एमटीओआरसी1: Difference between revisions

आरपीटीओआर
आरपीटीओआर
Identifiers
Symbol	आरपीटीओआर
Alt. symbols	KOG1, Mip1
NCBI gene	57521
HGNC	30287
OMIM	607130
RefSeq	NM_001163034.1
UniProt	Q8N122
Other data
Locus	Chr. 17 q25.3
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Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

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एमटीओआर
एमटीओआर
	File:5h64.jpg mTORC1 heteromer, Human
Identifiers
Symbol	एमटीओआर
Alt. symbols	FRAP, FRAP2, FRAP1
NCBI gene	2475
HGNC	3942
OMIM	601231
RefSeq	NM_004958
UniProt	P42345
Other data
EC number	2.7.11.1
Locus	Chr. 1 p36
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Domains	InterPro

Latest revision as of 16:49, 1 August 2023

एमटीओआरसी1, रैपामाइसिन समष्टि 1 के स्तनधारी लक्ष्य या रैपामाइसिन समष्टि 1 के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में भी जाना जाता है, यह एक प्रोटीन समष्टि है जो की पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री के रूप में कार्य करता है और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है।^[1]^[2]

इस प्रकार से एमटीओआर समष्टि 1 (एमटीओआरसी1) रैपामाइसिन प्रोटीन समष्टि, आरपीटीओआर के स्तनधारी लक्ष्य से बना है। एमटीओआर के नियामक-जुड़े प्रोटीन (सामान्यतः शिकारी पक्षी के रूप में जाना जाता है), स्तनधारी घातक एसईसी13 प्रोटीन 8 (एमएलएसटी8), एकेटी1एस1 और विभागाध्यक्ष के साथ स्तनधारी घातक [स्पष्टीकरण की आवश्यकता] से बना है।^[2]^[3]^[4] यह परिसर एमटीओआर के क्लासिक कार्यों का प्रतीक है, अर्थात् पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री और प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रक के रूप में है।^[1]^[2] इस परिसर की गतिविधि को रैपामाइसिन, इंसुलिन, वृद्धि कारक, फॉस्फेटिडिक एसिड, कुछ अमीनो अम्ल और उनके डेरिवेटिव (जैसे, ल्यूसीन |L-ल्यूसिन और β-हाइड्रॉक्सी β-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड), यांत्रिक उत्तेजना और ऑक्सीडेटिव तनाव द्वारा नियंत्रित होती है।^[2]^[5]^[6] वर्तमान में यह भी प्रदर्शित किया गया है कि सेलुलर बाइकार्बोनेट चयापचय को एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।^[7]

एमटीओआरसी1 की भूमिका प्रोटीन के अनुवाद को सक्रिय करना है।^[8] अधिक प्रोटीनों का निर्माण करके कोशिकाओं के बढ़ने और प्रसार के लिए, कोशिकाओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि उनके पास प्रोटीन उत्पादन के लिए संसाधन उपलब्ध हैं। इस प्रकार, प्रोटीन उत्पादन के लिए, और इसलिए एमटीओआरसी1 सक्रियण के लिए, कोशिकाओं में पर्याप्त ऊर्जा संसाधन, पोषक तत्वों की उपलब्धता, ऑक्सीजन की प्रचुरता और उचित विकास कारक होने चाहिए ताकि एमआरएनए अनुवाद प्रारंभ हो सके।^[4]

लाइसोसोम पर सक्रियण

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लाइसोसोम पर एमटीओआरसी1 का सक्रियण।

टीएससी परिसर

इस प्रकार से प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक लगभग सभी वेरिएबल टीएससी1 / टीएससी2 प्रोटीन समष्टि के साथ वार्तालाप करके एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं। टीएससी2 जीटीपीएज़ सक्रिय करने वाला प्रोटीन (जीटीपीएज़-सक्रिय करने वाला प्रोटीन) है। इसकी जीएपी गतिविधि सक्रिय आरईबी-जीटीपी समष्टि के गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट को हाइड्रोलाइज़ करके इसे निष्क्रिय आरईबी-जीडीपी समष्टि में परिवर्तित करके रेब नामक जी प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करती है। सक्रिय आरईबी-जीटीपी अस्पष्ट पथों के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय करता है।^[9] इस प्रकार, अनेक रास्ते जो एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1/टीएससी2 हेटेरोडिमर के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं। यह नियंत्रण सामान्यतः समष्टि के फास्फारिलीकरण के माध्यम से किया जाता है। यह फॉस्फोराइलेशन डिमर को अलग कर सकता है और इसकी जीएपी गतिविधि को खो सकता है, या फॉस्फोराइलेशन के कारण हेटेरोडिमर में जीएपी गतिविधि बढ़ सकती है, जिसके आधार पर अमीनो एसिड अवशेष फॉस्फोराइलेटेड हो जाते हैं।^[10] इस प्रकार, संकेत जो एमटीओआरसी1 गतिविधि को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1 / टीएससी2 समष्टि के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं, एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से ऐसा करते हैं।

रेगुलेटर-रैग समष्टि

एमटीओआरसी1 सेल में अमीनो एसिड के स्तर के उत्तर में लाइसोसोम की सतह पर रेगुलेटर-रैग समष्टि पर परस्पर प्रभाव करता है।^[11]^[12] यहां तक कि यदि कोशिका में प्रोटीन संश्लेषण के लिए उचित ऊर्जा है, यदि इसमें प्रोटीन के लिए अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स नहीं हैं, तो कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है। अध्ययनों से पता चला है कि अमीनो एसिड के स्तर से वंचित होना एमटीओआरसी1 को उस बिंदु तक संकेत देने से रोकता है जहां एमटीओआरसी1 के कार्य करने के लिए ऊर्जा प्रचुरता और अमीनो एसिड दोनों आवश्यक हैं। जब अमीनो एसिड को वंचित कोशिका में प्रस्तुत किया जाता है, तो अमीनो एसिड की उपस्थिति रैग जीटीपीएज़ का कारण बनती है हेटेरोडिमर्स उनके सक्रिय गठन में परिवर्तन का कारण बनती है।^[13] सक्रिय रैग हेटेरोडिमर्स शिकारी पक्षी के साथ वार्तालाप करते हैं, एमटीओआरसी1 को देर से इंडोसोम और लाइसोसोम की सतह पर स्थानांतरित करते हैं जहां आरईबी-जीटीपी स्थित है।^[14] यह एमटीओआरसी1 को रेब के साथ शारीरिक रूप से परस्पर प्रभाव करने की अनुमति देता है। इस प्रकार अमीनो एसिड मार्ग के साथ-साथ वृद्धि कारक/ऊर्जा मार्ग एंडोसोम और लाइसोसोम पर अभिसरित होते हैं। इस प्रकार रेगुलेटर-रैग समष्टि एमटीओआरसी1 को लाइसोसोम में आरईबी के साथ वार्तालाप करने के लिए भर्ती करता है।^[15]^[16]

रेगुलेटर-रैग समष्टि का नियमन

इस प्रकार से रैग गतिविधि को कम से कम दो अत्यधिक संरक्षित परिसरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: जीएटीआर1 समष्टि जिसमें डीईपीडीसी5, एनपीआरएल2 और एनपीआरएल3 सम्मिलित हैं और जीएटीओआर समष्टि जिसमें एमआईओ, डीआर24, डब्लूडीआर59, सेह1एल, एसईसी 13 सम्मिलित हैं।^[17] जीएटीआर1 रैग्स को रोकता है (यह रैग सबयूनिट्स A/B के लिए जीटीपीएज़-एक्टिवेटिंग प्रोटीन है) और जीएटीओआर डीईपीडीसी5 को बाधित करके रैग्स को सक्रिय करता है।

अपस्ट्रीम सिग्नलिंग

सामान्य एमटीओआरसी1 मार्ग।

रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसिस

एकेटी/पीकेबी पंथ

इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे (आरटीके) -एकेटी/पीकेबी सिग्नलिंग पंथ के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकते हैं। अंततः, एकेटी फॉस्फोराइलेट टीएससी2 को सेरीन अवशेष 939, सेरीन अवशेष 981, और थ्रेओनीन अवशेष 1462 पर बनाता है।^[18] ये फॉस्फोराइलेटेड साइटें टीएससी1/टीएससी2 डिमर को बाधित करते हुए साइटोसोलिक एंकरिंग प्रोटीन 14-3-3 को टीएससी2 में एकत्रित करती हैं। जब टीएससी2 टीएससी1 से संबद्ध नहीं होता है, टीएससी2 अपनी जीएपी गतिविधि खो देता है और अब आरईबी-जीटीपी को हाइड्रोलाइज़ नहीं कर सकता है। इसके परिणामस्वरूप एमटीओआरसी1 की निरंतर सक्रियता होती है, जिससे इंसुलिन सिग्नलिंग के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की अनुमति मिलती है।^[19]

एकेटी पीआरएएस40 को फास्फोराइलेट भी करेगा, जिससे यह एमटीओआरसी1 पर स्थित शिकारी पक्षी प्रोटीन से गिर जाएगा। चूंकि पीआरएएस40 शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 के सबस्ट्रेट्स 4ई-बीपी1 और एस6के1 की भर्ती करने से रोकता है, इसलिए इसके हटाने से दो सबस्ट्रेट्स को एमटीओआरसी1 में भर्ती किया जा सकेगा और इस तरह से सक्रिय किया जा सकता है।^[20]

इसके अतिरिक्त, चूंकि इंसुलिन कारक है जो रक्त में ग्लूकोज की ऊंचाई पर अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, इसका संकेत यह सुनिश्चित करता है कि प्रोटीन संश्लेषण के लिए ऊर्जा है। एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग पर ऋणात्मक प्रतिक्रिया लूप में, एस6के1 इंसुलिन रिसेप्टर को फास्फोराइलेट करने में सक्षम है और इंसुलिन के प्रति इसकी संवेदनशीलता को रोकता है।^[18] मधुमेह मेलेटस में इसका अधिक महत्व है, जो की इंसुलिन प्रतिरोध के कारण होता है।^[21]

एमएपीके / ईआरके मार्ग

इस प्रकार से मिटोजेन, जैसे इंसुलिन जैसे ग्रोथ फैक्टर 1 (आईजीएफ1), एमएपीके/ईआरके पंथ को सक्रिय कर सकता है, जो टीएससी1/टीएससी2 समष्टि को बाधित कर सकता है, एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकता है।^[19] इस मार्ग में, आरएएस जीटीपीएज़ फ़ार्नेसिल समूह के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ा हुआ है और अपनी निष्क्रिय जीडीपी स्थिति में है। आसन्न रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे के विकास कारक के बंधन में होने पर, एडेप्टर प्रोटीन जीआरबी2 अपने एसएच2 डोमेन के साथ जुड़ जाता है। यह एसओएस नामक जीईएफ की भर्ती करता है, जो रास जी प्रोटीन को सक्रिय करता है। रास राफ किनसे (एमएपीकेकेके) को सक्रिय करता है, जो माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज (एमएपीकेके) को सक्रिय करता है, जो बाह्य संकेत-विनियमित किनेसेस (एमएपीके) को सक्रिय करता है।^[22] इस प्रकार से ईआरके राइबोसोमल एस6 किनेसे को सक्रिय करने के लिए जा सकता है। ईआरके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 644 को फास्फोराइलेट करता है, जबकि आरएसके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 1798 को फास्फोराइलेट में भी दिखाया गया है।^[23] ये फॉस्फोराइलेशन हेटेरोडिमर को अलग करने का कारण बनेंगे, और इसे रेब को निष्क्रिय करने से रोकेंगे, जो एमटीओआरसी1 को सक्रिय रखता है।

आरएसके को फास्फोराइलेट आरपीटीओआर भी दिखाया गया है, जो इसे एकेटी1एस1 के निरोधात्मक प्रभावों को दूर करने में सहायता करता है।^[24]

जेएनके मार्ग

सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस सिग्नलिंग मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज) सिग्नलिंग पंथ का भाग है, जो जीन एक्सप्रेशन, न्यूरोनल डेवलपमेंट और सेल से संबंधित स्ट्रेस सिग्नलिंग पंथ में आवश्यक है। वर्तमान के अध्ययनों से पता चला है कि प्रत्यक्ष आणविक संपर्क है जहां जेएनके आरपीटीओआर को सेर-696, थ्र-706, और सेर-863 में फास्फोराइलेट करता है।^[25]^[26] इसलिए, एमटीओआरसी1 गतिविधि जेएनके पर निर्भर है। इस प्रकार, जेएनके सक्रियण एमटीओआरसी1 के बाद के डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स जैसे एस6 किनेज और ईआईएफ के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण में भूमिका निभाता है।^[27]

डब्लूएनटी पंथ

डब्लूएनटी पंथ जीवों के विकास के समय सेलुलर विकास और प्रसार के लिए जिम्मेदार है; इस प्रकार, यह तर्क दिया जा सकता है कि इस मार्ग की सक्रियता एमटीओआरसी1 को भी सक्रिय करती है। डब्लूएनटी पंथ का सक्रियण ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 बीटा (जीएसके3बी) को रोकता है।^[28] जब डब्लूएनटी पंथ सक्रिय नहीं होता है, तो जीएसके3बी एसईआर 1341 और एसईआर1337 पर टीएससी2 को एसईआर1345 के एएमपीके फॉस्फोराइलेशन के साथ मिलकर फास्फोराइलेट करने में सक्षम होता है। यह पाया गया है कि जीएसके3बी अपने लक्ष्य सेरीन अवशेषों को फास्फोराइलेट करने से पहले एएमपीके को पहले एसईआर1345 फास्फोराइलेट की आवश्यकता होती है। यदि जीएसके3बी सक्रिय होता तो टीएससी2 का यह फास्फारिलीकरण इस परिसर को सक्रिय कर देता है। चूंकि डब्लूएनटी पंथ जीएसके3 सिग्नलिंग को रोकता है, इसलिए सक्रिय डब्लूएनटी पंथ भी एमटीओआरसी1 पंथ में सम्मिलित है। इस प्रकार, एमटीओआरसी1 विकासशील जीवों के लिए प्रोटीन जैवसंश्लेषण को सक्रिय कर सकता है।^[28]

साइटोकिन्स

इस प्रकार से ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (टीएनएफ-अल्फा) जैसे साइटोकिन्स आईकेके बीटा के माध्यम से एमटीओआर गतिविधि को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे आईकेके2 भी कहा जाता है।^[29] आईकेके बीटा सेरीन अवशेष 487 पर टीएससी1 और सेरीन अवशेष 511 पर टीएससी1 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। इसके कारण हेटेरोडिमर टीएससी समष्टि अलग हो जाता है, जिससे रेब अपनी सक्रिय जीटीपी बाध्य अवस्था में रहता है।

ऊर्जा और ऑक्सीजन

ऊर्जा की स्थिति

अतः अनुवाद होने के लिए, ऊर्जा के प्रचुर स्रोत, विशेष रूप से एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट के रूप में उपस्तिथ होने की आवश्यकता है। यदि एटीपी के ये स्तर उपस्तिथ नहीं हैं, तो एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट जैसे अन्य रूपों में इसके हाइड्रोलिसिस के कारण, और एएमपी से एटीपी अणुओं का अनुपात बहुत अधिक हो जाता है, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज सक्रिय हो जाता है। एएमपीके प्रोटीन संश्लेषण जैसे ऊर्जा उपभोग करने वाले मार्गों को रोकता है।^[30]

एएमपीके सेरीन अवशेष 1387 पर टीएससी2 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो इस समष्टि की जीएपी गतिविधि को सक्रिय करता है, जिससे आरईबी-जीटीपी को आरईबी-जीडीपी में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह एमटीओआरसी1 को निष्क्रिय कर देता है और इस मार्ग से प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है।^[31]

एएमपीके शिकारी पक्षी को दो सेरीन अवशेषों पर फास्फोराइलेट भी कर सकता है। यह फॉस्फोराइलेटेड शिकारी पक्षी 14-3-3 को इससे बांधने के लिए भर्ती करता है और शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 समष्टि का भाग बनने से रोकता है। चूँकि एमटीओआरसी1 शिकारी पक्षी के बिना अपने सबस्ट्रेट्स की भर्ती नहीं कर सकता है, एमटीओआरसी1 के माध्यम से कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है।^[32]

एलकेबी1, जिसे एसटीके11 के रूप में भी जाना जाता है, ज्ञात ट्यूमर शमनकर्ता है जो एएमपीके को सक्रिय कर सकता है। एमटीओआरसी1 के इस भाग पर अधिक अध्ययन से कैंसर के सशक्त लिंक पर प्रकाश डालने में सहायता मिल सकती है।^[33]

हाइपोक्सिक तनाव

जब कोशिका में ऑक्सीजन का स्तर कम होता है, तो यह प्रोटीन संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से अपने ऊर्जा व्यय को सीमित कर देता है। हाइपोक्सिया (चिकित्सा) स्थितियों के अधीन , हाइपोक्सिया इंड्यूसिबल फैक्टर वन अल्फा (एचआईएफ1ए) आरईडीडी1 के ट्रांसक्रिप्शन को स्थिर और सक्रिय करेगा, जिसे डीडीआईटी4 के रूप में भी जाना जाता है। अनुवाद के पश्चात, यह आरईडीडी1 प्रोटीन टीएससी2 से जुड़ जाएगा, जो 14-3-3 को टीएससी समष्टि को बाधित करने से रोकता है। इस प्रकार, टीएससी अपनी जीएपी गतिविधि को रेब के प्रति बनाए रखता है, जिससे रेब जीडीपी के लिए बाध्य रहता है और एमटीओआरसी1 निष्क्रिय हो जाता है।^[34]^[35]

