का कारण बनता है| journal = Cancer Discov | volume = 5| issue = 2| pages = 135–42| year = 2014 | pmid = 25472942 | doi = 10.1158/2159-8290.CD-14-1156 | pmc=4320660}</ref> डीएनए क्रॉसलिंकिंग एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता से जुड़ा एक आनुवंशिक रोग। बीआरसीए1 एक प्रोटीन सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए की मरम्मत करता है जब दोनों किस्में टूट जाती हैं। जब ऐसा होता है, तो मरम्मत तंत्र के लिए यह जानना मुश्किल होता है कि सही डीएनए अनुक्रम को कैसे बदला जाए, और मरम्मत का प्रयास करने के कई तरीके हैं। युग्म-रज्जुक रिपेयर मैकेनिज्म जिसमें बीआरसीए1 भाग लेता है,[[ होमोलॉजी निर्देशित मरम्मत ]]|होमोलॉजी-डायरेक्ट रिपेयर है, जहां रिपेयर प्रोटीन बरकरार [[बहन क्रोमैटिड]] से समान अनुक्रम की नकल करता है। FA-S लगभग हमेशा गर्भाशय में एक घातक स्थिति होती है; एशकेनाज़िम में उच्च वाहक आवृत्तियों के बावजूद, और 2013 के बाद से कोई भी नहीं, साहित्य में द्विवार्षिक बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के केवल एक मुट्ठी भर स्थितियों की रिपोर्ट की गई है।<ref name="Domchek_2013">{{cite journal | vauthors = Domchek SM, Tang J, Stopfer J, Lilli DR, Hamel N, Tischkowitz M, Monteiro AN, Messick TE, Powers J, Yonker A, Couch FJ, Goldgar DE, Davidson HR, Nathanson KL, Foulkes WD, Greenberg RA | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक शुरुआत डिम्बग्रंथि के कैंसर के साथ एक महिला में द्विवार्षिक हानिकारक BRCA1 म्यूटेशन| journal = Cancer Discovery | volume = 3 | issue = 4 | pages = 399–405 | date = April 2013 | pmid = 23269703 | pmc = 3625496 | doi = 10.1158/2159-8290.CD-12-0421 }}</ref>
+बीआरसीए1 एक सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए में युग्म रज्जुक की मरम्मत करता है। क्षतिग्रस्त होने के कारण डीएनए युग्म हेलिक्स के तार लगातार टूट रहे हैं। कभी-कभी केवल एक धागा टूट जाता है, कभी-कभी दोनों तार एक साथ टूट जाते हैं। डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंट क्रोमोसोम/डीएनए क्षति का एक महत्वपूर्ण स्रोत हैं। क्रॉसलिंक हटा दिए जाने के बाद मध्यवर्ती के रूप में [[डबल स्ट्रैंड टूट जाता है|युग्म रज्जुक टूट जाता है]] होते हैं, और वास्तव में, बीआरसीए 1 में द्विवार्षिक बायोलेलिक उत्परिवर्तन को [[फैंकोनी एनीमिया]], पूरक समूह एस (एफए-एस) के लिए जिम्मेदार माना गया है, जो डीएनए क्रॉसलिंकिंग एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता से जुड़ी एक आनुवंशिक बीमारी है।<ref name="Sawyer_2014">{{cite journal |vauthors=Sawyer SL, Tian L, Kahkonen M, Schwartzentruber J, Kircher M, Majewski J, Dyment DA, Innes AM, Boycott KM, Moreau LA, Moilanen JS, Greenberg RA | title = BRCA1 में द्विवार्षिक उत्परिवर्तन एक नए फैंकोनी एनीमिया उपप्रकार का कारण बनता है| journal = Cancer Discov | volume = 5| issue = 2| pages = 135–42| year = 2014 | pmid = 25472942 | doi = 10.1158/2159-8290.CD-14-1156 | pmc=4320660}</ref> बीआरसीए1 एक प्रोटीन सम्मिश्र का हिस्सा है जो डीएनए की मरम्मत करता है जब दोनों किस्में टूट जाती हैं। जब ऐसा होता है, तो मरम्मत तंत्र के लिए यह जानना मुश्किल होता है कि सही डीएनए अनुक्रम को कैसे बदला जाए, और मरम्मत का प्रयास करने के कई तरीके हैं। युग्म-रज्जुक मरम्मत तंत्र जिसमें बीआरसीए1 भाग लेता है, [[होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत]] है, जहां मरम्मत प्रोटीन बरकरार [[बहन क्रोमैटिड|सहअर्धसूत्र]] समान अनुक्रम की प्रतिलिपि बनाते हैं। FA-S लगभग हमेशा गर्भाशय में एक घातक स्थिति होती है, एशकेनाज़िम में उच्च वाहक आवृत्तियों के बावजूद, और 2013 के बाद से कोई भी नहीं, साहित्य में द्विवार्षिक बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के केवल एक मुट्ठी भर स्थितियों की रिपोर्ट की गई है।<ref name="Domchek_2013">{{cite journal | vauthors = Domchek SM, Tang J, Stopfer J, Lilli DR, Hamel N, Tischkowitz M, Monteiro AN, Messick TE, Powers J, Yonker A, Couch FJ, Goldgar DE, Davidson HR, Nathanson KL, Foulkes WD, Greenberg RA | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक शुरुआत डिम्बग्रंथि के कैंसर के साथ एक महिला में द्विवार्षिक हानिकारक BRCA1 म्यूटेशन| journal = Cancer Discovery | volume = 3 | issue = 4 | pages = 399–405 | date = April 2013 | pmid = 23269703 | pmc = 3625496 | doi = 10.1158/2159-8290.CD-12-0421 }}</ref>
-कई प्रकार की सामान्य कोशिकाओं के केंद्रक में, डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक की मरम्मत के दौरान बीआरसीए1 प्रोटीन [[RAD51|आरAD51]] के साथ संपर्क करता है। ये विराम प्राकृतिक विकिरण या अन्य जोखिमों के कारण हो सकते हैं, लेकिन तब भी होते हैं जब गुणसूत्र आनुवंशिक सामग्री का आदान-प्रदान करते हैं (सजातीय पुनर्संयोजन, उदाहरण के लिए, अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान पार करना)। बीआरसीए2 प्रोटीन, जिसका कार्य बीआरसीए1 के समान है, आरAD51 प्रोटीन के साथ भी संपर्क करता है। डीएनए क्षति की मरम्मत को प्रभावित करके, ये तीन प्रोटीन मानव संजीन की स्थिरता को बनाए रखने में भूमिका निभाते हैं।{{citation needed|date=January 2016}}
+कई प्रकार की सामान्य कोशिकाओं के केंद्रक में, डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक की मरम्मत के दौरान बीआरसीए1 प्रोटीन [[RAD51]] के साथ संपर्क करता है। ये विराम प्राकृतिक विकिरण या अन्य जोखिमों के कारण हो सकते हैं, लेकिन तब भी होते हैं जब गुणसूत्र आनुवंशिक सामग्री का आदान-प्रदान करते हैं (सजातीय पुनर्संयोजन, उदाहरण के लिए, अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान पार करना)। बीआरसीए2 प्रोटीन, जिसका कार्य बीआरसीए1 के समान है, RAD51 प्रोटीन के साथ भी संपर्क करता है। डीएनए क्षति की मरम्मत को प्रभावित करके, ये तीन प्रोटीन मानव संजीन की स्थिरता को बनाए रखने में भूमिका निभाते हैं।{{citation needed|date=January 2016}}