इस प्रकार से हाइपोक्सिक तनाव या हाइपोक्सिया के अधीन माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी के संश्लेषण की कमी के कारण, एएमपीके भी सक्रिय हो जाएगा और इस प्रकार इसकी प्रक्रियाओं के माध्यम से एमटीओआरसी1 को रोकता है।^[36]

डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग

File:Downstream of mTORC1.png

रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस और एमटीओआरसी1।

एमटीओआरसी1 पी70-एस6 किनेसे 1 (एस6के1) और 4ई-बीपी1, ईआईएफ4ई (ईआईएफ4ई) बाइंडिंग प्रोटीन 1 के साथ अपने इंटरैक्शन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से किया जाता है।^[37] एस6के1 और 4ई-बीपी1 यूकेरियोटिक कोशिकाओं में अनुवाद को व्यवस्थित करते हैं। उनका संकेतन एमआरएनए के 5' छोर पर अनुवाद दीक्षा परिसर में अभिसरित होगा, और इस प्रकार अनुवाद को सक्रिय करता है।

4ई-बीपी1

सक्रिय एमटीओआरसी1 ट्रांसलेशन रिप्रेसर प्रोटीन 4ई-बीपी1 को फास्फोराइलेट करेगा, जिससे इसे यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4E (ईआईएफ4ई) से मुक्त किया जाएगा।^[38] ईआईएफ4ई अब यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4जी (ईआईएफ4जी) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4ए (ईआईएफ4ए) में सम्मिलित होने के लिए स्वतंत्र है।^[39] इसके अतिरिक्त यह समष्टि एमआरएनए की 5' कैप से जुड़ जाता है और हेलीकाप्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर A (ईआईएफ4ए) और इसके कॉफ़ेक्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर 4बी (ईआईएफ4बी) की भर्ती करता है।^[40] एमआरएनए के 5' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में उत्पन्न होने वाले हेयरपिन लूप को हटाने के लिए हेलिकेज की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन के समय से पहले अनुवाद को रोकते हैं।^[41] इस प्रकार से बार दीक्षा समष्टि एमआरएनए के 5' कैप पर एकत्रित हो जाने के पश्चात, यह 40एस छोटे राइबोसोमल सबयूनिट की भर्ती करेगा जो अब एयूजी कोडन प्रारंभ करें स्टार्ट साइट के लिए स्कैन करने में सक्षम है, क्योंकि हेयरपिन लूप को ईआईएफ4ए हेलिकेज़ द्वारा नीचा दिखाया गया है।^[42] अतः बार राइबोसोम एयूजी कोडन तक पहुँच जाता है, अनुवाद प्रारंभ हो सकता है।

एस6के

अतः पूर्व के अध्ययनों से पता चलता है कि एस6के सिग्नलिंग की मध्यस्थता एमटीओआर द्वारा रैपामाइसिन-आश्रित तरीके से की जाती है जिसमें एस6के को ईआईएफ3 समष्टि से ईआईएफ3 के साथ एमटीओआर के बंधन में विस्थापित किया जाता है।^[43] हाइपोफॉस्फोराइलेटेड एस6के यूकेरियोटिक दीक्षा कारक या ईआईएफ1 और ईआईएफ3 स्कैफोल्ड समष्टि पर स्थित है। सक्रिय एमटीओआरसी1 मचान में भर्ती हो जाता है, और बार वहाँ, इसे सक्रिय करने के लिए एस6के को फॉस्फोराइलेट किया जाता है।^[44]

इस प्रकार से कम से कम दो अवशेषों पर एमटीओआरसी1 फास्फोराइलेट एस6के1, थ्रेओनाइन अवशेष (टी389) पर होने वाले अधिक महत्वपूर्ण संशोधन के साथ किया जाता है।^[45]^[46] यह घटना पीडीपीके1 द्वारा एस6के1 के पश्चात फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित करती है।^[46]^[47] सक्रिय एस6के1 परिवर्तन में एस6 राइबोसोमप्रोटीन (राइबोसोम का घटक) और ईआईएफ4बी के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की शुरुआत को उत्तेजित कर सकता है, जिससे उन्हें प्री-दीक्षा परिसर में भर्ती किया जा सकता है।^[48]

सक्रिय एस6के एसकेएआर स्काफ्फोल्ड प्रोटीन से बंध सकता है जो एक्सॉन जंक्शन परिसर (एक्सॉन जंक्शन समष्टि) में भर्ती हो सकता है। एक्सॉन जंक्शन समष्टि एमआरएनए क्षेत्र में फैले हुए हैं जहां दो एक्सॉन साथ इंट्रॉन के अलग होने के पश्चात दो एक्सॉन एक साथ आते हैं। इस प्रकार से एस6के इस परिसर से जुड़ जाता है, तो इन एमआरएनए क्षेत्रों पर बढ़ा हुआ अनुवाद होता है।^[49]

एस6के1 दो साइटों थ्र-2446 और एसईआर-2448 पर एमटीओआर के ऋणात्मक नियामक डोमेन को फॉस्फोराइलेट करके एमटीओआरसी1 के साथ धनात्मक प्रतिक्रिया पाश में भी भाग ले सकता है; इन साइटों पर फास्फारिलीकरण एमटीओआर गतिविधि को उत्तेजित करता है।^[50]^[51]

एस6के प्रोग्राम्ड सेल डेथ 4 (पीडीसीडी4 ) को फास्फोराइलेट भी कर सकता है, जो इसे यूबिकिटिन लिगेज बीटा-टीआरसीपी (बीटीआरसी (जीन)) द्वारा गिरावट के लिए चिह्नित करता है। पीडीसीडी4 ट्यूमर दबानेवाला यंत्र है जो ईआईएफ4ए से जुड़ता है और इसे दीक्षा परिसर में सम्मिलित होने से रोकता है।

बीमारी और उम्र बढ़ने में भूमिका

एमटीओआर को 2001 में उम्र बढ़ने से संबंधित पाया गया था जब एस6के, एससीएच9 के ऑर्थोलॉग को एस. सेरेविसिया में हटा दिया गया था, जिससे इसका जीवनकाल दोगुना हो गया था।^[52] इससे अपस्ट्रीम सिग्नलिंग और एमटीओआरसी1 में रुचि अधिक बढ़ गई है। इस प्रकार एमटीओआरसी1 को बाधित करने वाले अध्ययन सी. एलिगेंस, फ्रूटफ्लाई और चूहों के मॉडल जीवों पर किए गए है। एमटीओआरसी1 के निषेध ने सभी मॉडल प्रजातियों में जीवन काल में अधिक वृद्धि दिखाई दी है।^[53]^[54] शिशु चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को बाधित करने के लिए संभावित तंत्र के रूप में फंसाए गए एमटीओआरसी1 के संकेत के साथ दीर्घायु को कम करने के लिए पाया गया था।^[55] एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के आधार पर, भोजन की खपत और एमटीओआरसी1 गतिविधि के मध्य स्पष्ट संबंध देखा गया है।^[56] विशेष रूप से, कार्बोहाइड्रेट की खपत एमटीओआरसी1 को इंसुलिन वृद्धि कारक मार्ग के माध्यम से सक्रिय करती है। इसके अतिरिक्त , अमीनो एसिड की खपत एमटीओआरसी1 को ब्रांच्ड चेन एमिनो एसिड / रैग पंथ के माध्यम से उत्तेजित करेगी। इस प्रकार आहार प्रतिबंध एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को एमटीओआरC के दोनों अपस्ट्रीम पंथ के माध्यम से रोकता है जो लाइसोसोम पर परिवर्तित होता है।^[57] रीसस बंदर के मानव मॉडल में आहार प्रतिबंध को महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल बढ़ाने के साथ-साथ उनकी उम्र से संबंधित गिरावट से बचाने के लिए दिखाया गया है।^[58] अधिक विशेष रूप से, कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर रहने वाले रीसस बंदरों को उन बंदरों की तुलना में हृदय रोग, मधुमेह, कैंसर और उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के विकास की अधिक कम संभावना थी, जिन्हें कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर नहीं रखा गया था।^[58]

भोजी

यूकेरियोटिक कोशिकाओं में ऑटोफैगी प्रमुख गिरावट मार्ग है और कोशिका द्रव्य से माइक्रोऑटोफैगी के माध्यम से मैक्रोऑटोफैगी या प्रोटीन और छोटे सेलुलर मलबे के माध्यम से क्षतिग्रस्त अंगों को हटाने के लिए आवश्यक है।^[59] इस प्रकार, ऑटोफैगी सेल के लिए पुराने और क्षतिग्रस्त सामग्रियों को उनके छोटे घटकों में तोड़कर रीसायकल करने का तरीका है, जिससे नए और स्वस्थ सेलुलर संरचनाओं के पुनरुत्थान की अनुमति मिलती है।^[59]ऑटोफैगी इस प्रकार प्रोटीन समुच्चय और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को हटा सकती है जिससे सेलुलर डिसफंक्शन हो सकता है।^[60]

सक्रियण पर, एमटीओआरसी1 ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन 13 (एटीजी13) को फास्फोराइलेट करेगा, इसे यूएलके1 किनेज समष्टि में प्रवेश करने से रोकेगा, जिसमें एटीजी1, एटीजी17 और एटीजी101 सम्मिलित हैं।^[61] यह संरचना को प्लाज़्मा झिल्ली पर प्रीऑटोफैगोसोमल संरचना में भर्ती होने से रोकता है, ऑटोफैगी को रोकता है।^[62]

एमटीओआरसी1 की ऑटोफैगी को बाधित करने की क्षमता जबकि ही समय में प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करती है और कोशिका वृद्धि के परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय हो सकता है, जो सेलुलर स्तर पर क्षति में योगदान देता है।^[63] क्योंकि ऑटोफैगी उम्र के साथ घटती दिखाई देती है, ऑटोफैगी की सक्रियता से मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने में सहायता मिल सकती है।^[64] उचित स्वरभंग प्रक्रियाओं में समस्याएं मधुमेह, हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर से जुड़ी हुई हैं।^[65]

लाइसोसोमल क्षति

एमटीओआरसी1 लाइसोसोम पर स्थित होता है और जब लाइसोसोमल झिल्ली को गैलटोर नामक प्रोटीन समष्टि के माध्यम से क्षतिग्रस्त कर दिया जाता है तो यह बाधित हो जाता है।^[66] गैल्टर में गैलेक्टिन-8, साइटोसोलिक लेक्टिन होता है, जो सामान्य रूप से लाइसोसोमल लुमेन का सामना करने वाले खुले ग्लाइकोकोनजुगेट्स से जुड़कर क्षतिग्रस्त लाइसोसोमल झिल्लियों की पहचान करता है। होमोस्टैटिक स्थितियों के अधीन , गैलेक्टिन-8 सक्रिय एमटीओआर के साथ जुड़ता है।^[66] झिल्ली क्षति के बाद गैलेक्टिन-8 अब एमटीओआर के साथ परस्पर प्रभाव नहीं करता है किन्तु इसके अतिरिक्त एसएलसी38ए9, आरआरएजीए/आरआरएजीबी, और एलएएमटीओआर1 (रेगुलेटर-रैग समष्टि का घटक। रैगुलेटर) युक्त समष्टि में स्विच करता है, इस प्रकार रैपामाइसिन के एमटारगेट को रोकता है।^[66] एमटीओआर निषेध बदले में स्वरभंग को सक्रिय करता है और गुणवत्ता नियंत्रण कार्यक्रम प्रारंभ करता है जो क्षतिग्रस्त लाइसोसोम को हटा देता है,^[66] लिसोफैगी कहलाता है,^[67]

प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां

कोशिकाओं में डीएनए और प्रोटीन को हानि पहुंचा सकती हैं।^[68] उनमें से अधिकांश माइटोकॉन्ड्रिया में उत्पन्न होते हैं।^[69]

इस प्रकार से खमीर में टीओआर 1 जीन का विलोपन माइटोकॉन्ड्रिया में सेलुलर श्वसन को बढ़ाता है, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के अनुवाद को बढ़ाता है जो इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में सम्मिलित परिसरों के लिए एन्कोड करता है।^[70] जब यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला उतनी कुशल नहीं होती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल कॉर्टेक्स में असंतुलित ऑक्सीजन अणु एकत्रित हो सकते हैं और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन प्रारंभ कर सकते हैं।^[71] यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दोनों कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ एमटीओआरसी1 के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं दोनों माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में ऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए साइटोसोल में ग्लाइकोलाइसिस पर अधिक निर्भर करती हैं।^[72]

एमटीओआरसी1 के निषेध को एनएफई2एल2 (एनआरएफ2) जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जो प्रतिलेखन कारक है जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बढ़े हुए स्तर के उत्तर में इलेक्ट्रोफिलिक प्रतिक्रिया तत्वों के साथ-साथ एंटीऑक्सिडेंट की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में सक्षम है।^[73]

हालांकि एएमपीके प्रेरित ईएनओएस को एंडोथेलियम में एमटीओआरसी1 को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। एंडोथेलियम ईएनओएस प्रेरित एमटीओआरसी1 में अन्य सेल प्रकार के विपरीत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए यह मार्ग आवश्यक है।^[74]

मूल कोशिका

इस प्रकार से शरीर में स्टेम सेल के संरक्षण को समय से पहले बूढ़ा होने से रोकने में सहायता करने के लिए दिखाया गया है।^[75] एमटीओआरसी1 गतिविधि स्टेम सेल के विकास और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।^[76] ट्रोफोब्लास्ट विकास की कमी के कारण एमटीओआरसी1 को बाहर करने से भ्रूण की घातकता होती है।^[77] रैपामाइसिन के साथ स्टेम सेल का इलाज भी उनके प्रसार को धीमा कर देता है, स्टेम सेल को उनकी उदासीन स्थिति में संरक्षित करते है।^[76]

एमटीओआरसी1 हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल के भेदभाव और प्रसार में भूमिका निभाता है। इसके अपरेगुलेशन को हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल में समय से पूर्व बूढ़ा होने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, एमटीओआर को रोकना हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल लाइन को पुनर्स्थापित करता है और पुन: उत्पन्न करता है।^[78] प्रसार और हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के भेदभाव पर एमटीओआरसी1 के निषेध के तंत्र को अभी तक पूर्ण रूप से स्पष्ट नहीं किया गया है।^[79]

अतः रॅपामाइसिन नैदानिक रूप से इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में प्रयोग किया जाता है और T कोशिकाओं और B कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है।^[80] विरोधाभासी रूप से, भले ही रैपामाइसिन संघ द्वारा अनुमोदित प्रतिरक्षादमनकारी है, इसके एमटीओआरसी1 के निषेध के परिणामस्वरूप कार्यात्मक स्मृति T कोशिकाओं की श्रेष्ट मात्रा और गुणवत्ता होती है। रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध T सेल विकास के विस्तार वेरिएबलण के समय पूर्ववर्ती स्मृति T कोशिकाओं बनने के लिए भोले T कोशिकाओं की क्षमता में सुधार करता है।^[81] यह निषेध इन स्मृति T कोशिकाओं की गुणवत्ता में वृद्धि की अनुमति देता है जो उनके विकास के संकुचन वेरिएबलण के समय परिपक्व T कोशिकाएं बन जाती हैं।^[82] रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध को पुराने चूहों में B कोशिकाओं की नाटकीय वृद्धि से भी जोड़ा गया है, जिससे उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली में वृद्धि होती है।^[78] प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को बाधित करने वाले रैपामाइसिन के इस विरोधाभास को नियामक T कोशिकाओं के साथ इसकी वार्तालाप सहित कई कारणों से जोड़ा गया है।^[82]

जैव-आणविक लक्ष्य के रूप में

सक्रियकर्ता

प्रतिरोध व्यायाम, अमीनो एसिड ल्यूसीन |L-ल्यूसीन, और बीटा-हाइड्रॉक्सी बीटा-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड (एचएमबी) को कंकाल की मांसप्रस्तुत कोशिकाओं में सिग्नलिंग कैस्केड को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एमटीओआर फॉस्फोराइलेशन, एमटीओआरसी1 की सक्रियता, के पश्चात मायोफिब्रिलर प्रोटीन संश्लेषण (अर्थात, उत्पादन) की शुरुआत होती है। मायोसिन, सड़क और एक्टिन जैसे प्रोटीन), जिससे मांसप्रस्तुतियों की अतिवृद्धि की सुविधा होती है।

एनएमडीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी केटामाइन को मस्तिष्क के औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (एमपीएफसी) में एमटीओआरसी1 मार्ग को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जो इसके तीव्र-अभिनय अवसादरोधी प्रभावों की मध्यस्थता में आवश्यक डाउनस्ट्रीम तंत्र है।^[83] एनवी-5138 लिगैंड (जैव रसायन) और बहनों2 2 का रिसेप्टर न्यूनाधिक है, ल्यूसीन एमिनो एसिड ज्ञानेंद्री और एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम नियामक मार्ग है, और अवसाद (मनोदशा) के उपचार के लिए विकास के अधीन है।^[83] यह पाया गया है कि दवा एमपीएफसी सहित एमटीओआरसी1 पंथ को सीधे और चुनिंदा रूप से सक्रिय करती है, और केटामाइन के समान तीव्र से कार्य करने वाले एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव उत्पन्न करती है।^[83]

अवरोधक

इस प्रकार का आहार यौगिक हैं जिन्हें ईजीसीजी, रेस्वेराट्रोल, करक्यूमिन, कैफीन और शराब (दवा) सहित एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया है।^[84]^[85]

पहली पीढ़ी की दवाएं

रैपामाइसिन एमटीओआरसी1 का प्रथम ज्ञात अवरोधक था, यह देखते हुए कि एमटीओआरसी1 को रैपामाइसिन के लक्ष्य के रूप में खोजा गया था।^[86] रॅपामाइसिन साइटोसोलिक एफकेबीपी12 से जुड़ जाएगा और मचान अणु के रूप में कार्य करेगा, जिससे यह प्रोटीन एमटीओआरसी1 पर एफआरबी नियामक क्षेत्र (एफकेबीपी12-रैपामाइसिन बाइंडिंग क्षेत्र/डोमेन) पर डॉक करने की अनुमति देगा।^[87] एफकेबीपी12-रैपामाइसिन समष्टि का एफआरबी विनियामक क्षेत्र से बंधन एमटीओआरसी1 को उन प्रक्रियाओं के माध्यम से रोकता है जो अभी तक ज्ञात नहीं हैं। एमटीओआरC2 को कुछ सेल कल्वेरिएबल लाइनों और ऊतकों में रैपामाइसिन द्वारा भी बाधित किया जाता है, विशेष रूप से वे जो एफकेबीपी12 के उच्च स्तर और एफकेबीपी51 के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं।^[88]^[89]^[90]

रैपामाइसिन स्वयं अधिक पानी में घुलनशील नहीं है और बहुत स्थिर नहीं है, इसलिए वैज्ञानिकों ने रैपामाइसिन के साथ इन दो समस्याओं को दूर करने के लिए रैपामाइसिन एनालॉग्स विकसित किए, जिन्हें रैपलॉग्स कहा जाता है।^[91] इन दवाओं को एमटीओआर की पहली पीढ़ी के अवरोधक माना जाता है।^[92] इन अन्य अवरोधकों में एवरोलिमस और टेम्सिरोलिमस सम्मिलित हैं। पैरेंट कंपाउंड रैपामाइसिन की तुलना में, एमटीओआरसी1 प्रोटीन समष्टि के लिए एवरोलिमस अधिक चयनात्मक है, एमटीओआरसी2 समष्टि पर अधिक कम प्रभाव पड़ता है।^[93] एवरोलिमस द्वारा एमटीओआरसी1 निषेध को ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को सामान्य करने, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों को बढ़ाने और दत्तक सेल स्थानांतरण में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।^[94]

सिरोलिमस, जो रैपामाइसिन के लिए दवा का नाम है, को 1999 में यू.एस. खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा किडनी प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे रोगियों में प्रत्यारोपण अस्वीकृति को रोकने के लिए अनुमोदित किया गया था।^[95] 2003 में, इसे भविष्य में दिल के दौरे से बचाने के लिए धमनियों को चौड़ा करने के लिए स्टेंट कवर के रूप में स्वीकृत किया गया था।^[96] अतः 2007 में, एमटीओआरसी1 अवरोधकों को गुर्दे सेल कार्सिनोमा जैसे कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाने लगा था।^[97] 2008 में उन्हें मेंटल सेल लिंफोमा के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी।^[98] एमटीओआरसी1 अवरोधकों को वर्तमान में अग्नाशय के कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।^[99] 2010 में उन्हें टूबेरौस स्क्लेरोसिस के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी।^[100]

द्वतीय पीढ़ी की दवाएं

उपचारित कोशिकाओं में प्रथम पीढ़ी के अवरोधकों की प्रारंभ आत पर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के साथ समस्याओं को दूर करने के लिए अवरोधकों की द्वतीय पीढ़ी बनाई गई थी।^[101] एमटीओआरसी1 की पहली पीढ़ी के अवरोधकों के साथ समस्या यह है कि फॉस्फोराइलेटेड एस6के से ऋणात्मक प्रतिक्रिया होती है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे को रोक सकता है।^[102] जब यह ऋणात्मक फीडबैक लूप नहीं रहता है, तो एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम रेगुलेटर अधिक सक्रिय हो जाते हैं, अन्यथा वे सामान्य एमटीओआरसी1 गतिविधि के अधीन होते। अन्य समस्या यह है कि चूँकि एमटीओआरसी2 रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी है, और यह भी एकेटी को सक्रिय करके एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है।^[91] इस प्रकार एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम सिग्नलिंग अभी भी रैपामाइसिन और रैपालॉग्स के माध्यम से इसके निषेध पर बहुत सक्रिय रहता है। रॅपामाइसिन और इसके एनालॉग्स में सक्रिय इम्युनोफिलिन एफकेबीपी12 के ऑफ-टारगेट बाइंडिंग के कारण प्रोकोएगुलेंट साइड इफेक्ट भी होते हैं, जो कि एमटीओआरसी के संरचनात्मक रूप से असंबंधित अवरोधकों जैसे कि हेडेटोलिसिब, डब्लूवाईई -687 और एक्सएल -388 द्वारा निर्मित नहीं होते हैं।^[103]

इस प्रकार से द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक एमटीओआर कोर प्रोटीन के किनेज डोमेन पर एटीपी-बाइंडिंग मोटिफ से जुड़ने में सक्षम हैं और दोनों एमटीओआर समष्टि की गतिविधि को समाप्त कर देते हैं।^[101]^[104]^[105]^[106] इसके अतिरिक्त , चूंकि एमटीओआर और पीआई3के प्रोटीन दोनों ही फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनासे-संबंधित किनेज (पीआईकेके) परिवार के किनेसेस में हैं, कुछ द्वतीय पीढ़ी के अवरोधकों में एमटीओआर परिसरों के साथ-साथ पीआई3के के प्रति दोहरा अवरोध है, जो एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है। .^[91] अतः 2011 तक, ये द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक नैदानिक परीक्षणों के नैदानिक अनुसंधान के दूसरे चरण में थे।

तृतीय पीढ़ी की दवाएं

अवरोधकों की तृतीय पीढ़ी को इस बोध के पश्चात बनाया गया था कि रैपामाइसिन और रैपामाइसिन एनालॉग्स के कई दुष्प्रभाव एमटीओआरसी1 के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप नहीं, किन्तु एमटीओआरसी2 के ऑफ-टारगेट निषेध के परिणाम के रूप में मध्यस्थता किए गए थे।^[107]^[108] डीएल001 जैसे रैपामाइसिन एनालॉग्स, जो सिरोलिमस की तुलना में एमटीओआरसी1 के लिए अधिक चयनात्मक हैं, विकसित किए गए हैं और चूहों में इसके दुष्प्रभाव कम हुए हैं। रेफरी>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, Liao CY, Baar EL, Carbajal KA, Sherman DS, Ortiz D, Brunauer R, Yang SE, Tzannis ST, Kennedy BK, Lamming DW | display-authors = 6 | title = विवो में एमटीओआरसी1 के लिए उपन्यास रैपामाइसिन एनालॉग अत्यधिक चयनात्मक है| journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3194 | date = July 2019 | pmid = 31324799 | pmc = 6642166 | doi = 10.1038/s41467-019-11174-0 | bibcode = 2019NatCo..10.3194S }</ref> एमटीओआरसी1 संदमक जिनके पास क्रिया के नए तंत्र हैं, उदाहरण के लिए पीआरएएस40 जैसे पेप्टाइड्स और एचवाई-124798 (रेब अवरोध करनेवाला एनआर1) जैसे छोटे अणु, जो इसके अंतर्जात उत्प्रेरक रेब के साथ एमटीओआरसी1 की अंतःक्रिया को रोकते हैं, को भी विकसित किया जा रहा है। ^[109]</nowiki></ref>^[110] कुछ ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अवरोधक जैसे एनवी -5440 और एनवी -6297 भी एमटीओआरसी1 के चयनात्मक अवरोधक हैं^[111] इस प्रकार से 1970 के पश्चात एमटीओआर अवरोधकों के साथ 1,300 से अधिक नैदानिक परीक्षण किए गए हैं।^[112]

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v t e Enzymes
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Coenzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)