-बीआरसीए1 एक अन्य प्रकार की डीएनए मरम्मत में भी सम्मिलित है, जिसे [[डीएनए बेमेल मरम्मत]] कहा जाता है। बीआरसीए1 डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन [[MSH2|MSएच2]] के साथ इंटरैक्ट करता है।<ref name="pmid11498787">{{cite journal | vauthors = Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI | title = Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1 | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 34 | pages = 4640–9 | date = August 2001 | pmid = 11498787 | doi = 10.1038/sj.onc.1204625 | doi-access = free }}</ref> MSएच2, [[MSH6|MSएच6]], Poly (ADP-राइबोस) पोलीमरेज़ और सिंगल-रज्जुक रिपेयर में सम्मिलित कुछ अन्य प्रोटीन बीआरसीए1-कमी वाले स्तन ट्यूमर में बढ़े हुए बताए गए हैं।<ref name="pmid22366898">{{cite journal | vauthors = Warmoes M, Jaspers JE, Pham TV, Piersma SR, Oudgenoeg G, Massink MP, Waisfisz Q, Rottenberg S, Boven E, Jonkers J, Jimenez CR | title = माउस BRCA1 की कमी वाले स्तन ट्यूमर के प्रोटिओमिक्स मानव स्तन कैंसर में संभावित नैदानिक और रोगनिरोधी मूल्य के साथ डीएनए मरम्मत प्रोटीन की पहचान करते हैं| journal = Mol. Cell. Proteomics | volume = 11 | issue = 7 | pages = M111.013334-1-M111.013334-19 | date = July 2012 | pmid = 22366898 | pmc = 3394939 | doi = 10.1074/mcp.M111.013334 }}</ref>
+बीआरसीए1 एक अन्य प्रकार की डीएनए मरम्मत में भी सम्मिलित है, जिसे [[डीएनए बेमेल मरम्मत]] कहा जाता है। बीआरसीए1 डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन [[MSH2]] के साथ परस्पर क्रिया करता है।<ref name="pmid11498787">{{cite journal | vauthors = Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI | title = Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1 | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 34 | pages = 4640–9 | date = August 2001 | pmid = 11498787 | doi = 10.1038/sj.onc.1204625 | doi-access = free }}</ref> MSH2,  [[MSH6]], Poly (ADP-राइबोस) पोलीमरेज़ और सिंगल-रज्जुक मरम्मत में सम्मिलित कुछ अन्य प्रोटीन बीआरसीए1-कमी वाले स्तन ट्यूमर में बढ़े हुए बताए गए हैं।<ref name="pmid22366898">{{cite journal | vauthors = Warmoes M, Jaspers JE, Pham TV, Piersma SR, Oudgenoeg G, Massink MP, Waisfisz Q, Rottenberg S, Boven E, Jonkers J, Jimenez CR | title = माउस BRCA1 की कमी वाले स्तन ट्यूमर के प्रोटिओमिक्स मानव स्तन कैंसर में संभावित नैदानिक और रोगनिरोधी मूल्य के साथ डीएनए मरम्मत प्रोटीन की पहचान करते हैं| journal = Mol. Cell. Proteomics | volume = 11 | issue = 7 | pages = M111.013334-1-M111.013334-19 | date = July 2012 | pmid = 22366898 | pmc = 3394939 | doi = 10.1074/mcp.M111.013334 }}</ref>
-[[वैलोसिन युक्त प्रोटीन]] (वीसीपी, जिसे पी 97 भी कहा जाता है) नामक प्रोटीन क्षतिग्रस्त डीएनए साइटों पर बीआरसीए 1 की भर्ती के लिए एक भूमिका निभाता है। विकिरण को आयनित करने के बाद, वीसीपी को डीएनए घावों में भर्ती किया जाता है और कुशल डीएसबी मरम्मत के लिए सिग्नलिंग सम्मिश्र की असेंबली ऑर्केस्ट्रेट करने के लिए सर्वव्यापी लिगेज आरएनएफ8 के साथ सहयोग करता है।<ref name="pmid22020440">{{cite journal | vauthors = Meerang M, Ritz D, Paliwal S, Garajova Z, Bosshard M, Mailand N, Janscak P, Hübscher U, Meyer H, Ramadan K | title = The ubiquitin-selective segregase VCP/p97 orchestrates the response to DNA double-strand breaks | journal = Nat. Cell Biol. | volume = 13 | issue = 11 | pages = 1376–82 | date = November 2011 | pmid = 22020440 | doi = 10.1038/ncb2367 | s2cid = 22109822 }}</ref> बीआरसीए1 VसीP के साथ इंटरैक्ट करता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Zhang H, Wang Q, Kajino K, Greene MI | title = वीसीपी, कई सेलुलर घटनाओं में शामिल एक कमजोर एटीपीस, जीवित कोशिकाओं के नाभिक में बीआरसीए 1 के साथ शारीरिक रूप से संपर्क करता है| journal = DNA Cell Biol | volume = 19 | issue = 5 | pages = 253–263 | year = 2000 | pmid = 10855792 | doi = 10.1089/10445490050021168 }}</ref> बीआरसीए1 [[Myc|Myसी]]|सी-Myसी और अन्य प्रोटीन के साथ भी इंटरैक्ट करता है जो संजीन स्थिरता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं।<ref name="pmid9788437">{{cite journal | vauthors = Wang Q, Zhang H, Kajino K, Greene MI | title = BRCA1 c-Myc को बांधता है और कोशिकाओं में इसकी ट्रांसक्रिप्शनल और ट्रांसफॉर्मिंग गतिविधि को रोकता है| journal = Oncogene | volume = 17 | issue = 15 | pages = 1939–48 | date = October 1998 | pmid = 9788437 | doi = 10.1038/sj.onc.1202403 | doi-access = free }}</ref>
+[[वैलोसिन युक्त प्रोटीन]] (वीसीपी, जिसे पी 97 भी कहा जाता है) नामक प्रोटीन क्षतिग्रस्त डीएनए साइटों पर बीआरसीए 1 की भर्ती के लिए एक भूमिका निभाता है। विकिरण को आयनित करने के बाद, वीसीपी को डीएनए घावों में भर्ती किया जाता है और कुशल डीएसबी मरम्मत के लिए सिग्नलिंग सम्मिश्र की असेंबली ऑर्केस्ट्रेट करने के लिए सर्वव्यापी लिगेज आरएनएफ8 के साथ सहयोग करता है।<ref name="pmid22020440">{{cite journal | vauthors = Meerang M, Ritz D, Paliwal S, Garajova Z, Bosshard M, Mailand N, Janscak P, Hübscher U, Meyer H, Ramadan K | title = The ubiquitin-selective segregase VCP/p97 orchestrates the response to DNA double-strand breaks | journal = Nat. Cell Biol. | volume = 13 | issue = 11 | pages = 1376–82 | date = November 2011 | pmid = 22020440 | doi = 10.1038/ncb2367 | s2cid = 22109822 }}</ref> बीआरसीए1 VCP के साथ परस्पर क्रिया करता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Zhang H, Wang Q, Kajino K, Greene MI | title = वीसीपी, कई सेलुलर घटनाओं में शामिल एक कमजोर एटीपीस, जीवित कोशिकाओं के नाभिक में बीआरसीए 1 के साथ शारीरिक रूप से संपर्क करता है| journal = DNA Cell Biol | volume = 19 | issue = 5 | pages = 253–263 | year = 2000 | pmid = 10855792 | doi = 10.1089/10445490050021168 }}</ref> बीआरसीए1 c-Myc और अन्य प्रोटीन के साथ भी परस्पर क्रिया करता है जो संजीन स्थिरता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं।<ref name="pmid9788437">{{cite journal | vauthors = Wang Q, Zhang H, Kajino K, Greene MI | title = BRCA1 c-Myc को बांधता है और कोशिकाओं में इसकी ट्रांसक्रिप्शनल और ट्रांसफॉर्मिंग गतिविधि को रोकता है| journal = Oncogene | volume = 17 | issue = 15 | pages = 1939–48 | date = October 1998 | pmid = 9788437 | doi = 10.1038/sj.onc.1202403 | doi-access = free }}</ref>