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 {{Short description|Protein complex}}
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-mTORC1, रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 के स्तनधारी लक्ष्य या रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में भी जाना जाता है, एक [[प्रोटीन कॉम्प्लेक्स]] है जो पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स सेंसर के रूप में कार्य करता है और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है।<ref name="Hay_2004">{{cite journal | vauthors = Hay N, Sonenberg N | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम| journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 16 | pages = 1926–1945 | date = August 2004 | pmid = 15314020 | doi = 10.1101/gad.1212704 | doi-access = free }}</ref><ref name="Kim_2002">{{cite journal | vauthors = Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = एमटीओआर एक पोषक तत्व-संवेदनशील कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए रैप्टर के साथ बातचीत करता है जो सेल ग्रोथ मशीनरी को संकेत देता है| journal = Cell | volume = 110 | issue = 2 | pages = 163–175 | date = July 2002 | pmid = 12150925 | doi = 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 | s2cid = 4656930 | doi-access = free }}</ref>
+'''एमटीओआरसी1''', रैपामाइसिन समष्टि 1 के स्तनधारी लक्ष्य या रैपामाइसिन समष्टि 1 के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में भी जाना जाता है, यह एक [[प्रोटीन कॉम्प्लेक्स|प्रोटीन समष्टि]] है जो की पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री के रूप में कार्य करता है और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है।<ref name="Hay_2004">{{cite journal | vauthors = Hay N, Sonenberg N | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम| journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 16 | pages = 1926–1945 | date = August 2004 | pmid = 15314020 | doi = 10.1101/gad.1212704 | doi-access = free }}</ref><ref name="Kim_2002">{{cite journal | vauthors = Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = एमटीओआर एक पोषक तत्व-संवेदनशील कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए रैप्टर के साथ बातचीत करता है जो सेल ग्रोथ मशीनरी को संकेत देता है| journal = Cell | volume = 110 | issue = 2 | pages = 163–175 | date = July 2002 | pmid = 12150925 | doi = 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 | s2cid = 4656930 | doi-access = free }}</ref>
-एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) रैपामाइसिन प्रोटीन कॉम्प्लेक्स, [[आरपीटीओआर]] के स्तनधारी लक्ष्य से बना है। एमटीओआर के नियामक-जुड़े प्रोटीन (आमतौर पर रैप्टर के रूप में जाना जाता है), स्तनधारी घातक{{clarification|reason=see note on talk page about K20 reading level|date=December 2022}} SEC13 प्रोटीन 8 ([[MLST8]]), [[AKT1S1]] और [[DEPTOR]] के साथ।<ref name="Kim_2002"/><ref name=Kim2003>{{cite journal | vauthors = Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = गैबेटाएल, रैप्टर और एमटीओआर के बीच पोषक तत्व-संवेदनशील संपर्क के लिए आवश्यक रैपामाइसिन-संवेदनशील मार्ग का एक सकारात्मक नियामक| journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 4 | pages = 895–904 | date = April 2003 | pmid = 12718876 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00114-X | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16469695">{{cite journal | vauthors = Wullschleger S, Loewith R, Hall MN | title = टीओआर विकास और चयापचय में संकेतन| journal = Cell | volume = 124 | issue = 3 | pages = 471–484 | date = February 2006 | pmid = 16469695 | doi = 10.1016/j.cell.2006.01.016 | s2cid = 17195001 | doi-access = free }}</ref> यह परिसर एमटीओआर के क्लासिक कार्यों का प्रतीक है, अर्थात् पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स सेंसर और प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रक के रूप में।<ref name="Hay_2004"/><ref name=Kim_2002/>इस परिसर की गतिविधि को [[रैपामाइसिन]], इंसुलिन, वृद्धि कारक, [[फॉस्फेटिडिक एसिड]], कुछ [[अमीनो अम्ल]] और उनके डेरिवेटिव (जैसे, ल्यूसीन |{{smallcaps all|L}}-ल्यूसिन और β-हाइड्रॉक्सी β-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड), यांत्रिक उत्तेजना और [[ऑक्सीडेटिव तनाव]]।<ref name=Kim_2002/><ref name=Fang>{{cite journal | vauthors = Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J | title = एमटीओआर सिग्नलिंग के फॉस्फेटिडिक एसिड-मध्यस्थ माइटोजेनिक सक्रियण| journal = Science | volume = 294 | issue = 5548 | pages = 1942–1945 | date = November 2001 | pmid = 11729323 | doi = 10.1126/science.1066015 | s2cid = 44444716 | bibcode = 2001Sci...294.1942F }}</ref><ref name="mTORC1 signaling review">{{cite journal | vauthors = Bond P | title = एक नज़र में विकास कारकों, ऊर्जा की स्थिति, अमीनो एसिड और यांत्रिक उत्तेजनाओं द्वारा mTORC1 का विनियमन| journal = Journal of the International Society of Sports Nutrition | volume = 13 | pages = 8 | date = March 2016 | pmid = 26937223 | pmc = 4774173 | doi = 10.1186/s12970-016-0118-y }}</ref> हाल ही में यह भी प्रदर्शित किया गया है कि सेलुलर बाइकार्बोनेट चयापचय को mTORC1 सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Ali E, Liponska A, O'Hara B, Amici D, Torno M, Gao P, Asara J, Yap M-N F, Mendillo M, Ben-Sahra I | title = The mTORC1-SLC4A7 axis stimulates bicarbonate import to enhance de novo nucleotide synthesis | journal = Molecular Cell | volume = 82 | issue = 1 | pages = 3284–3298.e7 | date = June 2022 | doi = 10.1016/j.molcel.2022.06.008 | pmid = 35772404 | pmc = 9444906 | pmc-embargo-date = September 1, 2023 }}</ref>
-MTORC1 की भूमिका प्रोटीन के अनुवाद को सक्रिय करना है।<ref>{{cite journal | vauthors = Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, Miyawaki T, McBride SM, Klann E, Zukin RS | title = नाजुक एक्स सिंड्रोम में एमटीओआर सिग्नलिंग का अपचयन| journal = The Journal of Neuroscience | volume = 30 | issue = 2 | pages = 694–702 | date = January 2010 | pmid = 20071534 | pmc = 3665010 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010 }}</ref> अधिक प्रोटीनों का निर्माण करके कोशिकाओं के बढ़ने और प्रसार के लिए, कोशिकाओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि उनके पास प्रोटीन उत्पादन के लिए संसाधन उपलब्ध हैं। इस प्रकार, प्रोटीन उत्पादन के लिए, और इसलिए mTORC1 सक्रियण के लिए, कोशिकाओं में पर्याप्त ऊर्जा संसाधन, पोषक तत्वों की उपलब्धता, ऑक्सीजन की प्रचुरता और उचित विकास कारक होने चाहिए ताकि mRNA अनुवाद शुरू हो सके।<ref name="pmid16469695"/>
+इस प्रकार से एमटीओआर समष्टि 1 (एमटीओआरसी1) रैपामाइसिन प्रोटीन समष्टि, [[आरपीटीओआर]] के स्तनधारी लक्ष्य से बना है। एमटीओआर के नियामक-जुड़े प्रोटीन (सामान्यतः शिकारी पक्षी के रूप में जाना जाता है), स्तनधारी घातक एसईसी13 प्रोटीन 8 ([[MLST8|एमएलएसटी8]]), [[AKT1S1|एकेटी1एस1]] और [[DEPTOR|विभागाध्यक्ष]] के साथ स्तनधारी घातक [स्पष्टीकरण की आवश्यकता] से बना है।<ref name="Kim_2002"/><ref name=Kim2003>{{cite journal | vauthors = Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = गैबेटाएल, रैप्टर और एमटीओआर के बीच पोषक तत्व-संवेदनशील संपर्क के लिए आवश्यक रैपामाइसिन-संवेदनशील मार्ग का एक सकारात्मक नियामक| journal = Molecular Cell | volume = 11 | issue = 4 | pages = 895–904 | date = April 2003 | pmid = 12718876 | doi = 10.1016/S1097-2765(03)00114-X | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid16469695">{{cite journal | vauthors = Wullschleger S, Loewith R, Hall MN | title = टीओआर विकास और चयापचय में संकेतन| journal = Cell | volume = 124 | issue = 3 | pages = 471–484 | date = February 2006 | pmid = 16469695 | doi = 10.1016/j.cell.2006.01.016 | s2cid = 17195001 | doi-access = free }}</ref> यह परिसर एमटीओआर के क्लासिक कार्यों का प्रतीक है, अर्थात् पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री और प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रक के रूप में है।<ref name="Hay_2004"/><ref name=Kim_2002/> इस परिसर की गतिविधि को [[रैपामाइसिन]], इंसुलिन, वृद्धि कारक, [[फॉस्फेटिडिक एसिड]], कुछ [[अमीनो अम्ल]] और उनके डेरिवेटिव (जैसे, ल्यूसीन |{{smallcaps all|L}}-ल्यूसिन और β-हाइड्रॉक्सी β-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड), यांत्रिक उत्तेजना और [[ऑक्सीडेटिव तनाव]] द्वारा नियंत्रित होती है।<ref name=Kim_2002/><ref name=Fang>{{cite journal | vauthors = Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, Flanigan A, Chen J | title = एमटीओआर सिग्नलिंग के फॉस्फेटिडिक एसिड-मध्यस्थ माइटोजेनिक सक्रियण| journal = Science | volume = 294 | issue = 5548 | pages = 1942–1945 | date = November 2001 | pmid = 11729323 | doi = 10.1126/science.1066015 | s2cid = 44444716 | bibcode = 2001Sci...294.1942F }}</ref><ref name="mTORC1 signaling review">{{cite journal | vauthors = Bond P | title = एक नज़र में विकास कारकों, ऊर्जा की स्थिति, अमीनो एसिड और यांत्रिक उत्तेजनाओं द्वारा mTORC1 का विनियमन| journal = Journal of the International Society of Sports Nutrition | volume = 13 | pages = 8 | date = March 2016 | pmid = 26937223 | pmc = 4774173 | doi = 10.1186/s12970-016-0118-y }}</ref> वर्तमान में यह भी प्रदर्शित किया गया है कि सेलुलर बाइकार्बोनेट चयापचय को एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Ali E, Liponska A, O'Hara B, Amici D, Torno M, Gao P, Asara J, Yap M-N F, Mendillo M, Ben-Sahra I | title = The mTORC1-SLC4A7 axis stimulates bicarbonate import to enhance de novo nucleotide synthesis | journal = Molecular Cell | volume = 82 | issue = 1 | pages = 3284–3298.e7 | date = June 2022 | doi = 10.1016/j.molcel.2022.06.008 | pmid = 35772404 | pmc = 9444906 | pmc-embargo-date = September 1, 2023 }}</ref>
-== लाइसोसोम पर सक्रियण ==
+एमटीओआरसी1 की भूमिका प्रोटीन के अनुवाद को सक्रिय करना है।<ref>{{cite journal | vauthors = Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, Miyawaki T, McBride SM, Klann E, Zukin RS | title = नाजुक एक्स सिंड्रोम में एमटीओआर सिग्नलिंग का अपचयन| journal = The Journal of Neuroscience | volume = 30 | issue = 2 | pages = 694–702 | date = January 2010 | pmid = 20071534 | pmc = 3665010 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010 }}</ref> अधिक प्रोटीनों का निर्माण करके कोशिकाओं के बढ़ने और प्रसार के लिए, कोशिकाओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि उनके पास प्रोटीन उत्पादन के लिए संसाधन उपलब्ध हैं। इस प्रकार, प्रोटीन उत्पादन के लिए, और इसलिए एमटीओआरसी1 सक्रियण के लिए, कोशिकाओं में पर्याप्त ऊर्जा संसाधन, पोषक तत्वों की उपलब्धता, ऑक्सीजन की प्रचुरता और उचित विकास कारक होने चाहिए ताकि एमआरएनए अनुवाद प्रारंभ हो सके।<ref name="pmid16469695" />
+== लाइसोसोम पर सक्रियण                                                                                                                ==
-[[File:Activation of mTORC1 at the Lysosome.jpg|thumb|left|150px|[[लाइसोसोम]] पर mTORC1 का सक्रियण।]]
+[[File:Activation of mTORC1 at the Lysosome.jpg|thumb|left|150px|[[लाइसोसोम]] पर एमटीओआरसी1 का सक्रियण।]]
-=== टीएससी परिसर ===
+=== टीएससी परिसर                                                                                                                        ===
-प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक लगभग सभी चर TSC1 / [[TSC2]] प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ बातचीत करके mTORC1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं। TSC2 एक [[GTPase]] सक्रिय करने वाला प्रोटीन ([[GTPase-सक्रिय करने वाला प्रोटीन]]) है। इसकी GAP गतिविधि सक्रिय [[Rheb]]-GTP कॉम्प्लेक्स के [[गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट]] को हाइड्रोलाइज़ करके इसे निष्क्रिय Rheb-GDP कॉम्प्लेक्स में परिवर्तित करके Rheb नामक G प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करती है। सक्रिय Rheb-GTP अस्पष्ट पथों के माध्यम से mTORC1 को सक्रिय करता है।<ref name="pmid23246968">{{cite journal | vauthors = Beauchamp EM, Platanias LC | title = टीओआर मार्ग का विकास और कैंसर में इसकी भूमिका| journal = Oncogene | volume = 32 | issue = 34 | pages = 3923–3932 | date = August 2013 | pmid = 23246968 | doi = 10.1038/onc.2012.567 | doi-access = free }}</ref> इस प्रकार, कई रास्ते जो mTORC1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं, ऐसा TSC1/TSC2 [[हेटेरोडिमर]] के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं। यह नियंत्रण आमतौर पर कॉम्प्लेक्स के [[फास्फारिलीकरण]] के माध्यम से किया जाता है। यह फॉस्फोराइलेशन डिमर को अलग कर सकता है और इसकी GAP गतिविधि को खो सकता है, या फॉस्फोराइलेशन के कारण हेटेरोडिमर में GAP गतिविधि बढ़ सकती है, जिसके आधार पर अमीनो एसिड अवशेष फॉस्फोराइलेटेड हो जाते हैं।<ref name="pmid22240970">{{cite journal | vauthors = Durán RV, Hall MN | title = छोटे GTPases द्वारा TOR का विनियमन| journal = EMBO Reports | volume = 13 | issue = 2 | pages = 121–128 | date = February 2012 | pmid = 22240970 | pmc = 3271343 | doi = 10.1038/embor.2011.257 }}</ref> इस प्रकार, संकेत जो mTORC1 गतिविधि को प्रभावित करते हैं, ऐसा TSC1 / TSC2 कॉम्प्लेक्स के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं, mTORC1 के अपस्ट्रीम।
+इस प्रकार से प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक लगभग सभी वेरिएबल टीएससी1 / [[TSC2|टीएससी2]] प्रोटीन समष्टि के साथ वार्तालाप करके एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं। टीएससी2 [[GTPase|जीटीपीएज़]] सक्रिय करने वाला प्रोटीन ([[GTPase-सक्रिय करने वाला प्रोटीन|जीटीपीएज़-सक्रिय करने वाला प्रोटीन]]) है। इसकी जीएपी गतिविधि सक्रिय आरईबी-जीटीपी समष्टि के [[गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट]] को हाइड्रोलाइज़ करके इसे निष्क्रिय आरईबी-जीडीपी समष्टि में परिवर्तित करके रेब नामक जी प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करती है। सक्रिय आरईबी-जीटीपी अस्पष्ट पथों के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय करता है।<ref name="pmid23246968">{{cite journal | vauthors = Beauchamp EM, Platanias LC | title = टीओआर मार्ग का विकास और कैंसर में इसकी भूमिका| journal = Oncogene | volume = 32 | issue = 34 | pages = 3923–3932 | date = August 2013 | pmid = 23246968 | doi = 10.1038/onc.2012.567 | doi-access = free }}</ref> इस प्रकार, अनेक रास्ते जो एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1/टीएससी2 [[हेटेरोडिमर]] के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं। यह नियंत्रण सामान्यतः समष्टि के [[फास्फारिलीकरण]] के माध्यम से किया जाता है। यह फॉस्फोराइलेशन डिमर को अलग कर सकता है और इसकी जीएपी गतिविधि को खो सकता है, या फॉस्फोराइलेशन के कारण हेटेरोडिमर में जीएपी गतिविधि बढ़ सकती है, जिसके आधार पर अमीनो एसिड अवशेष फॉस्फोराइलेटेड हो जाते हैं।<ref name="pmid22240970">{{cite journal | vauthors = Durán RV, Hall MN | title = छोटे GTPases द्वारा TOR का विनियमन| journal = EMBO Reports | volume = 13 | issue = 2 | pages = 121–128 | date = February 2012 | pmid = 22240970 | pmc = 3271343 | doi = 10.1038/embor.2011.257 }}</ref> इस प्रकार, संकेत जो एमटीओआरसी1 गतिविधि को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1 / टीएससी2 समष्टि के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं, एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से ऐसा करते हैं।
-=== रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स ===
+=== रेगुलेटर-रैग समष्टि ===
-{{main|Ragulator-Rag complex}}
+{{main|रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स}}
-mTORC1 सेल में अमीनो एसिड के स्तर के जवाब में लाइसोसोम की सतह पर [[रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स]] पर इंटरैक्ट करता है।<ref name="pmid23361334">{{cite journal | vauthors = Jewell JL, Russell RC, Guan KL | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम में अमीनो एसिड सिग्नलिंग| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 14 | issue = 3 | pages = 133–139 | date = March 2013 | pmid = 23361334 | pmc = 3988467 | doi = 10.1038/nrm3522 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM | title = Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 18 | issue = 9 | pages = 524–533 | date = September 2012 | pmid = 22749019 | pmc = 3432651 | doi = 10.1016/j.molmed.2012.05.007 | hdl = 1721.1/106904 }}</ref> यहां तक कि अगर एक कोशिका में प्रोटीन संश्लेषण के लिए उचित ऊर्जा है, अगर इसमें प्रोटीन के लिए अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स नहीं हैं, तो कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होगा। अध्ययनों से पता चला है कि अमीनो एसिड के स्तर से वंचित होना mTORC1 को उस बिंदु तक संकेत देने से रोकता है जहां mTORC1 के कार्य करने के लिए ऊर्जा प्रचुरता और अमीनो एसिड दोनों आवश्यक हैं। जब अमीनो एसिड को एक वंचित कोशिका में पेश किया जाता है, तो अमीनो एसिड की उपस्थिति राग GTPase का कारण बनती है<!--bolded per MOS:BOLD - term redirects here--> हेटेरोडिमर्स को उनकी सक्रिय रचना पर स्विच करने के लिए।<ref name="pmid22749019">{{cite journal | vauthors = Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM | title = Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 18 | issue = 9 | pages = 524–533 | date = September 2012 | pmid = 22749019 | pmc = 3432651 | doi = 10.1016/j.molmed.2012.05.007 }}</ref> सक्रिय रैग हेटेरोडिमर्स रैप्टर के साथ बातचीत करते हैं, mTORC1 को देर से [[ इंडोसोम ]] और लाइसोसोम की सतह पर स्थानांतरित करते हैं जहां Rheb-GTP स्थित है।<ref name="pmid18497260">{{cite journal | vauthors = Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, Sabatini DM | title = रैग GTPases रैप्टर को बांधता है और mTORC1 को अमीनो एसिड सिग्नलिंग को मध्यस्थ करता है| journal = Science | volume = 320 | issue = 5882 | pages = 1496–1501 | date = June 2008 | pmid = 18497260 | pmc = 2475333 | doi = 10.1126/science.1157535 | bibcode = 2008Sci...320.1496S }}</ref> यह mTORC1 को Rheb के साथ शारीरिक रूप से इंटरैक्ट करने की अनुमति देता है। इस प्रकार अमीनो एसिड मार्ग के साथ-साथ वृद्धि कारक/ऊर्जा मार्ग एंडोसोम और लाइसोसोम पर अभिसरित होते हैं। इस प्रकार रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स mTORC1 को लाइसोसोम में आरईबी के साथ बातचीत करने के लिए भर्ती करता है।<ref name="pmid12766776">{{cite journal | vauthors = Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, Li L, Pan D, Edgar BA | title = Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/TOR signalling network | journal = Nature Cell Biology | volume = 5 | issue = 6 | pages = 566–571 | date = June 2003 | pmid = 12766776 | doi = 10.1038/ncb996 | s2cid = 25954873 }}</ref><ref name="pmid21785113">{{cite journal | vauthors = Suzuki T, Inoki K | title = अमीनो एसिड सेंसिंग पाथवे में mTORC1 सिस्टम का स्थानिक नियमन| journal = Acta Biochimica et Biophysica Sinica | volume = 43 | issue = 9 | pages = 671–679 | date = September 2011 | pmid = 21785113 | pmc = 3160786 | doi = 10.1093/abbs/gmr066 }}</ref>
+एमटीओआरसी1 सेल में अमीनो एसिड के स्तर के उत्तर में लाइसोसोम की सतह पर [[रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स|रेगुलेटर-रैग समष्टि]] पर परस्पर प्रभाव करता है।<ref name="pmid23361334">{{cite journal | vauthors = Jewell JL, Russell RC, Guan KL | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम में अमीनो एसिड सिग्नलिंग| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 14 | issue = 3 | pages = 133–139 | date = March 2013 | pmid = 23361334 | pmc = 3988467 | doi = 10.1038/nrm3522 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM | title = Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 18 | issue = 9 | pages = 524–533 | date = September 2012 | pmid = 22749019 | pmc = 3432651 | doi = 10.1016/j.molmed.2012.05.007 | hdl = 1721.1/106904 }}</ref> यहां तक कि यदि कोशिका में प्रोटीन संश्लेषण के लिए उचित ऊर्जा है, यदि इसमें प्रोटीन के लिए अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स नहीं हैं, तो कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है। अध्ययनों से पता चला है कि अमीनो एसिड के स्तर से वंचित होना एमटीओआरसी1 को उस बिंदु तक संकेत देने से रोकता है जहां एमटीओआरसी1 के कार्य करने के लिए ऊर्जा प्रचुरता और अमीनो एसिड दोनों आवश्यक हैं। जब अमीनो एसिड को वंचित कोशिका में प्रस्तुत किया जाता है, तो अमीनो एसिड की उपस्थिति रैग जीटीपीएज़ का कारण बनती है हेटेरोडिमर्स उनके सक्रिय गठन में परिवर्तन का कारण बनती है।<ref name="pmid22749019">{{cite journal | vauthors = Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM | title = Amino acids and mTORC1: from lysosomes to disease | journal = Trends in Molecular Medicine | volume = 18 | issue = 9 | pages = 524–533 | date = September 2012 | pmid = 22749019 | pmc = 3432651 | doi = 10.1016/j.molmed.2012.05.007 }}</ref> सक्रिय रैग हेटेरोडिमर्स शिकारी पक्षी के साथ वार्तालाप करते हैं, एमटीओआरसी1 को देर से [[ इंडोसोम |इंडोसोम]] और लाइसोसोम की सतह पर स्थानांतरित करते हैं जहां आरईबी-जीटीपी स्थित है।<ref name="pmid18497260">{{cite journal | vauthors = Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Bar-Peled L, Sabatini DM | title = रैग GTPases रैप्टर को बांधता है और mTORC1 को अमीनो एसिड सिग्नलिंग को मध्यस्थ करता है| journal = Science | volume = 320 | issue = 5882 | pages = 1496–1501 | date = June 2008 | pmid = 18497260 | pmc = 2475333 | doi = 10.1126/science.1157535 | bibcode = 2008Sci...320.1496S }}</ref> यह एमटीओआरसी1 को रेब के साथ शारीरिक रूप से परस्पर प्रभाव करने की अनुमति देता है। इस प्रकार अमीनो एसिड मार्ग के साथ-साथ वृद्धि कारक/ऊर्जा मार्ग एंडोसोम और लाइसोसोम पर अभिसरित होते हैं। इस प्रकार रेगुलेटर-रैग समष्टि एमटीओआरसी1 को लाइसोसोम में आरईबी के साथ वार्तालाप करने के लिए भर्ती करता है।<ref name="pmid12766776">{{cite journal | vauthors = Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA, Li L, Pan D, Edgar BA | title = Rheb promotes cell growth as a component of the insulin/TOR signalling network | journal = Nature Cell Biology | volume = 5 | issue = 6 | pages = 566–571 | date = June 2003 | pmid = 12766776 | doi = 10.1038/ncb996 | s2cid = 25954873 }}</ref><ref name="pmid21785113">{{cite journal | vauthors = Suzuki T, Inoki K | title = अमीनो एसिड सेंसिंग पाथवे में mTORC1 सिस्टम का स्थानिक नियमन| journal = Acta Biochimica et Biophysica Sinica | volume = 43 | issue = 9 | pages = 671–679 | date = September 2011 | pmid = 21785113 | pmc = 3160786 | doi = 10.1093/abbs/gmr066 }}</ref>
+==== रेगुलेटर-रैग समष्टि का नियमन ====
-==== रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स का नियमन ====
+इस प्रकार से रैग गतिविधि को कम से कम दो अत्यधिक संरक्षित परिसरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: जीएटीआर1 समष्टि जिसमें [[DEPDC5|डीईपीडीसी5]], [[NPRL2|एनपीआरएल2]] और [[NPRL3|एनपीआरएल3]] सम्मिलित हैं और जीएटीओआर समष्टि जिसमें [[Mios|एमआईओ,]] [[WDR24|डीआर24]], [[WDR59|डब्लूडीआर59]], [[Seh1L|सेह1एल]], [[Sec13|एसईसी 13]] सम्मिलित हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, Chen WW, Ottina KA, Grabiner BC, Spear ED, Carter SL, Meyerson M, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = रैग GTPases के लिए GAP गतिविधि के साथ एक ट्यूमर शमन परिसर जो mTORC1 को अमीनो एसिड पर्याप्तता का संकेत देता है| journal = Science | volume = 340 | issue = 6136 | pages = 1100–1106 | date = May 2013 | pmid = 23723238 | pmc = 3728654 | doi = 10.1126/science.1232044 | bibcode = 2013Sci...340.1100B }}</ref> जीएटीआर1 रैग्स को रोकता है (यह रैग सबयूनिट्स A/B के लिए जीटीपीएज़-एक्टिवेटिंग प्रोटीन है) और जीएटीओआर डीईपीडीसी5 को बाधित करके रैग्स को सक्रिय करता है।
-रैग गतिविधि को कम से कम दो अत्यधिक संरक्षित परिसरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: GATOR1 कॉम्प्लेक्स जिसमें [[DEPDC5]], [[NPRL2]] और [[NPRL3]] शामिल हैं और GATOR2 कॉम्प्लेक्स जिसमें [[Mios]], [[WDR24]], [[WDR59]], [[Seh1L]], [[Sec13]] शामिल हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD, Chen WW, Ottina KA, Grabiner BC, Spear ED, Carter SL, Meyerson M, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = रैग GTPases के लिए GAP गतिविधि के साथ एक ट्यूमर शमन परिसर जो mTORC1 को अमीनो एसिड पर्याप्तता का संकेत देता है| journal = Science | volume = 340 | issue = 6136 | pages = 1100–1106 | date = May 2013 | pmid = 23723238 | pmc = 3728654 | doi = 10.1126/science.1232044 | bibcode = 2013Sci...340.1100B }}</ref> GATOR1 रैग्स को रोकता है (यह राग सबयूनिट्स A/B के लिए GTPase-एक्टिवेटिंग प्रोटीन है) और GATOR2 DEPDC5 को बाधित करके रैग्स को सक्रिय करता है।
 == अपस्ट्रीम सिग्नलिंग ==
-[[File:General mTORC1 Pathway.jpg|thumb|left|150px|सामान्य mTORC1 मार्ग।]]
+[[File:General mTORC1 Pathway.jpg|thumb|left|150px|सामान्य एमटीओआरसी1 मार्ग।]]
 === रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसिस ===
-==== [[Akt]]/PKB पाथवे ====
+==== [[Akt|एकेटी]]/पीकेबी पंथ ====
-इंसुलिन जैसे विकास कारक [[रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे]] (RTK) -Akt/PKB सिग्नलिंग पाथवे के माध्यम से mTORC1 को सक्रिय कर सकते हैं। अंततः, Akt फॉस्फोराइलेट TSC2 को सेरीन अवशेष 939, सेरीन अवशेष 981, और थ्रेओनीन अवशेष 1462 पर बनाता है।<ref name="pmid19339977">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Blenis J | title = एमटीओआर-मध्यस्थता अनुवाद नियंत्रण के आणविक तंत्र| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 10 | issue = 5 | pages = 307–318 | date = May 2009 | pmid = 19339977 | doi = 10.1038/nrm2672 | s2cid = 30790160 }}</ref> ये फॉस्फोराइलेटेड साइटें TSC1/TSC2 डिमर को बाधित करते हुए साइटोसोलिक एंकरिंग प्रोटीन [[14-3-3]] को TSC2 में भरती हैं। जब TSC2 TSC1 से संबद्ध नहीं होता है, TSC2 अपनी GAP गतिविधि खो देता है और अब Rheb-GTP को हाइड्रोलाइज़ नहीं कर सकता है। इसके परिणामस्वरूप mTORC1 की निरंतर सक्रियता होती है, जिससे इंसुलिन सिग्नलिंग के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की अनुमति मिलती है।<ref name="pmid21531565">{{cite journal | vauthors = Mendoza MC, Er EE, Blenis J | title = The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 36 | issue = 6 | pages = 320–328 | date = June 2011 | pmid = 21531565 | pmc = 3112285 | doi = 10.1016/j.tibs.2011.03.006 }}</ref>
+इंसुलिन जैसे विकास कारक [[रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे]] (आरटीके) -एकेटी/पीकेबी सिग्नलिंग पंथ के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकते हैं। अंततः, एकेटी फॉस्फोराइलेट टीएससी2 को सेरीन अवशेष 939, सेरीन अवशेष 981, और थ्रेओनीन अवशेष 1462 पर बनाता है।<ref name="pmid19339977">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Blenis J | title = एमटीओआर-मध्यस्थता अनुवाद नियंत्रण के आणविक तंत्र| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 10 | issue = 5 | pages = 307–318 | date = May 2009 | pmid = 19339977 | doi = 10.1038/nrm2672 | s2cid = 30790160 }}</ref> ये फॉस्फोराइलेटेड साइटें टीएससी1/टीएससी2 डिमर को बाधित करते हुए साइटोसोलिक एंकरिंग प्रोटीन [[14-3-3]] को टीएससी2 में एकत्रित करती हैं। जब टीएससी2 टीएससी1 से संबद्ध नहीं होता है, टीएससी2 अपनी जीएपी गतिविधि खो देता है और अब आरईबी-जीटीपी को हाइड्रोलाइज़ नहीं कर सकता है। इसके परिणामस्वरूप एमटीओआरसी1 की निरंतर सक्रियता होती है, जिससे इंसुलिन सिग्नलिंग के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की अनुमति मिलती है।<ref name="pmid21531565">{{cite journal | vauthors = Mendoza MC, Er EE, Blenis J | title = The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk and compensation | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 36 | issue = 6 | pages = 320–328 | date = June 2011 | pmid = 21531565 | pmc = 3112285 | doi = 10.1016/j.tibs.2011.03.006 }}</ref>
-Akt PRAS40 को फास्फोराइलेट भी करेगा, जिससे यह mTORC1 पर स्थित रैप्टर प्रोटीन से गिर जाएगा। चूंकि PRAS40 रैप्टर को mTORC1 के सबस्ट्रेट्स [[4E-BP1]] और [[S6K1]] की भर्ती करने से रोकता है, इसलिए इसके हटाने से दो सबस्ट्रेट्स को mTORC1 में भर्ती किया जा सकेगा और इस तरह से सक्रिय किया जा सकेगा।<ref name="pmid17517883">{{cite journal | vauthors = Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, Tanimura K, Nakashima A, Eguchi S, Miyamoto T, Hara K, Takehana K, Avruch J, Kikkawa U, Yonezawa K | display-authors = 6 | title = The proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40) is a physiological substrate of mammalian target of rapamycin complex 1 | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 282 | issue = 28 | pages = 20329–20339 | date = July 2007 | pmid = 17517883 | pmc = 3199301 | doi = 10.1074/jbc.M702636200 | doi-access = free }}</ref>
-इसके अलावा, चूंकि इंसुलिन एक कारक है जो रक्त में [[ग्लूकोज]] की ऊंचाई पर अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, इसका संकेत यह सुनिश्चित करता है कि प्रोटीन संश्लेषण के लिए ऊर्जा है। MTORC1 सिग्नलिंग पर एक [[नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश]] में, S6K1 [[इंसुलिन रिसेप्टर]] को फास्फोराइलेट करने में सक्षम है और इंसुलिन के प्रति इसकी संवेदनशीलता को रोकता है।<ref name="pmid19339977" />[[मधुमेह]] मेलेटस में इसका बहुत महत्व है, जो [[इंसुलिन प्रतिरोध]] के कारण होता है।<ref name="pmid23471659">{{cite journal | vauthors = Ye J | title = मोटापे में इंसुलिन प्रतिरोध के तंत्र| journal = Frontiers of Medicine | volume = 7 | issue = 1 | pages = 14–24 | date = March 2013 | pmid = 23471659 | pmc = 3936017 | doi = 10.1007/s11684-013-0262-6 }}</ref>
+एकेटी पीआरएएस40 को फास्फोराइलेट भी करेगा, जिससे यह एमटीओआरसी1 पर स्थित शिकारी पक्षी प्रोटीन से गिर जाएगा। चूंकि पीआरएएस40 शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 के सबस्ट्रेट्स [[4E-BP1|4ई-बीपी1]] और [[S6K1|एस6के1]] की भर्ती करने से रोकता है, इसलिए इसके हटाने से दो सबस्ट्रेट्स को एमटीओआरसी1 में भर्ती किया जा सकेगा और इस तरह से सक्रिय किया जा सकता है।<ref name="pmid17517883">{{cite journal | vauthors = Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K, Tanimura K, Nakashima A, Eguchi S, Miyamoto T, Hara K, Takehana K, Avruch J, Kikkawa U, Yonezawa K | display-authors = 6 | title = The proline-rich Akt substrate of 40 kDa (PRAS40) is a physiological substrate of mammalian target of rapamycin complex 1 | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 282 | issue = 28 | pages = 20329–20339 | date = July 2007 | pmid = 17517883 | pmc = 3199301 | doi = 10.1074/jbc.M702636200 | doi-access = free }}</ref>
+इसके अतिरिक्त, चूंकि इंसुलिन कारक है जो रक्त में [[ग्लूकोज]] की ऊंचाई पर अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, इसका संकेत यह सुनिश्चित करता है कि प्रोटीन संश्लेषण के लिए ऊर्जा है। एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग पर [[नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश|ऋणात्मक प्रतिक्रिया लूप]] में, [[S6K1|एस6के]]1 [[इंसुलिन रिसेप्टर]] को फास्फोराइलेट करने में सक्षम है और इंसुलिन के प्रति इसकी संवेदनशीलता को रोकता है।<ref name="pmid19339977" /> [[मधुमेह]] मेलेटस में इसका अधिक महत्व है, जो की [[इंसुलिन प्रतिरोध]] के कारण होता है।<ref name="pmid23471659">{{cite journal | vauthors = Ye J | title = मोटापे में इंसुलिन प्रतिरोध के तंत्र| journal = Frontiers of Medicine | volume = 7 | issue = 1 | pages = 14–24 | date = March 2013 | pmid = 23471659 | pmc = 3936017 | doi = 10.1007/s11684-013-0262-6 }}</ref>
 ==== एमएपीके / ईआरके मार्ग ====
-मिटोजेन, जैसे इंसुलिन जैसे ग्रोथ फैक्टर 1 ([[IGF1]]), MAPK/ERK पाथवे को सक्रिय कर सकता है, जो TSC1/TSC2 कॉम्प्लेक्स को बाधित कर सकता है, mTORC1 को सक्रिय कर सकता है।<ref name="pmid21531565"/>इस मार्ग में, [[Ras GTPase]] एक [[ farnesyl ]] समूह के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ा हुआ है और अपनी निष्क्रिय जीडीपी स्थिति में है। आसन्न रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे के विकास कारक के बंधन में होने पर, एडेप्टर प्रोटीन [[GRB2]] अपने [[SH2 डोमेन]] के साथ जुड़ जाता है। यह एसओएस नामक जीईएफ की भर्ती करता है, जो रास जी प्रोटीन को सक्रिय करता है। रास [[रफ किनसे]] (एमएपीकेकेके) को सक्रिय करता है, जो [[माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज]] (एमएपीकेके) को सक्रिय करता है, जो [[बाह्य संकेत-विनियमित किनेसेस]] (एमएपीके) को सक्रिय करता है।<ref name="pmid23085539">{{cite journal | vauthors = McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, Cervello M, Libra M, Candido S, Malaponte G, Mazzarino MC, Fagone P, Nicoletti F, Bäsecke J, Mijatovic S, Maksimovic-Ivanic D, Milella M, Tafuri A, Chiarini F, Evangelisti C, Cocco L, Martelli AM | display-authors = 6 | title = Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascade inhibitors: how mutations can result in therapy resistance and how to overcome resistance | journal = Oncotarget | volume = 3 | issue = 10 | pages = 1068–1111 | date = October 2012 | pmid = 23085539 | pmc = 3717945 | doi = 10.18632/oncotarget.659 }}</ref> Erk राइबोसोमल s6 kinase को सक्रिय करने के लिए जा सकता है। Erk TSC2 पर सेरीन अवशेष 644 को फास्फोराइलेट करेगा, जबकि RSK TSC2 पर सेरीन अवशेष 1798 को फास्फोराइलेट करेगा।<ref name="pmid15851026">{{cite journal | vauthors = Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP | title = Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis | journal = Cell | volume = 121 | issue = 2 | pages = 179–193 | date = April 2005 | pmid = 15851026 | doi = 10.1016/j.cell.2005.02.031 | s2cid = 18663447 | doi-access = free }}</ref> ये फॉस्फोराइलेशन हेटेरोडिमर को अलग करने का कारण बनेंगे, और इसे Rheb को निष्क्रिय करने से रोकेंगे, जो mTORC1 को सक्रिय रखता है।
+इस प्रकार से मिटोजेन, जैसे इंसुलिन जैसे ग्रोथ फैक्टर 1 ([[IGF1|आईजीएफ1]]), एमएपीके/ईआरके पंथ को सक्रिय कर सकता है, जो टीएससी1/टीएससी2 समष्टि को बाधित कर सकता है, एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकता है।<ref name="pmid21531565"/> इस मार्ग में, [[Ras GTPase|आरएएस जीटीपीएज़]] [[ farnesyl |फ़ार्नेसिल]] समूह के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ा हुआ है और अपनी निष्क्रिय जीडीपी स्थिति में है। आसन्न रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे के विकास कारक के बंधन में होने पर, एडेप्टर प्रोटीन [[GRB2|जीआरबी2]] अपने [[SH2 डोमेन|एसएच2 डोमेन]] के साथ जुड़ जाता है। यह एसओएस नामक जीईएफ की भर्ती करता है, जो रास जी प्रोटीन को सक्रिय करता है। रास [[रफ किनसे|राफ किनसे]] (एमएपीकेकेके) को सक्रिय करता है, जो [[माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज]] (एमएपीकेके) को सक्रिय करता है, जो [[बाह्य संकेत-विनियमित किनेसेस]] (एमएपीके) को सक्रिय करता है।<ref name="pmid23085539">{{cite journal | vauthors = McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, Cervello M, Libra M, Candido S, Malaponte G, Mazzarino MC, Fagone P, Nicoletti F, Bäsecke J, Mijatovic S, Maksimovic-Ivanic D, Milella M, Tafuri A, Chiarini F, Evangelisti C, Cocco L, Martelli AM | display-authors = 6 | title = Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascade inhibitors: how mutations can result in therapy resistance and how to overcome resistance | journal = Oncotarget | volume = 3 | issue = 10 | pages = 1068–1111 | date = October 2012 | pmid = 23085539 | pmc = 3717945 | doi = 10.18632/oncotarget.659 }}</ref> इस प्रकार से ईआरके राइबोसोमल एस6 किनेसे को सक्रिय करने के लिए जा सकता है। ईआरके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 644 को फास्फोराइलेट करता है, जबकि आरएसके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 1798 को फास्फोराइलेट में भी दिखाया गया है।<ref name="pmid15851026">{{cite journal | vauthors = Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Pandolfi PP | title = Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by Erk implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis | journal = Cell | volume = 121 | issue = 2 | pages = 179–193 | date = April 2005 | pmid = 15851026 | doi = 10.1016/j.cell.2005.02.031 | s2cid = 18663447 | doi-access = free }}</ref> ये फॉस्फोराइलेशन हेटेरोडिमर को अलग करने का कारण बनेंगे, और इसे रेब को निष्क्रिय करने से रोकेंगे, जो एमटीओआरसी1 को सक्रिय रखता है।