-बीआरसीए1 सीधे डीएनए से जुड़ता है, शाखाओं वाली डीएनए संरचनाओं के लिए उच्च आत्मीयता के साथ। डीएनए से जुड़ने की यह क्षमता [[Mre11-Rad50-Nbs1|Mआरe11-आरad50-Nबीs1]] सम्मिश्र की न्यूक्लियस गतिविधि के साथ-साथ अकेले Mआरe11 की न्यूक्लियस गतिविधि को बाधित करने की क्षमता में योगदान करती है।<ref name="Paull2001">{{cite journal | vauthors = Paull TT, Cortez D, Bowers B, Elledge SJ, Gellert M | title = Brca1 द्वारा डायरेक्ट डीएनए बाइंडिंग| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences | volume = 98 | issue = 11 | pages = 6086–6091 | year = 2001 | pmid = 11353843 | pmc = 33426 | doi = 10.1073/pnas.111125998 | doi-access = free }}</ref> यह [[गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग]] (NएचEJ) द्वारा कम निष्ठा वाले डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए बीआरसीए1 की भूमिका की व्याख्या कर सकता है।<ref name="Durant2005">{{cite journal | vauthors = Durant ST, Nickoloff JA | title = BRCA1 द्वारा सटीक डीएनए मरम्मत के लिए सेल चक्र में अच्छा समय| journal = Cell Cycle | volume = 4 | issue = 9 | pages = 1216–22 | year = 2005 | pmid = 16103751 | doi = 10.4161/cc.4.9.2027 | doi-access = free }}</ref> बीआरसीए1 भी डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक रिपेयर फ़ॉसी में γ-एच2AX (हिस्टोन एच2AX फॉस्फोराइलेटेड ऑन सेरीन-139) के साथ कोलोकलाइज़ करता है, यह दर्शाता है कि यह मरम्मत कारकों की भर्ती में भूमिका निभा सकता है।<ref name="Starita2003" /><ref name="Ye2001">{{cite journal | vauthors = Ye Q, Hu YF, Zhong H, Nye AC, Belmont AS, Li R | title = BRCA1-प्रेरित बड़े पैमाने पर क्रोमैटिन का खुलासा और कैंसर-पूर्वगामी उत्परिवर्तन के एलील-विशिष्ट प्रभाव| journal = The Journal of Cell Biology | volume = 155 | issue = 6 | pages = 911–922 | year = 2001 | pmid = 11739404 | pmc = 2150890 | doi = 10.1083/jcb.200108049 }}</ref>
+बीआरसीए1 सीधे डीएनए से जुड़ता है, शाखाओं वाली डीएनए संरचनाओं के लिए उच्च आत्मीयता के साथ। डीएनए से जुड़ने की यह क्षमता [[Mre11-Rad50-Nbs1|Mre11-Rad50-NBs1]] सम्मिश्र की न्यूक्लियस गतिविधि के साथ-साथ अकेले Mre11 की न्यूक्लियस गतिविधि को बाधित करने की क्षमता में योगदान करती है।<ref name="Paull2001">{{cite journal | vauthors = Paull TT, Cortez D, Bowers B, Elledge SJ, Gellert M | title = Brca1 द्वारा डायरेक्ट डीएनए बाइंडिंग| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences | volume = 98 | issue = 11 | pages = 6086–6091 | year = 2001 | pmid = 11353843 | pmc = 33426 | doi = 10.1073/pnas.111125998 | doi-access = free }}</ref> यह [[गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग]] (NHEJ) द्वारा कम निष्ठा वाले डीएनए की मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए बीआरसीए1 की भूमिका की व्याख्या कर सकता है।<ref name="Durant2005">{{cite journal | vauthors = Durant ST, Nickoloff JA | title = BRCA1 द्वारा सटीक डीएनए मरम्मत के लिए सेल चक्र में अच्छा समय| journal = Cell Cycle | volume = 4 | issue = 9 | pages = 1216–22 | year = 2005 | pmid = 16103751 | doi = 10.4161/cc.4.9.2027 | doi-access = free }}</ref> बीआरसीए1 भी डीएनए युग्म-रज्जुक ब्रेक मरम्मत फ़ॉसी में γ-H2AX (हिस्टोन H2AX फॉस्फोराइलेटेड ऑन सेरीन-139) के साथ कोलोकलाइज़ करता है, यह दर्शाता है कि यह मरम्मत कारकों की भर्ती में भूमिका निभा सकता है।<ref name="Starita2003" /><ref name="Ye2001">{{cite journal | vauthors = Ye Q, Hu YF, Zhong H, Nye AC, Belmont AS, Li R | title = BRCA1-प्रेरित बड़े पैमाने पर क्रोमैटिन का खुलासा और कैंसर-पूर्वगामी उत्परिवर्तन के एलील-विशिष्ट प्रभाव| journal = The Journal of Cell Biology | volume = 155 | issue = 6 | pages = 911–922 | year = 2001 | pmid = 11739404 | pmc = 2150890 | doi = 10.1083/jcb.200108049 }}</ref>
-[[formaldehyde|foआरmaldeएचyde]] और [[एसीटैल्डिहाइड]] डीएनए क्रॉस लिंक के सामान्य पर्यावरणीय स्रोत हैं जिन्हें अक्सर बीआरसीए1 युक्त पाथवे द्वारा मध्यस्थता से मरम्मत की आवश्यकता होती है।<ref name="Ridpath_2007">{{cite journal | vauthors = Ridpath JR, Nakamura A, Tano K, Luke AM, Sonoda E, Arakawa H, Buerstedde JM, Gillespie DA, Sale JE, Yamazoe M, Bishop DK, Takata M, Takeda S, Watanabe M, Swenberg JA, Nakamura J | title = FANC/BRCA पाथवे में जिन कोशिकाओं की कमी होती है, वे फॉर्मलडिहाइड के प्लाज्मा स्तर के प्रति संवेदनशील होती हैं| journal = Cancer Res. | volume = 67 | issue = 23 | pages = 11117–22 | date = December 2007 | pmid = 18056434 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-07-3028 | doi-access = free }}</ref>
+[[formaldehyde|फॉर्मेल्डिहाइड]] और [[एसीटैल्डिहाइड]] डीएनए क्रॉस लिंक के सामान्य पर्यावरणीय स्रोत हैं जिन्हें अक्सर बीआरसीए1 युक्त पाथवे द्वारा मध्यस्थता से मरम्मत की आवश्यकता होती है।<ref name="Ridpath_2007">{{cite journal | vauthors = Ridpath JR, Nakamura A, Tano K, Luke AM, Sonoda E, Arakawa H, Buerstedde JM, Gillespie DA, Sale JE, Yamazoe M, Bishop DK, Takata M, Takeda S, Watanabe M, Swenberg JA, Nakamura J | title = FANC/BRCA पाथवे में जिन कोशिकाओं की कमी होती है, वे फॉर्मलडिहाइड के प्लाज्मा स्तर के प्रति संवेदनशील होती हैं| journal = Cancer Res. | volume = 67 | issue = 23 | pages = 11117–22 | date = December 2007 | pmid = 18056434 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-07-3028 | doi-access = free }}</ref>
 यह डीएनए मरम्मत कार्य आवश्यक है, दोनों बीआरसीए1 युग्म विकल्पी में फंक्शन-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन वाले चूहों व्यवहार्य नहीं हैं, और 2015 तक केवल दो वयस्कों को दोनों युग्म विकल्पी में लॉस-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन के लिए जाना जाता था (FA-S के लिए अग्रणी); दोनों को जन्मजात या विकास संबंधी समस्याएं थीं और दोनों को कैंसर था। यह मान लिया गया था कि एक व्यक्ति वयस्क होने तक जीवित रह सकता है क्योंकि बीआरसीए1 म्यूटेशनों में से एक [[हाइपोमॉर्फिक]] था।
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 कुछ परिणाम बताते हैं कि बीआरसीए1 [[प्रमोटर (जीव विज्ञान)|प्रवर्तक (जीव विज्ञान)]] का [[मेथिलिकरण|हाइपरमेथिलेशन]], जिसे कुछ कैंसर में रिपोर्ट किया गया है, उसको बीआरसीए1 अभिव्यक्ति के लिए एक निष्क्रिय तंत्र के रूप में माना जा सकता है।<ref name="pmid18567944">{{cite journal | vauthors = Tapia T, Smalley SV, Kohen P, Muñoz A, Solis LM, Corvalan A, Faundez P, Devoto L, Camus M, Alvarez M, Carvallo P | title = BRCA1 का प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन वंशानुगत स्तन कैंसर ट्यूमर में अभिव्यक्ति की अनुपस्थिति से संबंधित है| journal = Epigenetics | volume = 3 | issue = 3 | pages = 157–63 | year = 2008 | doi = 10.4161/epi.3.3.6387 | pmid = 18567944| s2cid = 35616414 }}</ref>
-एक उत्परिवर्तित बीआरसीए1 जीन आमतौर पर एक [[प्रोटीन]] बनाता है जो ठीक से काम नहीं करता है। शोधकर्ताओं का मानना है कि दोषपूर्ण बीआरसीए1 प्रोटीन डीएनए की क्षति को ठीक करने में मदद करने में असमर्थ है जिससे अन्य जीनों में उत्परिवर्तन होता है। ये उत्परिवर्तन जमा हो सकते हैं और ट्यूमर बनाने के लिए कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने और विभाजित करने की अनुमति दे सकते हैं। इस प्रकार, बीआरसीए1 निष्क्रिय करने वाले उत्परिवर्तन कैंसर के लिए एक पूर्वाभास का कारण बनते हैं।{{citation needed|date=January 2016}}
+एक उत्परिवर्तित बीआरसीए1 जीन आमतौर पर एक [[प्रोटीन]] बनाता है जो ठीक से काम नहीं करता है। शोधकर्ताओं का मानना है कि दोषपूर्ण बीआरसीए1 प्रोटीन डीएनए की क्षति को ठीक करने में मदद करने में असमर्थ है जिससे अन्य जीनों में उत्परिवर्तन होता है। ये उत्परिवर्तन जमा हो सकते हैं और ट्यूमर बनाने के लिए कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने और विभाजित करने की अनुमति दे सकते हैं। इस प्रकार, बीआरसीए1 निष्क्रिय करने वाले उत्परिवर्तन कैंसर के लिए एक पूर्वाभास का कारण बनते हैं।
 बीआरसीए1 mRNA [[3' UTR]] को एक [[miRNA]], miR-17 माइक्रोआरएनए द्वारा बाध्य किया जा सकता है। यह सुझाव दिया गया है कि [[miR-30]] सूक्ष्मआरएनए के साथ इस [[miRNA]] में भिन्नता स्तन कैंसर के लिए संवेदनशीलता प्रदान कर सकती है।<ref>{{cite journal | vauthors = Shen J, Ambrosone CB, Zhao H | title = माइक्रोआरएनए जीन और पारिवारिक स्तन कैंसर में उपन्यास आनुवंशिक रूपांतर| journal = Int. J. Cancer | volume = 124 | issue = 5 | pages = 1178–82 | date = March 2009 | pmid = 19048628 | doi = 10.1002/ijc.24008 | doi-access = free }}</ref>
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 अधिकांश उच्च ग्रेड, डक्टल स्तन कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम हो जाती है या पता नहीं चल पाती है।<ref name="pmid9988281">{{cite journal |vauthors=Wilson CA, Ramos L, Villaseñor MR, Anders KH, Press MF, Clarke K, Karlan B, Chen JJ, Scully R, Livingston D, Zuch RH, Kanter MH, Cohen S, Calzone FJ, Slamon DJ |title=मानव BRCA1 का स्थानीयकरण और उच्च-श्रेणी, गैर-वंशानुगत स्तन कार्सिनोमा में इसका नुकसान|journal=Nat. Genet. |volume=21 |issue=2 |pages=236–40 |year=1999 |pmid=9988281 |doi=10.1038/6029 |s2cid=7988460 }}</ref> यह लंबे समय से देखा गया है कि बीआरसीए1 गतिविधि का नुकसान, या तो जनन रेखा उत्परिवर्तन या जीन अभिव्यक्ति के डाउन-रेगुलेशन के कारण, विशिष्ट लक्ष्य ऊतकों में ट्यूमर के गठन की ओर ले जाती है। विशेष रूप से, घटी हुई बीआरसीए1 अभिव्यक्ति छिटपुट और वंशागत में मिली स्तन ट्यूमर की प्रगति दोनों में योगदान करती है।<ref name="pmid12559046">{{cite journal |vauthors=Mueller CR, Roskelley CD |title=BRCA1 अभिव्यक्ति का विनियमन और छिटपुट स्तन कैंसर से इसका संबंध|journal=Breast Cancer Res. |volume=5 |issue=1 |pages=45–52 |year=2003 |pmid=12559046 |pmc=154136 |doi= 10.1186/bcr557}}</ref> बीआरसीए1 की कम हुई अभिव्यक्ति ट्यूमरजन्य है क्योंकि यह सजातीय पुनर्संयोजन के संभावित त्रुटि मुक्त मार्ग द्वारा डीएनए क्षति, विशेष रूप से युग्म-रज्जुक ब्रेक की मरम्मत में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।<ref name=Jacinto>{{cite journal |vauthors=Jacinto FV, Esteller M |title=मानव कैंसर में एपिजेनेटिक साइलेंसिंग द्वारा उत्परिवर्तित पथ|journal=Mutagenesis |volume=22 |issue=4 |pages=247–53 |year=2007 |pmid=17412712 |doi=10.1093/mutage/gem009 |doi-access=free }}</ref> चूँकि जिन कोशिकाओं में बीआरसीए1 प्रोटीन की कमी होती है, वे वैकल्पिक अधिक त्रुटि-प्रवण तंत्रों द्वारा डीएनए की क्षति की मरम्मत करते हैं, इस प्रोटीन की कमी या मौन उत्परिवर्तन और सकल गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था उत्पन्न करती है जो स्तन कैंसर की प्रगति का कारण बन सकती है।<ref name=Jacinto />
-इसी तरह, [[छिटपुट उपकला डिम्बग्रंथि कैंसर (ईओसी]]) के बहुमत (55%) में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, जहां ईओसी डिम्बग्रंथि कैंसर का सबसे आम प्रकार है, जो लगभग 90% डिम्बग्रंथि कैंसर का प्रतिनिधित्व करता है।<ref name=Sun>{{cite journal |vauthors=Sun C, Li N, Yang Z, Zhou B, He Y, Weng D, Fang Y, Wu P, Chen P, Yang X, Ma D, Zhou J, Chen G |title=miR-9 regulation of BRCA1 and ovarian cancer sensitivity to cisplatin and PARP inhibition |journal=J. Natl. Cancer Inst. |volume=105 |issue=22 |pages=1750–8 |year=2013 |pmid=24168967 |doi=10.1093/jnci/djt302 |doi-access=free }}</ref> [[सीरस डिम्बग्रंथि कार्सिनोमस]] में, एक उप-श्रेणी जो ईओसी के लगभग 2/3 का गठन करती है, कम बीआरसीए 1 अभिव्यक्ति 50% से अधिक स्थितियों में होती है।<ref name="pmid22790015">{{cite journal |vauthors=McMillen BD, Aponte MM, Liu Z, Helenowski IB, Scholtens DM, Buttin BM, Wei JJ |title=Expression analysis of MIR182 and its associated target genes in advanced ovarian carcinoma |journal=Mod. Pathol. |volume=25 |issue=12 |pages=1644–53 |year=2012 |pmid=22790015 |doi=10.1038/modpathol.2012.118 |doi-access=free }}</ref> बोटेल<ref name="pmid20944665">{{cite journal |vauthors=Bowtell DD |title=हाई-ग्रेड सीरस ओवेरियन कैंसर की उत्पत्ति और विकास|journal=Nat. Rev. Cancer |volume=10 |issue=11 |pages=803–8 |year=2010 |pmid=20944665 |doi=10.1038/nrc2946 |s2cid=22688947 }}</ref> ने साहित्य की समीक्षा की जिसमें यह संकेत दिया गया कि बीआरसीए1 की कमी के कारण होने वाली कमीपूर्ण समजात पुनर्संयोजन मरम्मत ट्यूमरजन्य है। विशेष रूप से यह कमी आणविक घटनाओं का एक सिलसिला शुरू करती है जो उच्च श्रेणी के सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर के विकास को दर्शाती है और चिकित्सा के प्रति इसकी प्रतिक्रिया को निर्धारित करती है। विशेष रूप से नोट किया गया था कि बीआरसीए1 की कमी ट्यूमरजेनिसिस का कारण हो सकती है, चाहे बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के कारण हो या किसी अन्य घटना के कारण जो बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी का कारण बनती है।