-RSK को फास्फोराइलेट RPTOR भी दिखाया गया है, जो इसे AKT1S1 के निरोधात्मक प्रभावों को दूर करने में मदद करता है।<ref name="pmid18722121">{{cite journal | vauthors = Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP | title = ऑन्कोजेनिक एमएपीके सिग्नलिंग आरएसके-मध्यस्थता वाले रैप्टर फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देकर एमटीओआरसी1 गतिविधि को उत्तेजित करता है| journal = Current Biology | volume = 18 | issue = 17 | pages = 1269–1277 | date = September 2008 | pmid = 18722121 | doi = 10.1016/j.cub.2008.07.078 | s2cid = 15088729 | doi-access = free }}</ref>
+आरएसके को फास्फोराइलेट आरपीटीओआर भी दिखाया गया है, जो इसे एकेटी1एस1 के निरोधात्मक प्रभावों को दूर करने में सहायता करता है।<ref name="pmid18722121">{{cite journal | vauthors = Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP | title = ऑन्कोजेनिक एमएपीके सिग्नलिंग आरएसके-मध्यस्थता वाले रैप्टर फॉस्फोराइलेशन को बढ़ावा देकर एमटीओआरसी1 गतिविधि को उत्तेजित करता है| journal = Current Biology | volume = 18 | issue = 17 | pages = 1269–1277 | date = September 2008 | pmid = 18722121 | doi = 10.1016/j.cub.2008.07.078 | s2cid = 15088729 | doi-access = free }}</ref>
 ==== जेएनके मार्ग ====
-[[सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस]] (सी-जून एन-टर्मिनल किनेज) सिग्नलिंग [[मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज]] (मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज) सिग्नलिंग पाथवे का हिस्सा है, जो जीन एक्सप्रेशन, न्यूरोनल डेवलपमेंट और सेल से संबंधित स्ट्रेस सिग्नलिंग पाथवे में जरूरी है। जीवित रहना। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एक प्रत्यक्ष आणविक संपर्क है जहां जेएनके आरपीटीओआर को सेर-696, थ्र-706, और सेर-863 में फास्फोराइलेट करता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, Lee MN, Noh J, Cho K, Yoo JS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH | display-authors = 6 | title = आसमाटिक तनाव सी-जून एन-टर्मिनल किनासे (जेएनके) के माध्यम से रैपामाइसिन (एमटीओआर) कॉम्प्लेक्स 1 के स्तनधारी लक्ष्य को नियंत्रित करता है।| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 287 | issue = 22 | pages = 18398–18407 | date = May 2012 | pmid = 22493283 | pmc = 3365776 | doi = 10.1074/jbc.M111.326538 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Fujishita T, Aoki M, Taketo MM | title = JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through activation of mTOR complex 1 in Apc(Δ716) mice | language = English | journal = Gastroenterology | volume = 140 | issue = 5 | pages = 1556–63.e6 | date = May 2011 | pmid = 21320501 | doi = 10.1053/j.gastro.2011.02.007 }}</ref> इसलिए, mTORC1 गतिविधि JNK पर निर्भर है। इस प्रकार, JNK सक्रियण mTORC1 के बाद के डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स जैसे S6 किनेज और eIFs के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण में भूमिका निभाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, O'Sullivan B, Giles FJ, Hulme AN, Fearnhead HO | title = एनिसोमाइसिन और एनिसोमाइसिन एनालॉग्स द्वारा प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए प्रोटीन संश्लेषण और जेएनके सक्रियण के निषेध की आवश्यकता नहीं है| journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 443 | issue = 2 | pages = 761–767 | date = January 2014 | pmid = 24333448 | doi = 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 | hdl = 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 | url = https://www.research.ed.ac.uk/en/publications/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 | hdl-access = free }}</ref>
+[[सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस]] सिग्नलिंग [[मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज]] (मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज) सिग्नलिंग पंथ का भाग है, जो जीन एक्सप्रेशन, न्यूरोनल डेवलपमेंट और सेल से संबंधित स्ट्रेस सिग्नलिंग पंथ में आवश्यक है। वर्तमान के अध्ययनों से पता चला है कि प्रत्यक्ष आणविक संपर्क है जहां जेएनके आरपीटीओआर को सेर-696, थ्र-706, और सेर-863 में फास्फोराइलेट करता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, Lee MN, Noh J, Cho K, Yoo JS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH | display-authors = 6 | title = आसमाटिक तनाव सी-जून एन-टर्मिनल किनासे (जेएनके) के माध्यम से रैपामाइसिन (एमटीओआर) कॉम्प्लेक्स 1 के स्तनधारी लक्ष्य को नियंत्रित करता है।| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 287 | issue = 22 | pages = 18398–18407 | date = May 2012 | pmid = 22493283 | pmc = 3365776 | doi = 10.1074/jbc.M111.326538 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Fujishita T, Aoki M, Taketo MM | title = JNK signaling promotes intestinal tumorigenesis through activation of mTOR complex 1 in Apc(Δ716) mice | language = English | journal = Gastroenterology | volume = 140 | issue = 5 | pages = 1556–63.e6 | date = May 2011 | pmid = 21320501 | doi = 10.1053/j.gastro.2011.02.007 }}</ref> इसलिए, एमटीओआरसी1 गतिविधि जेएनके पर निर्भर है। इस प्रकार, जेएनके सक्रियण एमटीओआरसी1 के बाद के डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स जैसे एस6 किनेज और ईआईएफ के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण में भूमिका निभाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL, O'Sullivan B, Giles FJ, Hulme AN, Fearnhead HO | title = एनिसोमाइसिन और एनिसोमाइसिन एनालॉग्स द्वारा प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए प्रोटीन संश्लेषण और जेएनके सक्रियण के निषेध की आवश्यकता नहीं है| journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 443 | issue = 2 | pages = 761–767 | date = January 2014 | pmid = 24333448 | doi = 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 | hdl = 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 | url = https://www.research.ed.ac.uk/en/publications/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 | hdl-access = free }}</ref>
+=== डब्लूएनटी पंथ ===
-=== Wnt पाथवे ===
-Wnt पाथवे जीवों के विकास के दौरान सेलुलर विकास और प्रसार के लिए जिम्मेदार है; इस प्रकार, यह तर्क दिया जा सकता है कि इस मार्ग की सक्रियता mTORC1 को भी सक्रिय करती है। Wnt पाथवे का सक्रियण ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 बीटा ([[GSK3B]]) को रोकता है।<ref name="pmid22325146">{{cite journal | vauthors = Majid S, Saini S, Dahiya R | title = Wnt signaling pathways in urological cancers: past decades and still growing | journal = Molecular Cancer | volume = 11 | pages = 7 | date = February 2012 | pmid = 22325146 | pmc = 3293036 | doi = 10.1186/1476-4598-11-7 }}</ref> जब Wnt पाथवे सक्रिय नहीं होता है, तो GSK3B Ser1341 और Ser1337 पर TSC2 को Ser1345 के AMPK फॉस्फोराइलेशन के साथ मिलकर फास्फोराइलेट करने में सक्षम होता है। यह पाया गया है कि GSK3B अपने लक्ष्य सेरीन अवशेषों को फास्फोराइलेट करने से पहले AMPK को पहले Ser1345 फास्फोराइलेट की आवश्यकता होती है। यदि GSK3B सक्रिय होता तो TSC2 का यह फास्फारिलीकरण इस परिसर को सक्रिय कर देता। चूंकि Wnt पाथवे GSK3 सिग्नलिंग को रोकता है, इसलिए सक्रिय Wnt पाथवे भी mTORC1 पाथवे में शामिल है। इस प्रकार, mTORC1 विकासशील जीवों के लिए [[प्रोटीन जैवसंश्लेषण]] को सक्रिय कर सकता है।<ref name="pmid22325146"/>
+डब्लूएनटी पंथ जीवों के विकास के समय सेलुलर विकास और प्रसार के लिए जिम्मेदार है; इस प्रकार, यह तर्क दिया जा सकता है कि इस मार्ग की सक्रियता एमटीओआरसी1 को भी सक्रिय करती है। डब्लूएनटी पंथ का सक्रियण ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 बीटा ([[GSK3B|जीएसके3बी]]) को रोकता है।<ref name="pmid22325146">{{cite journal | vauthors = Majid S, Saini S, Dahiya R | title = Wnt signaling pathways in urological cancers: past decades and still growing | journal = Molecular Cancer | volume = 11 | pages = 7 | date = February 2012 | pmid = 22325146 | pmc = 3293036 | doi = 10.1186/1476-4598-11-7 }}</ref> जब डब्लूएनटी पंथ सक्रिय नहीं होता है, तो जीएसके3बी एसईआर 1341 और एसईआर1337 पर टीएससी2 को एसईआर1345 के एएमपीके फॉस्फोराइलेशन के साथ मिलकर फास्फोराइलेट करने में सक्षम होता है। यह पाया गया है कि जीएसके3बी अपने लक्ष्य सेरीन अवशेषों को फास्फोराइलेट करने से पहले एएमपीके को पहले एसईआर1345 फास्फोराइलेट की आवश्यकता होती है। यदि जीएसके3बी सक्रिय होता तो टीएससी2 का यह फास्फारिलीकरण इस परिसर को सक्रिय कर देता है। चूंकि डब्लूएनटी पंथ जीएसके3 सिग्नलिंग को रोकता है, इसलिए सक्रिय डब्लूएनटी पंथ भी एमटीओआरसी1 पंथ में सम्मिलित है। इस प्रकार, एमटीओआरसी1 विकासशील जीवों के लिए [[प्रोटीन जैवसंश्लेषण]] को सक्रिय कर सकता है।<ref name="pmid22325146"/>
 === [[साइटोकिन्स]] ===
-[[ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा]] (टीएनएफ-अल्फा) जैसे साइटोकिन्स आईकेके बीटा के माध्यम से एमटीओआर गतिविधि को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे आईकेके2 भी कहा जाता है।<ref name="pmid22899934">{{cite journal | vauthors = Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, Kaarniranta K | title = Context-Dependent Regulation of Autophagy by IKK-NF-κB Signaling: Impact on the Aging Process | journal = International Journal of Cell Biology | volume = 2012 | pages = 849541 | year = 2012 | pmid = 22899934 | pmc = 3412117 | doi = 10.1155/2012/849541 | doi-access = free }}</ref> IKK बीटा सेरीन अवशेष 487 पर TSC1 और सेरीन अवशेष 511 पर TSC1 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। इसके कारण हेटेरोडिमर TSC कॉम्प्लेक्स अलग हो जाता है, जिससे Rheb अपनी सक्रिय GTP-बाउंड अवस्था में रहता है।
+इस प्रकार से [[ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा]] (टीएनएफ-अल्फा) जैसे साइटोकिन्स आईकेके बीटा के माध्यम से एमटीओआर गतिविधि को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे आईकेके2 भी कहा जाता है।<ref name="pmid22899934">{{cite journal | vauthors = Salminen A, Hyttinen JM, Kauppinen A, Kaarniranta K | title = Context-Dependent Regulation of Autophagy by IKK-NF-κB Signaling: Impact on the Aging Process | journal = International Journal of Cell Biology | volume = 2012 | pages = 849541 | year = 2012 | pmid = 22899934 | pmc = 3412117 | doi = 10.1155/2012/849541 | doi-access = free }}</ref> आईकेके बीटा सेरीन अवशेष 487 पर टीएससी1 और सेरीन अवशेष 511 पर टीएससी1 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। इसके कारण हेटेरोडिमर टीएससी समष्टि अलग हो जाता है, जिससे रेब अपनी सक्रिय जीटीपी बाध्य अवस्था में रहता है।
 === ऊर्जा और ऑक्सीजन ===
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 ==== ऊर्जा की स्थिति ====
-अनुवाद होने के लिए, ऊर्जा के प्रचुर स्रोत, विशेष रूप से [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] के रूप में मौजूद होने की आवश्यकता है। यदि एटीपी के ये स्तर मौजूद नहीं हैं, तो [[एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट]] जैसे अन्य रूपों में इसके हाइड्रोलिसिस के कारण, और एएमपी से एटीपी अणुओं का अनुपात बहुत अधिक हो जाता है, [[एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज]] सक्रिय हो जाएगा। एएमपीके प्रोटीन संश्लेषण जैसे ऊर्जा उपभोग करने वाले मार्गों को रोकता रहेगा।<ref name="pmid17712357">{{cite journal | vauthors = Hardie DG | title = AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 774–785 | date = October 2007 | pmid = 17712357 | doi = 10.1038/nrm2249 | s2cid = 38533515 }}</ref>
+अतः अनुवाद होने के लिए, ऊर्जा के प्रचुर स्रोत, विशेष रूप से [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] के रूप में उपस्तिथ होने की आवश्यकता है। यदि एटीपी के ये स्तर उपस्तिथ नहीं हैं, तो [[एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट]] जैसे अन्य रूपों में इसके हाइड्रोलिसिस के कारण, और एएमपी से एटीपी अणुओं का अनुपात बहुत अधिक हो जाता है, [[एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज]] सक्रिय हो जाता है। एएमपीके प्रोटीन संश्लेषण जैसे ऊर्जा उपभोग करने वाले मार्गों को रोकता है।<ref name="pmid17712357">{{cite journal | vauthors = Hardie DG | title = AMP-activated/SNF1 protein kinases: conserved guardians of cellular energy | journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 8 | issue = 10 | pages = 774–785 | date = October 2007 | pmid = 17712357 | doi = 10.1038/nrm2249 | s2cid = 38533515 }}</ref>
-AMPK सेरीन अवशेष 1387 पर TSC2 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो इस कॉम्प्लेक्स की GAP गतिविधि को सक्रिय करता है, जिससे Rheb-GTP को Rheb-GDP में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह mTORC1 को निष्क्रिय कर देता है और इस रास्ते से प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है।<ref name="pmid21892142">{{cite journal | vauthors = Mihaylova MM, Shaw RJ | title = AMPK सिग्नलिंग पाथवे सेल ग्रोथ, ऑटोफैगी और मेटाबॉलिज्म का समन्वय करता है| journal = Nature Cell Biology | volume = 13 | issue = 9 | pages = 1016–1023 | date = September 2011 | pmid = 21892142 | pmc = 3249400 | doi = 10.1038/ncb2329 }}</ref>
-एएमपीके रैप्टर को दो सेरीन अवशेषों पर फास्फोराइलेट भी कर सकता है। यह फॉस्फोराइलेटेड रैप्टर 14-3-3 को इससे बांधने के लिए भर्ती करता है और रैप्टर को mTORC1 कॉम्प्लेक्स का हिस्सा बनने से रोकता है। चूँकि mTORC1 रैप्टर के बिना अपने सबस्ट्रेट्स की भर्ती नहीं कर सकता है, mTORC1 के माध्यम से कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है।<ref name="pmid18439900">{{cite journal | vauthors = Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ | display-authors = 6 | title = रैप्टर का एएमपीके फास्फारिलीकरण एक चयापचय जांच बिंदु की मध्यस्थता करता है| journal = Molecular Cell | volume = 30 | issue = 2 | pages = 214–226 | date = April 2008 | pmid = 18439900 | pmc = 2674027 | doi = 10.1016/j.molcel.2008.03.003 }}</ref>
-LKB1, जिसे [[STK11]] के रूप में भी जाना जाता है, एक ज्ञात ट्यूमर शमनकर्ता है जो AMPK को सक्रिय कर सकता है। MTORC1 के इस पहलू पर अधिक अध्ययन से कैंसर के मजबूत लिंक पर प्रकाश डालने में मदद मिल सकती है।<ref name="pmid22353783">{{cite journal | vauthors = Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY, Saxena NK, Sharma D | title = Honokiol एक LKB1-निर्भर मार्ग के माध्यम से स्तन कैंसर कोशिकाओं में AMP-सक्रिय प्रोटीन किनेज को सक्रिय करता है और स्तन कार्सिनोजेनेसिस को रोकता है।| journal = Breast Cancer Research | volume = 14 | issue = 1 | pages = R35 | date = February 2012 | pmid = 22353783 | pmc = 3496153 | doi = 10.1186/bcr3128 }}</ref>
+एएमपीके सेरीन अवशेष 1387 पर टीएससी2 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो इस समष्टि की जीएपी गतिविधि को सक्रिय करता है, जिससे आरईबी-जीटीपी को आरईबी-जीडीपी में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह एमटीओआरसी1 को निष्क्रिय कर देता है और इस मार्ग से प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है।<ref name="pmid21892142">{{cite journal | vauthors = Mihaylova MM, Shaw RJ | title = AMPK सिग्नलिंग पाथवे सेल ग्रोथ, ऑटोफैगी और मेटाबॉलिज्म का समन्वय करता है| journal = Nature Cell Biology | volume = 13 | issue = 9 | pages = 1016–1023 | date = September 2011 | pmid = 21892142 | pmc = 3249400 | doi = 10.1038/ncb2329 }}</ref>
+एएमपीके शिकारी पक्षी को दो सेरीन अवशेषों पर फास्फोराइलेट भी कर सकता है। यह फॉस्फोराइलेटेड शिकारी पक्षी 14-3-3 को इससे बांधने के लिए भर्ती करता है और शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 समष्टि का भाग बनने से रोकता है। चूँकि एमटीओआरसी1 शिकारी पक्षी के बिना अपने सबस्ट्रेट्स की भर्ती नहीं कर सकता है, एमटीओआरसी1 के माध्यम से कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है।<ref name="pmid18439900">{{cite journal | vauthors = Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ | display-authors = 6 | title = रैप्टर का एएमपीके फास्फारिलीकरण एक चयापचय जांच बिंदु की मध्यस्थता करता है| journal = Molecular Cell | volume = 30 | issue = 2 | pages = 214–226 | date = April 2008 | pmid = 18439900 | pmc = 2674027 | doi = 10.1016/j.molcel.2008.03.003 }}</ref>
+एलकेबी1, जिसे [[STK11|एसटीके11]] के रूप में भी जाना जाता है, ज्ञात ट्यूमर शमनकर्ता है जो एएमपीके को सक्रिय कर सकता है। एमटीओआरसी1 के इस भाग पर अधिक अध्ययन से कैंसर के सशक्त लिंक पर प्रकाश डालने में सहायता मिल सकती है।<ref name="pmid22353783">{{cite journal | vauthors = Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY, Saxena NK, Sharma D | title = Honokiol एक LKB1-निर्भर मार्ग के माध्यम से स्तन कैंसर कोशिकाओं में AMP-सक्रिय प्रोटीन किनेज को सक्रिय करता है और स्तन कार्सिनोजेनेसिस को रोकता है।| journal = Breast Cancer Research | volume = 14 | issue = 1 | pages = R35 | date = February 2012 | pmid = 22353783 | pmc = 3496153 | doi = 10.1186/bcr3128 }}</ref>