+इसी तरह, [[छिटपुट उपकला डिम्बग्रंथि कैंसर (ईओसी]]) के बहुमत (55%) में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, जहां ईओसी डिम्बग्रंथि कैंसर का सबसे आम प्रकार है, जो लगभग 90% डिम्बग्रंथि कैंसर का प्रतिनिधित्व करता है।<ref name=Sun>{{cite journal |vauthors=Sun C, Li N, Yang Z, Zhou B, He Y, Weng D, Fang Y, Wu P, Chen P, Yang X, Ma D, Zhou J, Chen G |title=miR-9 regulation of BRCA1 and ovarian cancer sensitivity to cisplatin and PARP inhibition |journal=J. Natl. Cancer Inst. |volume=105 |issue=22 |pages=1750–8 |year=2013 |pmid=24168967 |doi=10.1093/jnci/djt302 |doi-access=free }}</ref> [[सीरस डिम्बग्रंथि कार्सिनोमस]] में, एक उप-श्रेणी जो ईओसी के लगभग 2/3 का गठन करती है, कम बीआरसीए 1 अभिव्यक्ति 50% से अधिक स्थितियों में होती है।<ref name="pmid22790015">{{cite journal |vauthors=McMillen BD, Aponte MM, Liu Z, Helenowski IB, Scholtens DM, Buttin BM, Wei JJ |title=Expression analysis of MIR182 and its associated target genes in advanced ovarian carcinoma |journal=Mod. Pathol. |volume=25 |issue=12 |pages=1644–53 |year=2012 |pmid=22790015 |doi=10.1038/modpathol.2012.118 |doi-access=free }}</ref> बोटेल<ref name="pmid20944665">{{cite journal |vauthors=Bowtell DD |title=हाई-ग्रेड सीरस ओवेरियन कैंसर की उत्पत्ति और विकास|journal=Nat. Rev. Cancer |volume=10 |issue=11 |pages=803–8 |year=2010 |pmid=20944665 |doi=10.1038/nrc2946 |s2cid=22688947 }}</ref> ने साहित्य की समीक्षा की जिसमें यह संकेत दिया गया कि बीआरसीए1 की कमी के कारण होने वाली कमीपूर्ण समजात पुनर्संयोजन मरम्मत ट्यूमरजन्य है। विशेष रूप से यह कमी आणविक घटनाओं का एक सिलसिला प्रारम्भ करती है जो उच्च श्रेणी के सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर के विकास को दर्शाती है और चिकित्सा के प्रति इसकी प्रतिक्रिया को निर्धारित करती है। विशेष रूप से नोट किया गया था कि बीआरसीए1 की कमी ट्यूमरजेनिसिस का कारण हो सकती है, चाहे बीआरसीए1 उत्परिवर्तन के कारण हो या किसी अन्य घटना के कारण जो बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी का कारण बनती है।
 ===स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का उत्परिवर्तन===
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 इस प्रकार, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, बीआरसीए1 उत्परिवर्तन कम अभिव्यक्ति का एक प्रमुख कारण नहीं है। कुछ अव्यक्त वायरस, जो अक्सर स्तन कैंसर के ट्यूमर में पाए जाते हैं, बीआरसीए1 जीन की अभिव्यक्ति को कम कर सकते हैं और स्तन ट्यूमर के विकास का कारण बन सकते हैं।<ref name="pmid30579323">{{cite journal | vauthors = Polansky H, Schwab H | title = How latent viruses cause breast cancer: An explanation based on the microcompetition model | journal = Bosnian Journal of Basic Medical Sciences | volume = 19 | issue = 3 | pages = 221–226 | date = August 2019 | pmid = 30579323 | pmc = 6716096 | doi = 10.17305/bjbms.2018.3950 }}</ref>
 ===स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन ===
-बीआरसीए1 [[डीएनए मेथिलिकरण|प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन]] केवल 13% अचयनित प्राथमिक स्तन कार्सिनोमस में मौजूद था।<ref name="pmid10749912">{{cite journal |vauthors=Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Lerma E, Bussaglia E, Prat J, Harkes IC, Repasky EA, Gabrielson E, Schutte M, Baylin SB, Herman JG |author-link13=Stephen B. Baylin |author-link14=James G. Herman |title=छिटपुट स्तन और डिम्बग्रंथि ट्यूमर में प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन और BRCA1 निष्क्रियता|journal=J. Natl. Cancer Inst. |volume=92 |issue=7 |pages=564–9 |year=2000 |pmid=10749912 |doi= 10.1093/jnci/92.7.564|doi-access=free }}</ref> इसी तरह, बीआरसीए1 [[डीएनए मेथिलिकरण|प्रवर्तक]] हाइपरमेथिलिकेशन केवल 5% से 15% ईओसी स्थितियों में मौजूद था।<ref name="Sun" />
+बीआरसीए1 [[डीएनए मेथिलिकरण|प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन]] केवल 13% अचयनित प्राथमिक स्तन कार्सिनोमस में उपस्थित था।<ref name="pmid10749912">{{cite journal |vauthors=Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Lerma E, Bussaglia E, Prat J, Harkes IC, Repasky EA, Gabrielson E, Schutte M, Baylin SB, Herman JG |author-link13=Stephen B. Baylin |author-link14=James G. Herman |title=छिटपुट स्तन और डिम्बग्रंथि ट्यूमर में प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन और BRCA1 निष्क्रियता|journal=J. Natl. Cancer Inst. |volume=92 |issue=7 |pages=564–9 |year=2000 |pmid=10749912 |doi= 10.1093/jnci/92.7.564|doi-access=free }}</ref> इसी तरह, बीआरसीए1 [[डीएनए मेथिलिकरण|प्रवर्तक]] हाइपरमेथिलिकेशन केवल 5% से 15% ईओसी स्थितियों में उपस्थित था।<ref name="Sun" />
 इस प्रकार, जबकि इन कैंसर में बीआरसीए1 की अभिव्यक्ति कम है, बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन कम अभिव्यक्ति का केवल एक मामूली कारण है।
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 == महिला प्रजनन क्षमता ==
-जैसे-जैसे महिलाओं की उम्र बढ़ती है, प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, जिससे रजोनिवृत्ति हो जाती है। यह गिरावट डिम्बग्रंथि रोमों की संख्या में कमी से जुड़ी है। यद्यपि मानव अंडाशय में जन्म के समय लगभग 1 मिलियन अंडक मौजूद होते हैं, लेकिन इनमें से केवल लगभग 500 (लगभग 0.05%) अंडोत्सर्ग करते हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि डिम्बग्रंथि रिजर्व में गिरावट उम्र के साथ लगातार बढ़ती दर से हो रही है,<ref name="pmid18192670">{{cite journal | vauthors = Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA | title = A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause | journal = Hum. Reprod. | volume = 23 | issue = 3 | pages = 699–708 | date = March 2008 | pmid = 18192670 | doi = 10.1093/humrep/dem408 | doi-access = free }}</ref> और लगभग 52 साल की उम्र तक रिजर्व का लगभग पूरा खात्मा हो जाता है।जैसे-जैसे उम्र के साथ डिम्बग्रंथि रिजर्व और प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, गर्भावस्था की विफलता और अर्धसूत्रीविभाजन में भी समानांतर वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप गुणसूत्र संबंधी असामान्य अवधारणाएं होती हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Hassold T, Hunt P | title = Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew | journal = Current Opinion in Pediatrics | volume = 21 | issue = 6 | pages = 703–8 | date = December 2009 | pmid = 19881348 | pmc = 2894811 | doi = 10.1097/MOP.0b013e328332c6ab }}</ref>
+जैसे-जैसे महिलाओं की उम्र बढ़ती है, प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, जिससे रजोनिवृत्ति हो जाती है। यह गिरावट डिम्बग्रंथि रोमों की संख्या में कमी से जुड़ी है। यद्यपि मानव अंडाशय में जन्म के समय लगभग 1 मिलियन अंडक उपस्थित होते हैं, लेकिन इनमें से केवल लगभग 500 (लगभग 0.05%) अंडोत्सर्ग करते हैं। ऐसा प्रतीत होता है कि डिम्बग्रंथि रिजर्व में गिरावट उम्र के साथ लगातार बढ़ती दर से हो रही है,<ref name="pmid18192670">{{cite journal | vauthors = Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA | title = A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause | journal = Hum. Reprod. | volume = 23 | issue = 3 | pages = 699–708 | date = March 2008 | pmid = 18192670 | doi = 10.1093/humrep/dem408 | doi-access = free }}</ref> और लगभग 52 साल की उम्र तक रिजर्व का लगभग पूरा खात्मा हो जाता है।जैसे-जैसे उम्र के साथ डिम्बग्रंथि रिजर्व और प्रजनन क्षमता में गिरावट आती है, गर्भावस्था की विफलता और अर्धसूत्रीविभाजन में भी समानांतर वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप गुणसूत्र संबंधी असामान्य अवधारणाएं होती हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Hassold T, Hunt P | title = Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew | journal = Current Opinion in Pediatrics | volume = 21 | issue = 6 | pages = 703–8 | date = December 2009 | pmid = 19881348 | pmc = 2894811 | doi = 10.1097/MOP.0b013e328332c6ab }}</ref>
 सामान्य रूप से उम्र बढ़ने वाली महिलाओं की तुलना में जनन रेखा बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाली महिलाओं में अंडाणु रिजर्व कम हो जाता है और प्रजनन क्षमता कम हो जाती है।<ref name="pmid19996028">{{cite journal | vauthors = Oktay K, Kim JY, Barad D, Babayev SN | title = Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible explanation for the link between infertility and breast/ovarian cancer risks | journal = J. Clin. Oncol. | volume = 28 | issue = 2 | pages = 240–4 | date = January 2010 | pmid = 19996028 | pmc = 3040011 | doi = 10.1200/JCO.2009.24.2057 }}</ref> इसके अलावा, वंशानुगत बीआरसीए1 उत्परिवर्तन वाली महिलाएं समय से पहले रजोनिवृत्ति से गुजरती हैं।<ref name="pmid16773440">{{cite journal | vauthors = Rzepka-Górska I, Tarnowski B, Chudecka-Głaz A, Górski B, Zielińska D, Tołoczko-Grabarek A | title = BRCA1 जीन म्यूटेशन वाले रोगियों में समय से पहले रजोनिवृत्ति| journal = Breast Cancer Res. Treat. | volume = 100 | issue = 1 | pages = 59–63 | date = November 2006 | pmid = 16773440 | doi = 10.1007/s10549-006-9220-1 | s2cid = 19572648 }}</ref> चूँकि बीआरसीए1 एक प्रमुख डीएनए मरम्मत प्रोटीन है, इसलिए इन निष्कर्षों से पता चलता है कि स्वाभाविक रूप से होने वाली डीएनए क्षति को बीआरसीए1 दोष वाली महिलाओं में कम कुशलता से मरम्मत की जाती है, और यह मरम्मत अक्षमता प्रारंभिक प्रजनन विफलता की ओर ले जाती है।<ref name="pmid19996028" />
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 ==कैंसर रसोचिकित्सा ==
-गैर छोटी कोशिकाए फुप्फुस कैन्सर (एनएससीएलसी) दुनिया भर में कैंसर से होने वाली मौतों का प्रमुख कारण है। निदान के समय, एनएससीएलसी वाले लगभग 70% व्यक्तियों में स्थानीय रूप से उन्नत या विक्षेपी रोग होता है। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों का इलाज अक्सर चिकित्सीय प्लैटिनम यौगिकों (जैसे सिस्प्लैटिन, कार्बोप्लाटिन या ऑक्सिप्लिप्टिन) के साथ किया जाता है जो डीएनए में अंतररज्जुक तिर्यक्बंध का कारण बनते हैं। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों में, प्राथमिक ट्यूमर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति प्लैटिनम युक्त रसोचिकित्सा के बाद बेहतर अस्तित्व से संबंधित है।<ref name=Taron>{{cite journal | vauthors = Taron M, Rosell R, Felip E, Mendez P, Souglakos J, Ronco MS, Queralt C, Majo J, Sanchez JM, Sanchez JJ, Maestre J | title = BRCA1 mRNA अभिव्यक्ति स्तर फेफड़ों के कैंसर में रसायन विज्ञान के संकेतक के रूप में| journal = Hum. Mol. Genet. | volume = 13 | issue = 20 | pages = 2443–9 | date = October 2004 | pmid = 15317748 | doi = 10.1093/hmg/ddh260 | doi-access = free }}</ref><ref name=Papadaki>{{cite journal | vauthors = Papadaki C, Sfakianaki M, Ioannidis G, Lagoudaki E, Trypaki M, Tryfonidis K, Mavroudis D, Stathopoulos E, Georgoulias V, Souglakos J | title = प्राथमिक ट्यूमर में ERCC1 और BRAC1 mRNA अभिव्यक्ति स्तर मेटास्टेटिक गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के साथ इलाज किए गए रोगियों में दूसरी पंक्ति के सिस्प्लैटिन-आधारित कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता का अनुमान लगा सकते हैं।| journal = J Thorac Oncol | volume = 7 | issue = 4 | pages = 663–71 | date = April 2012 | pmid = 22425915 | doi = 10.1097/JTO.0b013e318244bdd4 | doi-access = free }}</ref> इस सहसंबंध का अर्थ है कि कैंसर में कम बीआरसीए 1, और परिणामस्वरूप डीएनए की मरम्मत का निम्न स्तर, डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंटों द्वारा इलाज के लिए कैंसर की भेद्यता का कारण बनता है। उच्च बीआरसीए1 प्लेटिनम दवाओं द्वारा शुरू किए गए डीएनए में नुकसान को दूर करने वाले मार्ग में कार्य करके कैंसर कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है। इस प्रकार बीआरसीए1 अभिव्यक्ति का स्तर फेफड़ों के कैंसर प्रबंधन में रसोचिकित्सा की सिलाई के लिए एक संभावित महत्वपूर्ण उपकरण है।<ref name=Taron /><ref name=Papadaki />
+गैर छोटी कोशिकाए फुप्फुस कैन्सर (एनएससीएलसी) दुनिया भर में कैंसर से होने वाली मौतों का प्रमुख कारण है। निदान के समय, एनएससीएलसी वाले लगभग 70% व्यक्तियों में स्थानीय रूप से उन्नत या विक्षेपी रोग होता है। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों का इलाज अक्सर चिकित्सीय प्लैटिनम यौगिकों (जैसे सिस्प्लैटिन, कार्बोप्लाटिन या ऑक्सिप्लिप्टिन) के साथ किया जाता है जो डीएनए में अंतररज्जुक तिर्यक्बंध का कारण बनते हैं। एनएससीएलसी वाले व्यक्तियों में, प्राथमिक ट्यूमर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति प्लैटिनम युक्त रसोचिकित्सा के बाद बेहतर अस्तित्व से संबंधित है।<ref name=Taron>{{cite journal | vauthors = Taron M, Rosell R, Felip E, Mendez P, Souglakos J, Ronco MS, Queralt C, Majo J, Sanchez JM, Sanchez JJ, Maestre J | title = BRCA1 mRNA अभिव्यक्ति स्तर फेफड़ों के कैंसर में रसायन विज्ञान के संकेतक के रूप में| journal = Hum. Mol. Genet. | volume = 13 | issue = 20 | pages = 2443–9 | date = October 2004 | pmid = 15317748 | doi = 10.1093/hmg/ddh260 | doi-access = free }}</ref><ref name=Papadaki>{{cite journal | vauthors = Papadaki C, Sfakianaki M, Ioannidis G, Lagoudaki E, Trypaki M, Tryfonidis K, Mavroudis D, Stathopoulos E, Georgoulias V, Souglakos J | title = प्राथमिक ट्यूमर में ERCC1 और BRAC1 mRNA अभिव्यक्ति स्तर मेटास्टेटिक गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के साथ इलाज किए गए रोगियों में दूसरी पंक्ति के सिस्प्लैटिन-आधारित कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता का अनुमान लगा सकते हैं।| journal = J Thorac Oncol | volume = 7 | issue = 4 | pages = 663–71 | date = April 2012 | pmid = 22425915 | doi = 10.1097/JTO.0b013e318244bdd4 | doi-access = free }}</ref> इस सहसंबंध का अर्थ है कि कैंसर में कम बीआरसीए 1, और परिणामस्वरूप डीएनए की मरम्मत का निम्न स्तर, डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंटों द्वारा इलाज के लिए कैंसर की भेद्यता का कारण बनता है। उच्च बीआरसीए1 प्लेटिनम दवाओं द्वारा प्रारम्भ किए गए डीएनए में नुकसान को दूर करने वाले मार्ग में कार्य करके कैंसर कोशिकाओं की रक्षा कर सकता है। इस प्रकार बीआरसीए1 अभिव्यक्ति का स्तर फेफड़ों के कैंसर प्रबंधन में रसोचिकित्सा की सिलाई के लिए एक संभावित महत्वपूर्ण उपकरण है।<ref name=Taron /><ref name=Papadaki />
 बीआरसीए1 अभिव्यक्ति का स्तर डिम्बग्रंथि के कैंसर के उपचार के लिए भी प्रासंगिक है। छिटपुट डिम्बग्रंथि कैंसर वाले मरीज़ जिनका इलाज प्लैटिनम दवाओं से किया गया था, यदि उनकी बीआरसीए अभिव्यक्ति उच्च बीआरसीए1 अभिव्यक्ति (33 महीने की तुलना में 46) वाले रोगियों की तुलना में कम थी, तो उनके जीवित रहने का औसत समय अधिक था।<ref name="pmid19035454">{{cite journal | vauthors = Weberpals J, Garbuio K, O'Brien A, Clark-Knowles K, Doucette S, Antoniouk O, Goss G, Dimitroulakos J | title = छिटपुट डिम्बग्रंथि के कैंसर में डीएनए मरम्मत प्रोटीन BRCA1 और ERCC1 भविष्य कहनेवाला मार्कर के रूप में| journal = Int. J. Cancer | volume = 124 | issue = 4 | pages = 806–15 | date = February 2009 | pmid = 19035454 | doi = 10.1002/ijc.23987 | s2cid = 13357407 | doi-access = free }}</ref>
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 {{Main|आणविक विकृति विज्ञान संघ v असंख्य आनुवंशिकी}}
-ऊपर चर्चा की गई पृथक बीआरसीए1 जीन और कैंसर को बढ़ावा देने वाले उत्परिवर्तनों के साथ-साथ स्तन कैंसर होने की संभावना का निदान करने के तरीकों के लिए एक पेटेंट आवेदन यूटा विश्वविद्यालय, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) और [[असंख्य आनुवान्शिकी]] द्वारा 1994 में दायर किया गया था,<ref name="US_5747282">{{Ref patent  | country = US | number = 5747282  | status = patent  | title = 7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene  | pubdate =  | gdate = 1998-05-05  | fdate = 1995-06-07  | pridate = | inventor = Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA  | assign1 = Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, | assign2 = University of Utah Research Foundation }</ref> अगले वर्ष में, असंख्य, (एंडो  रेचेर्चे, इंक, एचएससी अनुसंधान एवं विकास सीमित साझेदारी, और पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के जांचकर्ताओं के सहयोग से), ने [[बीआरसीए2]] जीन को पृथक और अनुक्रमित किया और प्रमुख उत्परिवर्तनों की पहचान की, पहला बीआरसीए2 पेटेंट 1995 में असंख्य और अन्य संस्थानों द्वारा अमेरिका में दायर किया गया था।<ref name="US_5837492">{{cite patent | country = US | number = 5837492 | status = patent | title = क्रोमोसोम 13-लिंक्ड स्तन कैंसर की संवेदनशीलता जीन| gdate = 1998-11-17 | fdate =  1996-04-29 | inventor = Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL | assign1 = Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania }}</ref> असंख्य इन [[पेटेंटों]] का विशिष्ट लाइसेंसधारी है और उसने अमेरिका में क्लिनिकल डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं के खिलाफ उन्हें लागू किया है।<ref name=SchwartzNYTimes />  यह व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक शुरुआती व्यवसाय से शुरू होकर 2012 में 1200 कर्मचारियों और लगभग $500 मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,<ref name=MyriadInvestorPage /> इससे उच्च कीमतों और अन्य डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप लैंडमार्क ऐतिहासिक [[आणविक रोगविज्ञान संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी]] मुकदमा हुआ।<ref name=SchwartzNYTimes /><ref name="url BRCA1 patent legal battle">{{cite news | url =http://edition.cnn.com/2009/HEALTH/05/12/us.genes.lawsuit/index.html | title = एसीएलयू ने स्तन कैंसर के जीन पर पेटेंट के लिए मुकदमा दायर किया| publisher = CNN | access-date = 2009-05-14| archive-url= https://web.archive.org/web/20090515095043/http://edition.cnn.com/2009/HEALTH/05/12/us.genes.lawsuit/index.html | archive-date= 15 May 2009 | url-status= live}}</ref> पेटेंट 2014 में समाप्त होने लगे।
+ऊपर चर्चा की गई पृथक बीआरसीए1 जीन और कैंसर को बढ़ावा देने वाले उत्परिवर्तनों के साथ-साथ स्तन कैंसर होने की संभावना का निदान करने के तरीकों के लिए एक पेटेंट आवेदन यूटा विश्वविद्यालय, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) और [[असंख्य आनुवान्शिकी]] द्वारा 1994 में दायर किया गया था,<ref name="US_5747282">{{Ref patent  | country = US | number = 5747282  | status = patent  | title = 7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene  | pubdate =  | gdate = 1998-05-05  | fdate = 1995-06-07  | pridate = | inventor = Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA  | assign1 = Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, | assign2 = University of Utah Research Foundation }</ref> अगले वर्ष में, असंख्य, (एंडो  रेचेर्चे, इंक, एचएससी अनुसंधान एवं विकास सीमित साझेदारी, और पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के जांचकर्ताओं के सहयोग से), ने [[बीआरसीए2]] जीन को पृथक और अनुक्रमित किया और प्रमुख उत्परिवर्तनों की पहचान की, पहला बीआरसीए2 पेटेंट 1995 में असंख्य और अन्य संस्थानों द्वारा अमेरिका में दायर किया गया था।<ref name="US_5837492">{{cite patent | country = US | number = 5837492 | status = patent | title = क्रोमोसोम 13-लिंक्ड स्तन कैंसर की संवेदनशीलता जीन| gdate = 1998-11-17 | fdate =  1996-04-29 | inventor = Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL | assign1 = Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania }}</ref> असंख्य इन [[पेटेंटों]] का विशिष्ट लाइसेंसधारी है और उसने अमेरिका में क्लिनिकल डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं के खिलाफ उन्हें लागू किया है।<ref name=SchwartzNYTimes />  यह व्यवसाय प्रारूप 1994 में असंख्य के एक शुरुआती व्यवसाय से प्रारम्भ होकर 2012 में 1200 कर्मचारियों और लगभग $500 मिलियन वार्षिक राजस्व वाली सार्वजनिक रूप से कारोबार करने वाली कंपनी बन गया,<ref name=MyriadInvestorPage /> इससे उच्च कीमतों और अन्य डायग्नोस्टिक प्रयोगशालाओं से दूसरी राय प्राप्त करने में असमर्थता पर भी विवाद हुआ, जिसके परिणामस्वरूप लैंडमार्क ऐतिहासिक [[आणविक रोगविज्ञान संघ बनाम असंख्य आनुवान्शिकी]] मुकदमा हुआ।<ref name=SchwartzNYTimes /><ref name="url BRCA1 patent legal battle">{{cite news | url =http://edition.cnn.com/2009/HEALTH/05/12/us.genes.lawsuit/index.html | title = एसीएलयू ने स्तन कैंसर के जीन पर पेटेंट के लिए मुकदमा दायर किया| publisher = CNN | access-date = 2009-05-14| archive-url= https://web.archive.org/web/20090515095043/http://edition.cnn.com/2009/HEALTH/05/12/us.genes.lawsuit/index.html | archive-date= 15 May 2009 | url-status= live}}</ref> पेटेंट 2014 में समाप्त होने लगे।
 में आनुवांशिक चिकित्सा जर्नल में प्रकाशित एक लेख के अनुसार, संयुक्त राज्य अमेरिका के बाहर पेटेंट की कहानी अधिक जटिल है.... उदाहरण के लिए, पेटेंट प्राप्त कर लिए गए हैं लेकिन कनाडा में प्रांतीय स्वास्थ्य प्रणालियों द्वारा पेटेंट को नजरअंदाज किया जा रहा है। ऑस्ट्रेलिया और यूके में, असंख्य के लाइसेंसधारी ने स्वास्थ्य प्रणालियों द्वारा उपयोग की अनुमति दी लेकिन अगस्त 2008 में योजनाओं में बदलाव की घोषणा की। असंख्य के एकमात्र यूरोपीय-व्यापी पेटेंट में केवल एक उत्परिवर्तन का पेटेंट कराया गया है, हालांकि कुछ पेटेंट एक विरोध कार्यवाही की समीक्षा के अधीन हैं। वास्तव में, संयुक्त राज्य अमेरिका एकमात्र क्षेत्राधिकार है जहां असंख्य की मजबूत पेटेंट स्थिति ने एकमात्र-प्रदाता का दर्जा प्रदान किया है।<ref>Robert Cook-Deegan, MD et al (2010) [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3047448/ Impact of Gene Patents and Licensing Practices on Access to Genetic Testing for Inherited Susceptibility to Cancer: Comparing Breast and Ovarian Cancers to Colon Cancers: Patents and Licensing for Breast, Ovarian and Colon Cancer Testing] Genet Med.12(4 Suppl): S15–S38.</ref><ref name="pmid12509391">{{cite journal | vauthors = Benowitz S | title = यूरोपीय समूह BRCA1 पर असंख्य के नवीनतम पेटेंट का विरोध करते हैं| journal = J. Natl. Cancer Inst. | volume = 95 | issue = 1 | pages = 8–9 | date = January 2003 | pmid = 12509391 | doi = 10.1093/jnci/95.1.8 }}</ref> असंख्य आनुवान्शिकी के सीईओ पीटर मेल्ड्रम ने स्वीकार किया है कि म्यरियड के अन्य प्रतिस्पर्धी लाभ हैं जो यूरोप में इस तरह के [पेटेंट] प्रवर्तन को अनावश्यक बना सकते हैं।<ref>{{cite web |vauthors=Conley J, Vorhous D, Cook-Deegan J | title = How Will Myriad Respond to the Next Generation of BRCA Testing?|url=http://www.genomicslawreport.com/index.php/2011/03/01/how-will-myriad-respond-to-the-next-generation-of-brca-testing/ | publisher = Robinson, Bradshaw, and Hinson | date = 2011-03-01 | access-date = 2012-12-09 }}</ref>
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 ==बाहरी संबंध==
-{{Commons category|BRCA1}}
 * {{MeshName|BRCA1+Protein|3=BRCA1 Protein}}
 * {{MeshName|Genes,+BRCA1|3=Genes, BRCA1}}
-* [https://www.ebi.ac.uk/pdbe/pdbe-kb/proteins/P38398 PDबीe-Kबी] pआरovides an oveआरview of all टीएचe sटीआरuसीटीuआरe infoआरmaटीion availaबीle in टीएचe PDबी foआर एचuman बीआरसीए1.
+* [https://www.ebi.ac.uk/pdbe/pdbe-kb/proteins/P38398 PDबीe-Kबी]
 {{PDB Gallery|geneid=672}}
-{{Tumor suppressor genes}}
+[[Category:All articles with unsourced statements]]
-{{Medicine}}
+[[Category:Articles with hatnote templates targeting a nonexistent page]]
-[[Category: स्तन कैंसर]] [[Category: मानव गुणसूत्र पर जीन 17]] [[Category: ट्यूमर मार्कर्स]] [[Category: ट्यूमर दमन करने वाले जीन]]
+[[Category:Articles with unsourced statements from January 2016]]
+[[Category:Articles with unsourced statements from May 2019]]
+[[Category:CS1 English-language sources (en)]]
+[[Category:CS1 errors]]
-[[Category: Machine Translated Page]]
+[[Category:CS1 中文-language sources (zh)]]
+[[Category:Collapse templates]]
+[[Category:Commons category link is locally defined]]
 [[Category:Created On 10/06/2023]]
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कार्य और तंत्र

प्रतिलेखन

उत्परिवर्तन और कैंसर का खतरा

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का उत्परिवर्तन

स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन

स्तन कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए दमन

डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए रोक

बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी संभावित ट्यूमरजन्य है

रोगाणु-रेखा उत्परिवर्तन और संस्थापक प्रभाव

महिला प्रजनन क्षमता

कैंसर रसोचिकित्सा

पेटेंट, प्रवर्तन, मुकदमेबाजी, और विवाद

पारस्परिक क्रिया

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स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 की कम अभिव्यक्ति

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स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 प्रवर्तक हाइपरमेथिलेशन

स्तन कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए दमन

डिम्बग्रंथि के कैंसर में बीआरसीए1 का सूक्ष्मआरएनए रोक

बीआरसीए1 अभिव्यक्ति की कमी संभावित ट्यूमरजन्य है

रोगाणु-रेखा उत्परिवर्तन और संस्थापक प्रभाव

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