 ==== हाइपोक्सिक तनाव ====
-जब कोशिका में ऑक्सीजन का स्तर कम होता है, तो यह प्रोटीन संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से अपने ऊर्जा व्यय को सीमित कर देगा। [[हाइपोक्सिया (चिकित्सा)]] स्थितियों के तहत, हाइपोक्सिया इंड्यूसिबल फैक्टर वन अल्फा ([[HIF1A]]) REDD1 के ट्रांसक्रिप्शन को स्थिर और सक्रिय करेगा, जिसे [[DDIT4]] के रूप में भी जाना जाता है। अनुवाद के बाद, यह REDD1 प्रोटीन TSC2 से जुड़ जाएगा, जो 14-3-3 को TSC कॉम्प्लेक्स को बाधित करने से रोकता है। इस प्रकार, TSC अपनी GAP गतिविधि को Rheb के प्रति बनाए रखता है, जिससे Rheb GDP के लिए बाध्य रहता है और mTORC1 निष्क्रिय हो जाता है।<ref name="pmid20176937">{{cite journal | vauthors = Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, Sgroi D, Ellisen LW | title = REDD1-विनियमित ROS के माध्यम से HIF-1 का नकारात्मक प्रतिक्रिया नियंत्रण ट्यूमरजेनिसिस को दबा देता है| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 10 | pages = 4675–4680 | date = March 2010 | pmid = 20176937 | pmc = 2842042 | doi = 10.1073/pnas.0907705107 | doi-access = free | bibcode = 2010PNAS..107.4675H }}</ref><ref name="pmid15545625">{{cite journal | vauthors = Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG | display-authors = 6 | title = Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex | journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 23 | pages = 2893–2904 | date = December 2004 | pmid = 15545625 | pmc = 534650 | doi = 10.1101/gad.1256804 }}</ref>
+जब कोशिका में ऑक्सीजन का स्तर कम होता है, तो यह प्रोटीन संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से अपने ऊर्जा व्यय को सीमित कर देता है। [[हाइपोक्सिया (चिकित्सा)]] स्थितियों के अधीन , हाइपोक्सिया इंड्यूसिबल फैक्टर वन अल्फा ([[HIF1A|एचआईएफ1ए]]) आरईडीडी1 के ट्रांसक्रिप्शन को स्थिर और सक्रिय करेगा, जिसे [[DDIT4|डीडीआईटी4]] के रूप में भी जाना जाता है। अनुवाद के पश्चात, यह आरईडीडी1 प्रोटीन टीएससी2 से जुड़ जाएगा, जो 14-3-3 को टीएससी समष्टि को बाधित करने से रोकता है। इस प्रकार, टीएससी अपनी जीएपी गतिविधि को रेब के प्रति बनाए रखता है, जिससे रेब जीडीपी के लिए बाध्य रहता है और एमटीओआरसी1 निष्क्रिय हो जाता है।<ref name="pmid20176937">{{cite journal | vauthors = Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD, Nash ZM, DeYoung MP, Sgroi D, Ellisen LW | title = REDD1-विनियमित ROS के माध्यम से HIF-1 का नकारात्मक प्रतिक्रिया नियंत्रण ट्यूमरजेनिसिस को दबा देता है| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 10 | pages = 4675–4680 | date = March 2010 | pmid = 20176937 | pmc = 2842042 | doi = 10.1073/pnas.0907705107 | doi-access = free | bibcode = 2010PNAS..107.4675H }}</ref><ref name="pmid15545625">{{cite journal | vauthors = Brugarolas J, Lei K, Hurley RL, Manning BD, Reiling JH, Hafen E, Witters LA, Ellisen LW, Kaelin WG | display-authors = 6 | title = Regulation of mTOR function in response to hypoxia by REDD1 and the TSC1/TSC2 tumor suppressor complex | journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 23 | pages = 2893–2904 | date = December 2004 | pmid = 15545625 | pmc = 534650 | doi = 10.1101/gad.1256804 }}</ref>
-हाइपोक्सिक तनाव या हाइपोक्सिया के तहत माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी के संश्लेषण की कमी के कारण, एएमपीके भी सक्रिय हो जाएगा और इस प्रकार इसकी प्रक्रियाओं के माध्यम से एमटीओआरसी1 को रोकता है।<ref name="pmid22390198">{{cite journal | vauthors = Wang S, Song P, Zou MH | title = एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज, तनाव प्रतिक्रियाएं और हृदय रोग| journal = Clinical Science | volume = 122 | issue = 12 | pages = 555–573 | date = June 2012 | pmid = 22390198 | pmc = 3367961 | doi = 10.1042/CS20110625 }}</ref>
+इस प्रकार से हाइपोक्सिक तनाव या हाइपोक्सिया के अधीन माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी के संश्लेषण की कमी के कारण, एएमपीके भी सक्रिय हो जाएगा और इस प्रकार इसकी प्रक्रियाओं के माध्यम से एमटीओआरसी1 को रोकता है।<ref name="pmid22390198">{{cite journal | vauthors = Wang S, Song P, Zou MH | title = एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज, तनाव प्रतिक्रियाएं और हृदय रोग| journal = Clinical Science | volume = 122 | issue = 12 | pages = 555–573 | date = June 2012 | pmid = 22390198 | pmc = 3367961 | doi = 10.1042/CS20110625 }}</ref>
+== डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग ==
-== डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग ==
+[[File:Downstream of mTORC1.png|thumb|left|150px|रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस और एमटीओआरसी1।]]एमटीओआरसी1 [[p70-S6 Kinase 1|पी70-एस6 किनेसे 1]] (एस6के1) और 4ई-बीपी1, [[EIF4E|ईआईएफ4ई]] (ईआईएफ4ई) बाइंडिंग प्रोटीन 1 के साथ अपने इंटरैक्शन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से किया जाता है।<ref name="Hay_20042">{{cite journal | vauthors = Hay N, Sonenberg N | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम| journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 16 | pages = 1926–1945 | date = August 2004 | pmid = 15314020 | doi = 10.1101/gad.1212704 | doi-access = free }}</ref> एस6के1 और 4ई-बीपी1 यूकेरियोटिक कोशिकाओं में अनुवाद को व्यवस्थित करते हैं। उनका संकेतन एमआरएनए के 5' छोर पर अनुवाद दीक्षा परिसर में अभिसरित होगा, और इस प्रकार अनुवाद को सक्रिय करता है।
+=== 4ई-बीपी1 ===
+सक्रिय एमटीओआरसी1 ट्रांसलेशन रिप्रेसर प्रोटीन 4ई-बीपी1 को फास्फोराइलेट करेगा, जिससे इसे यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4E (ईआईएफ4ई) से मुक्त किया जाएगा।<ref name="pmid214368402">{{cite journal | vauthors = Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, Abrams SL, Bäsecke J, Stivala F, Donia M, Fagone P, Nicoletti F, Libra M, Ruvolo V, Ruvolo P, Kempf CR, Steelman LS, McCubrey JA | display-authors = 6 | title = Targeting the translational apparatus to improve leukemia therapy: roles of the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway | journal = Leukemia | volume = 25 | issue = 7 | pages = 1064–1079 | date = July 2011 | pmid = 21436840 | doi = 10.1038/leu.2011.46 | doi-access = free }}</ref> ईआईएफ4ई अब यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4जी ([[eIF4G|ईआईएफ4जी]]) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4ए ([[eIF4A|ईआईएफ4ए]]) में सम्मिलित होने के लिए स्वतंत्र है।<ref name="pmid219066752">{{cite journal | vauthors = Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Philip L, Jiang H, Lin J, Zheng W | display-authors = 6 | title = Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway | journal = Cellular Signalling | volume = 24 | issue = 1 | pages = 17–24 | date = January 2012 | pmid = 21906675 | doi = 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 }}</ref> इसके अतिरिक्त यह समष्टि एमआरएनए की 5' कैप से जुड़ जाता है और [[हेलीकाप्टर]] यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर A (ईआईएफ4ए) और इसके कॉफ़ेक्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर 4बी ([[eIF4B|ईआईएफ4बी]]) की भर्ती करता है।<ref name="pmid102169432">{{cite journal | vauthors = Raught B, Gingras AC | title = eIF4E activity is regulated at multiple levels | journal = The International Journal of Biochemistry & Cell Biology | volume = 31 | issue = 1 | pages = 43–57 | date = January 1999 | pmid = 10216943 | doi = 10.1016/s1357-2725(98)00131-9 }}</ref> [[एमआरएनए]] के 5' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में उत्पन्न होने वाले हेयरपिन लूप को हटाने के लिए हेलिकेज की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन के समय से पहले अनुवाद को रोकते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, Tsien RY | title = कैप्स के पास एमआरएनए संरचना द्वारा स्तनधारी अनुवाद का नियंत्रण| journal = RNA | volume = 12 | issue = 5 | pages = 851–861 | date = May 2006 | pmid = 16540693 | pmc = 1440912 | doi = 10.1261/rna.2309906 }}</ref> इस प्रकार से बार दीक्षा समष्टि एमआरएनए के 5' कैप पर एकत्रित हो जाने के पश्चात, यह [[40]]एस छोटे राइबोसोमल सबयूनिट की भर्ती करेगा जो अब एयूजी [[कोडन प्रारंभ करें]] स्टार्ट साइट के लिए स्कैन करने में सक्षम है, क्योंकि [[हेयरपिन लूप]] को ईआईएफ4ए हेलिकेज़ द्वारा नीचा दिखाया गया है।<ref name="pmid221681622">{{cite journal | vauthors = Lee T, Pelletier J | title = Eukaryotic initiation factor 4F: a vulnerability of tumor cells | journal = Future Medicinal Chemistry | volume = 4 | issue = 1 | pages = 19–31 | date = January 2012 | pmid = 22168162 | doi = 10.4155/fmc.11.150 }}</ref> अतः बार राइबोसोम एयूजी कोडन तक पहुँच जाता है, अनुवाद प्रारंभ हो सकता है।
-[[File:Downstream of mTORC1.png|thumb|left|150px|रिसेप्टर टायरोसिन किनासेस और mTORC1।]]mTORC1 [[p70-S6 Kinase 1]] (S6K1) और 4E-BP1, [[EIF4E]] (eIF4E) बाइंडिंग प्रोटीन 1 के साथ अपने इंटरैक्शन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से।<ref name="Hay_20042">{{cite journal | vauthors = Hay N, Sonenberg N | title = एमटीओआर के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम| journal = Genes & Development | volume = 18 | issue = 16 | pages = 1926–1945 | date = August 2004 | pmid = 15314020 | doi = 10.1101/gad.1212704 | doi-access = free }}</ref> S6K1 और 4E-BP1 यूकेरियोटिक कोशिकाओं में अनुवाद को व्यवस्थित करते हैं। उनका संकेतन mRNA के 5' छोर पर अनुवाद दीक्षा परिसर में अभिसरित होगा, और इस प्रकार अनुवाद को सक्रिय करेगा।
+=== एस6के ===
+अतः पूर्व के अध्ययनों से पता चलता है कि एस6के सिग्नलिंग की मध्यस्थता एमटीओआर द्वारा रैपामाइसिन-आश्रित तरीके से की जाती है जिसमें एस6के को ईआईएफ3 समष्टि से ईआईएफ3 के साथ एमटीओआर के बंधन में विस्थापित किया जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J | title = mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events | language = English | journal = Cell | volume = 123 | issue = 4 | pages = 569–580 | date = November 2005 | pmid = 16286006 | doi = 10.1016/j.cell.2005.10.024 | s2cid = 11118504 | doi-access = free }}</ref> हाइपोफॉस्फोराइलेटेड एस6के यूकेरियोटिक दीक्षा कारक या ईआईएफ1 और ईआईएफ3 स्कैफोल्ड समष्टि पर स्थित है। सक्रिय एमटीओआरसी1 मचान में भर्ती हो जाता है, और बार वहाँ, इसे सक्रिय करने के लिए एस6के को फॉस्फोराइलेट किया जाता है।<ref name="pmid193399772">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Blenis J | title = एमटीओआर-मध्यस्थता अनुवाद नियंत्रण के आणविक तंत्र| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 10 | issue = 5 | pages = 307–318 | date = May 2009 | pmid = 19339977 | doi = 10.1038/nrm2672 | s2cid = 30790160 }}</ref>
-=== 4E-BP1 ===
+इस प्रकार से कम से कम दो अवशेषों पर एमटीओआरसी1 [[फास्फोराइलेट]] एस6के1, [[थ्रेओनाइन]] अवशेष (टी389) पर होने वाले अधिक महत्वपूर्ण संशोधन के साथ किया जाता है।<ref name="pmid119143782">{{cite journal | vauthors = Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G | title = Regulation of an activated S6 kinase 1 variant reveals a novel mammalian target of rapamycin phosphorylation site | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 22 | pages = 20104–20112 | date = May 2002 | pmid = 11914378 | doi = 10.1074/jbc.M201745200 | doi-access = free }}</ref><ref name="Pullen19972">{{cite journal | vauthors = Pullen N, Thomas G | title = The modular phosphorylation and activation of p70s6k | journal = FEBS Letters | volume = 410 | issue = 1 | pages = 78–82 | date = June 1997 | pmid = 9247127 | doi = 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 | s2cid = 36947968 | doi-access = free }}</ref> यह घटना [[PDPK1|पीडीपीके1]] द्वारा एस6के1 के पश्चात फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित करती है।<ref name="Pullen19972" /><ref name="Pullen19982">{{cite journal | vauthors = Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, Dufner A, Kozma SC, Hemmings BA, Thomas G | title = Phosphorylation and activation of p70s6k by PDK1 | journal = Science | volume = 279 | issue = 5351 | pages = 707–710 | date = January 1998 | pmid = 9445476 | doi = 10.1126/science.279.5351.707 | bibcode = 1998Sci...279..707P }}</ref> सक्रिय एस6के1 परिवर्तन में एस6 [[राइबोसोम]]प्रोटीन (राइबोसोम का घटक) और ईआईएफ4बी के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की शुरुआत को उत्तेजित कर सकता है, जिससे उन्हें प्री-दीक्षा परिसर में भर्ती किया जा सकता है।<ref name="Peterson2">{{cite journal | vauthors = Peterson RT, Schreiber SL | title = Translation control: connecting mitogens and the ribosome | journal = Current Biology | volume = 8 | issue = 7 | pages = R248–R250 | date = March 1998 | pmid = 9545190 | doi = 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 | s2cid = 2528173 | doi-access = free }}</ref>
-सक्रिय mTORC1 ट्रांसलेशन रिप्रेसर प्रोटीन 4E-BP1 को फास्फोराइलेट करेगा, जिससे इसे यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4E (eIF4E) से मुक्त किया जाएगा।<ref name="pmid214368402">{{cite journal | vauthors = Martelli AM, Evangelisti C, Chappell W, Abrams SL, Bäsecke J, Stivala F, Donia M, Fagone P, Nicoletti F, Libra M, Ruvolo V, Ruvolo P, Kempf CR, Steelman LS, McCubrey JA | display-authors = 6 | title = Targeting the translational apparatus to improve leukemia therapy: roles of the PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathway | journal = Leukemia | volume = 25 | issue = 7 | pages = 1064–1079 | date = July 2011 | pmid = 21436840 | doi = 10.1038/leu.2011.46 | doi-access = free }}</ref> eIF4E अब यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4G ([[eIF4G]]) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4A ([[eIF4A]]) में शामिल होने के लिए स्वतंत्र है।<ref name="pmid219066752">{{cite journal | vauthors = Wang H, Zhang Q, Wen Q, Zheng Y, Lazarovici P, Philip L, Jiang H, Lin J, Zheng W | display-authors = 6 | title = Proline-rich Akt substrate of 40kDa (PRAS40): a novel downstream target of PI3k/Akt signaling pathway | journal = Cellular Signalling | volume = 24 | issue = 1 | pages = 17–24 | date = January 2012 | pmid = 21906675 | doi = 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 }}</ref> इसके बाद यह कॉम्प्लेक्स एमआरएनए की 5' कैप से जुड़ जाता है और [[हेलीकाप्टर]] यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर A (eIF4A) और इसके कॉफ़ेक्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर 4B ([[eIF4B]]) की भर्ती करेगा।<ref name="pmid102169432">{{cite journal | vauthors = Raught B, Gingras AC | title = eIF4E activity is regulated at multiple levels | journal = The International Journal of Biochemistry & Cell Biology | volume = 31 | issue = 1 | pages = 43–57 | date = January 1999 | pmid = 10216943 | doi = 10.1016/s1357-2725(98)00131-9 }}</ref> [[एमआरएनए]] के 5' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में उत्पन्न होने वाले हेयरपिन लूप को हटाने के लिए हेलिकेज की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन के समय से पहले अनुवाद को रोकते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Babendure JR, Babendure JL, Ding JH, Tsien RY | title = कैप्स के पास एमआरएनए संरचना द्वारा स्तनधारी अनुवाद का नियंत्रण| journal = RNA | volume = 12 | issue = 5 | pages = 851–861 | date = May 2006 | pmid = 16540693 | pmc = 1440912 | doi = 10.1261/rna.2309906 }}</ref> एक बार दीक्षा कॉम्प्लेक्स mRNA के 5' कैप पर इकट्ठा हो जाने के बाद, यह [[40]]S छोटे राइबोसोमल सबयूनिट की भर्ती करेगा जो अब AUG [[कोडन प्रारंभ करें]] स्टार्ट साइट के लिए स्कैन करने में सक्षम है, क्योंकि [[हेयरपिन लूप]] को eIF4A हेलिकेज़ द्वारा नीचा दिखाया गया है।<ref name="pmid221681622">{{cite journal | vauthors = Lee T, Pelletier J | title = Eukaryotic initiation factor 4F: a vulnerability of tumor cells | journal = Future Medicinal Chemistry | volume = 4 | issue = 1 | pages = 19–31 | date = January 2012 | pmid = 22168162 | doi = 10.4155/fmc.11.150 }}</ref> एक बार राइबोसोम AUG कोडन तक पहुँच जाता है, अनुवाद शुरू हो सकता है।
-=== S6K ===
+सक्रिय एस6के एसकेएआर स्काफ्फोल्ड प्रोटीन से बंध सकता है जो [[ एक्सॉन जंक्शन परिसर |एक्सॉन जंक्शन परिसर]] (एक्सॉन जंक्शन समष्टि) में भर्ती हो सकता है। एक्सॉन जंक्शन समष्टि एमआरएनए क्षेत्र में फैले हुए हैं जहां दो एक्सॉन साथ [[इंट्रॉन]] के अलग होने के पश्चात दो एक्सॉन एक साथ आते हैं। इस प्रकार से एस6के इस परिसर से जुड़ जाता है, तो इन एमआरएनए क्षेत्रों पर बढ़ा हुआ अनुवाद होता है।<ref name="pmid184232012">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ, Jülich K, Blenis J | title = SKAR links pre-mRNA splicing to mTOR/S6K1-mediated enhanced translation efficiency of spliced mRNAs | journal = Cell | volume = 133 | issue = 2 | pages = 303–313 | date = April 2008 | pmid = 18423201 | doi = 10.1016/j.cell.2008.02.031 | s2cid = 13437701 | doi-access = free }}</ref>
-पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि S6K सिग्नलिंग की मध्यस्थता mTOR द्वारा रैपामाइसिन-आश्रित तरीके से की जाती है जिसमें S6K को eIF3 कॉम्प्लेक्स से eIF3 के साथ mTOR के बंधन में विस्थापित किया जाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J | title = mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events | language = English | journal = Cell | volume = 123 | issue = 4 | pages = 569–580 | date = November 2005 | pmid = 16286006 | doi = 10.1016/j.cell.2005.10.024 | s2cid = 11118504 | doi-access = free }}</ref> Hypophosphorylated S6K यूकेरियोटिक दीक्षा कारक # eIF1 और eIF3 स्कैफोल्ड कॉम्प्लेक्स पर स्थित है। सक्रिय mTORC1 मचान में भर्ती हो जाता है, और एक बार वहाँ, इसे सक्रिय करने के लिए S6K को फॉस्फोराइलेट करेगा।<ref name="pmid193399772">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Blenis J | title = एमटीओआर-मध्यस्थता अनुवाद नियंत्रण के आणविक तंत्र| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 10 | issue = 5 | pages = 307–318 | date = May 2009 | pmid = 19339977 | doi = 10.1038/nrm2672 | s2cid = 30790160 }}</ref>
-कम से कम दो अवशेषों पर mTORC1 [[फास्फोराइलेट]] S6K1, एक [[थ्रेओनाइन]] अवशेष (T389) पर होने वाले सबसे महत्वपूर्ण संशोधन के साथ।<ref name="pmid119143782">{{cite journal | vauthors = Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G | title = Regulation of an activated S6 kinase 1 variant reveals a novel mammalian target of rapamycin phosphorylation site | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 277 | issue = 22 | pages = 20104–20112 | date = May 2002 | pmid = 11914378 | doi = 10.1074/jbc.M201745200 | doi-access = free }}</ref><ref name="Pullen19972">{{cite journal | vauthors = Pullen N, Thomas G | title = The modular phosphorylation and activation of p70s6k | journal = FEBS Letters | volume = 410 | issue = 1 | pages = 78–82 | date = June 1997 | pmid = 9247127 | doi = 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 | s2cid = 36947968 | doi-access = free }}</ref> यह घटना [[PDPK1]] द्वारा S6K1 के बाद के फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित करती है।<ref name="Pullen19972" /><ref name="Pullen19982">{{cite journal | vauthors = Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, Dufner A, Kozma SC, Hemmings BA, Thomas G | title = Phosphorylation and activation of p70s6k by PDK1 | journal = Science | volume = 279 | issue = 5351 | pages = 707–710 | date = January 1998 | pmid = 9445476 | doi = 10.1126/science.279.5351.707 | bibcode = 1998Sci...279..707P }}</ref> सक्रिय S6K1 बदले में S6 [[राइबोसोम]]ल प्रोटीन (राइबोसोम का एक घटक) और eIF4B के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की शुरुआत को उत्तेजित कर सकता है, जिससे उन्हें प्री-दीक्षा परिसर में भर्ती किया जा सकता है।<ref name="Peterson2">{{cite journal | vauthors = Peterson RT, Schreiber SL | title = Translation control: connecting mitogens and the ribosome | journal = Current Biology | volume = 8 | issue = 7 | pages = R248–R250 | date = March 1998 | pmid = 9545190 | doi = 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 | s2cid = 2528173 | doi-access = free }}</ref>
-सक्रिय S6K SKAR पाड़ प्रोटीन से बंध सकता है जो [[ एक्सॉन जंक्शन परिसर ]] (एक्सॉन जंक्शन कॉम्प्लेक्स) में भर्ती हो सकता है। एक्सॉन जंक्शन कॉम्प्लेक्स एमआरएनए क्षेत्र में फैले हुए हैं जहां दो एक्सॉन एक साथ एक [[इंट्रॉन]] के बाहर आने के बाद आते हैं। एक बार जब S6K इस परिसर से जुड़ जाता है, तो इन mRNA क्षेत्रों पर बढ़ा हुआ अनुवाद होता है।<ref name="pmid184232012">{{cite journal | vauthors = Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ, Jülich K, Blenis J | title = SKAR links pre-mRNA splicing to mTOR/S6K1-mediated enhanced translation efficiency of spliced mRNAs | journal = Cell | volume = 133 | issue = 2 | pages = 303–313 | date = April 2008 | pmid = 18423201 | doi = 10.1016/j.cell.2008.02.031 | s2cid = 13437701 | doi-access = free }}</ref>
-S6K1 दो साइटों थ्र-2446 और Ser-2448 पर mTOR के नकारात्मक नियामक डोमेन को फॉस्फोराइलेट करके mTORC1 के साथ एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश में भी भाग ले सकता है; इन साइटों पर फास्फारिलीकरण एमटीओआर गतिविधि को उत्तेजित करता है।<ref name="pmid158998892">{{cite journal | vauthors = Chiang GG, Abraham RT | title = Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 27 | pages = 25485–25490 | date = July 2005 | pmid = 15899889 | doi = 10.1074/jbc.M501707200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid159051732">{{cite journal | vauthors = Holz MK, Blenis J | title = Identification of S6 kinase 1 as a novel mammalian target of rapamycin (mTOR)-phosphorylating kinase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 28 | pages = 26089–26093 | date = July 2005 | pmid = 15905173 | doi = 10.1074/jbc.M504045200 | doi-access = free }}</ref>
-S6K प्रोग्राम्ड सेल डेथ 4 ([[PDCD4]]) को फास्फोराइलेट भी कर सकता है, जो इसे [[ubiquitin ligase]] Beta-TrCP (BTRC (जीन)) द्वारा गिरावट के लिए चिह्नित करता है। PDCD4 एक ट्यूमर दबानेवाला यंत्र है जो eIF4A से जुड़ता है और इसे दीक्षा परिसर में शामिल होने से रोकता है।
-== बीमारी और उम्र बढ़ने में भूमिका ==
+एस6के1 दो साइटों थ्र-2446 और एसईआर-2448 पर एमटीओआर के ऋणात्मक नियामक डोमेन को फॉस्फोराइलेट करके एमटीओआरसी1 के साथ धनात्मक प्रतिक्रिया पाश में भी भाग ले सकता है; इन साइटों पर फास्फारिलीकरण एमटीओआर गतिविधि को उत्तेजित करता है।<ref name="pmid158998892">{{cite journal | vauthors = Chiang GG, Abraham RT | title = Phosphorylation of mammalian target of rapamycin (mTOR) at Ser-2448 is mediated by p70S6 kinase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 27 | pages = 25485–25490 | date = July 2005 | pmid = 15899889 | doi = 10.1074/jbc.M501707200 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid159051732">{{cite journal | vauthors = Holz MK, Blenis J | title = Identification of S6 kinase 1 as a novel mammalian target of rapamycin (mTOR)-phosphorylating kinase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 280 | issue = 28 | pages = 26089–26093 | date = July 2005 | pmid = 15905173 | doi = 10.1074/jbc.M504045200 | doi-access = free }}</ref>
-mTOR को 2001 में उम्र बढ़ने से संबंधित पाया गया था जब S6K, SCH9 के ऑर्थोलॉग को S. cerevisiae में हटा दिया गया था, जिससे इसका जीवनकाल दोगुना हो गया था।<ref name="pmid11292860">{{cite journal | vauthors = Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, Gendron CM, Longo VD | title = Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast | journal = Science | volume = 292 | issue = 5515 | pages = 288–290 | date = April 2001 | pmid = 11292860 | doi = 10.1126/science.1059497 | s2cid = 44756177 | bibcode = 2001Sci...292..288F }}</ref> इससे अपस्ट्रीम सिग्नलिंग और mTORC1 में रुचि बहुत बढ़ गई। इस प्रकार mTORC1 को बाधित करने वाले अध्ययन सी. एलिगेंस, फ्रूटफ्लाई और चूहों के मॉडल जीवों पर किए गए। MTORC1 के निषेध ने सभी मॉडल प्रजातियों में जीवन काल में काफी वृद्धि दिखाई।<ref name="pmid22560223">{{cite journal | vauthors = Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK | display-authors = 6 | title = TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO | journal = Cell Metabolism | volume = 15 | issue = 5 | pages = 713–724 | date = May 2012 | pmid = 22560223 | pmc = 3348514 | doi = 10.1016/j.cmet.2012.04.007 }}</ref><ref name="pmid19587680">{{cite journal | vauthors = Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA | display-authors = 6 | title = रॅपामाइसिन जीवन में देर से खिलाया जाता है, आनुवंशिक रूप से विषम चूहों में जीवनकाल बढ़ाता है| journal = Nature | volume = 460 | issue = 7253 | pages = 392–395 | date = July 2009 | pmid = 19587680 | pmc = 2786175 | doi = 10.1038/nature08221 | bibcode = 2009Natur.460..392H }}</ref> शिशु चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को बाधित करने के लिए एक संभावित तंत्र के रूप में फंसाए गए mTORC1 के संकेत के साथ दीर्घायु को कम करने के लिए पाया गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Lynn MA, Eden G, Ryan FJ, Bensalem J, Wang X, Blake SJ, Choo JM, Chern YT, Sribnaia A, James J, Benson SC, Sandeman L, Xie J, Hassiotis S, Sun EW, Martin AM, Keller MD, Keating DJ, Sargeant TJ, Proud CG, Wesselingh SL, Rogers GB, Lynn DJ | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक जीवन एंटीबायोटिक जोखिम के बाद आंत माइक्रोबायोटा की संरचना बाद के जीवन में मेजबान स्वास्थ्य और दीर्घायु को प्रभावित करती है| journal = Cell Reports | volume = 36 | issue = 8 | pages = 109564 | date = August 2021 | pmid = 34433065 | doi = 10.1016/j.celrep.2021.109564 | s2cid = 237306510 | doi-access = free }}</ref> MTORC1 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के आधार पर, भोजन की खपत और mTORC1 गतिविधि के बीच एक स्पष्ट संबंध देखा गया है।<ref name="pmid16293764">{{cite journal | vauthors = Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK | display-authors = 6 | title = Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients | journal = Science | volume = 310 | issue = 5751 | pages = 1193–1196 | date = November 2005 | pmid = 16293764 | doi = 10.1126/science.1115535 | s2cid = 42188272 | bibcode = 2005Sci...310.1193K }}</ref> विशेष रूप से, कार्बोहाइड्रेट की खपत mTORC1 को [[इंसुलिन वृद्धि कारक]] मार्ग के माध्यम से सक्रिय करती है। इसके अलावा, अमीनो एसिड की खपत mTORC1 को ब्रांच्ड चेन एमिनो एसिड / रैग पाथवे के माध्यम से उत्तेजित करेगी। इस प्रकार आहार प्रतिबंध mTORC1 सिग्नलिंग को mTORC के दोनों अपस्ट्रीम पाथवे के माध्यम से रोकता है जो लाइसोसोम पर परिवर्तित होता है।<ref name="pmid20139716">{{cite journal | vauthors = Blagosklonny MV | title = Calorie restriction: decelerating mTOR-driven aging from cells to organisms (including humans) | journal = Cell Cycle | volume = 9 | issue = 4 | pages = 683–688 | date = February 2010 | pmid = 20139716 | doi = 10.4161/cc.9.4.10766 | doi-access = free }}</ref> [[रीसस बंदर]]ों के मानव मॉडल में आहार प्रतिबंध को महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल बढ़ाने के साथ-साथ उनकी उम्र से संबंधित गिरावट से बचाने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid19590001">{{cite journal | vauthors = Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, Weindruch R | display-authors = 6 | title = कैलोरी प्रतिबंध रीसस बंदरों में रोग की शुरुआत और मृत्यु दर में देरी करता है| journal = Science | volume = 325 | issue = 5937 | pages = 201–204 | date = July 2009 | pmid = 19590001 | pmc = 2812811 | doi = 10.1126/science.1173635 | bibcode = 2009Sci...325..201C }}</ref> अधिक विशेष रूप से, कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर रहने वाले रीसस बंदरों को उन बंदरों की तुलना में हृदय रोग, [[मधुमेह]], [[कैंसर]] और उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के विकास की काफी कम संभावना थी, जिन्हें कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर नहीं रखा गया था।<ref name="pmid19590001" />
+एस6के प्रोग्राम्ड सेल डेथ 4 ([[PDCD4|पीडीसीडी4]] ) को फास्फोराइलेट भी कर सकता है, जो इसे [[ubiquitin ligase|यूबिकिटिन लिगेज]] बीटा-टीआरसीपी (बीटीआरसी (जीन)) द्वारा गिरावट के लिए चिह्नित करता है। पीडीसीडी4 ट्यूमर दबानेवाला यंत्र है जो ईआईएफ4ए से जुड़ता है और इसे दीक्षा परिसर में सम्मिलित होने से रोकता है।
+== बीमारी और उम्र बढ़ने में भूमिका ==
+एमटीओआर को 2001 में उम्र बढ़ने से संबंधित पाया गया था जब एस6के, एससीएच9 के ऑर्थोलॉग को एस. सेरेविसिया में हटा दिया गया था, जिससे इसका जीवनकाल दोगुना हो गया था।<ref name="pmid11292860">{{cite journal | vauthors = Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, Gendron CM, Longo VD | title = Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast | journal = Science | volume = 292 | issue = 5515 | pages = 288–290 | date = April 2001 | pmid = 11292860 | doi = 10.1126/science.1059497 | s2cid = 44756177 | bibcode = 2001Sci...292..288F }}</ref> इससे अपस्ट्रीम सिग्नलिंग और एमटीओआरसी1 में रुचि अधिक बढ़ गई है। इस प्रकार एमटीओआरसी1 को बाधित करने वाले अध्ययन सी. एलिगेंस, फ्रूटफ्लाई और चूहों के मॉडल जीवों पर किए गए है। एमटीओआरसी1 के निषेध ने सभी मॉडल प्रजातियों में जीवन काल में अधिक वृद्धि दिखाई दी है।<ref name="pmid22560223">{{cite journal | vauthors = Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK | display-authors = 6 | title = TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO | journal = Cell Metabolism | volume = 15 | issue = 5 | pages = 713–724 | date = May 2012 | pmid = 22560223 | pmc = 3348514 | doi = 10.1016/j.cmet.2012.04.007 }}</ref><ref name="pmid19587680">{{cite journal | vauthors = Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA | display-authors = 6 | title = रॅपामाइसिन जीवन में देर से खिलाया जाता है, आनुवंशिक रूप से विषम चूहों में जीवनकाल बढ़ाता है| journal = Nature | volume = 460 | issue = 7253 | pages = 392–395 | date = July 2009 | pmid = 19587680 | pmc = 2786175 | doi = 10.1038/nature08221 | bibcode = 2009Natur.460..392H }}</ref> शिशु चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को बाधित करने के लिए संभावित तंत्र के रूप में फंसाए गए एमटीओआरसी1 के संकेत के साथ दीर्घायु को कम करने के लिए पाया गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Lynn MA, Eden G, Ryan FJ, Bensalem J, Wang X, Blake SJ, Choo JM, Chern YT, Sribnaia A, James J, Benson SC, Sandeman L, Xie J, Hassiotis S, Sun EW, Martin AM, Keller MD, Keating DJ, Sargeant TJ, Proud CG, Wesselingh SL, Rogers GB, Lynn DJ | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक जीवन एंटीबायोटिक जोखिम के बाद आंत माइक्रोबायोटा की संरचना बाद के जीवन में मेजबान स्वास्थ्य और दीर्घायु को प्रभावित करती है| journal = Cell Reports | volume = 36 | issue = 8 | pages = 109564 | date = August 2021 | pmid = 34433065 | doi = 10.1016/j.celrep.2021.109564 | s2cid = 237306510 | doi-access = free }}</ref> एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के आधार पर, भोजन की खपत और एमटीओआरसी1 गतिविधि के मध्य स्पष्ट संबंध देखा गया है।<ref name="pmid16293764">{{cite journal | vauthors = Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK | display-authors = 6 | title = Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients | journal = Science | volume = 310 | issue = 5751 | pages = 1193–1196 | date = November 2005 | pmid = 16293764 | doi = 10.1126/science.1115535 | s2cid = 42188272 | bibcode = 2005Sci...310.1193K }}</ref> विशेष रूप से, कार्बोहाइड्रेट की खपत एमटीओआरसी1 को [[इंसुलिन वृद्धि कारक]] मार्ग के माध्यम से सक्रिय करती है। इसके अतिरिक्त , अमीनो एसिड की खपत एमटीओआरसी1 को ब्रांच्ड चेन एमिनो एसिड / रैग पंथ के माध्यम से उत्तेजित करेगी। इस प्रकार आहार प्रतिबंध एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को एमटीओआरC के दोनों अपस्ट्रीम पंथ के माध्यम से रोकता है जो लाइसोसोम पर परिवर्तित होता है।<ref name="pmid20139716">{{cite journal | vauthors = Blagosklonny MV | title = Calorie restriction: decelerating mTOR-driven aging from cells to organisms (including humans) | journal = Cell Cycle | volume = 9 | issue = 4 | pages = 683–688 | date = February 2010 | pmid = 20139716 | doi = 10.4161/cc.9.4.10766 | doi-access = free }}</ref> [[रीसस बंदर]] के मानव मॉडल में आहार प्रतिबंध को महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल बढ़ाने के साथ-साथ उनकी उम्र से संबंधित गिरावट से बचाने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid19590001">{{cite journal | vauthors = Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW, Weindruch R | display-authors = 6 | title = कैलोरी प्रतिबंध रीसस बंदरों में रोग की शुरुआत और मृत्यु दर में देरी करता है| journal = Science | volume = 325 | issue = 5937 | pages = 201–204 | date = July 2009 | pmid = 19590001 | pmc = 2812811 | doi = 10.1126/science.1173635 | bibcode = 2009Sci...325..201C }}</ref> अधिक विशेष रूप से, कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर रहने वाले रीसस बंदरों को उन बंदरों की तुलना में हृदय रोग, [[मधुमेह]], [[कैंसर]] और उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के विकास की अधिक कम संभावना थी, जिन्हें कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर नहीं रखा गया था।<ref name="pmid19590001" />
 === [[ भोजी ]] ===
-यूकेरियोटिक कोशिकाओं में ऑटोफैगी प्रमुख गिरावट मार्ग है और [[ कोशिका द्रव्य ]] से माइक्रोऑटोफैगी के माध्यम से [[macroautophagy]] या प्रोटीन और छोटे सेलुलर मलबे के माध्यम से क्षतिग्रस्त [[अंगों]] को हटाने के लिए आवश्यक है।<ref name="pmid23406030">{{cite journal | vauthors = Choi AM, Ryter SW, Levine B | title = मानव स्वास्थ्य और रोग में स्वरभंग| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 368 | issue = 7 | pages = 651–662 | date = February 2013 | pmid = 23406030 | doi = 10.1056/NEJMra1205406 }}</ref> इस प्रकार, ऑटोफैगी सेल के लिए पुराने और क्षतिग्रस्त सामग्रियों को उनके छोटे घटकों में तोड़कर रीसायकल करने का एक तरीका है, जिससे नए और स्वस्थ सेलुलर संरचनाओं के पुनरुत्थान की अनुमति मिलती है।<ref name="pmid23406030" />ऑटोफैगी इस प्रकार [[प्रोटीन समुच्चय]] और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को हटा सकती है जिससे सेलुलर डिसफंक्शन हो सकता है।<ref name="pmid23072311">{{cite journal | vauthors = Murrow L, Debnath J | title = Autophagy as a stress-response and quality-control mechanism: implications for cell injury and human disease | journal = Annual Review of Pathology | volume = 8 | pages = 105–137 | date = January 2013 | pmid = 23072311 | pmc = 3971121 | doi = 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 }}</ref>
+यूकेरियोटिक कोशिकाओं में ऑटोफैगी प्रमुख गिरावट मार्ग है और [[ कोशिका द्रव्य |कोशिका द्रव्य]] से माइक्रोऑटोफैगी के माध्यम से [[macroautophagy|मैक्रोऑटोफैगी]] या प्रोटीन और छोटे सेलुलर मलबे के माध्यम से क्षतिग्रस्त [[अंगों]] को हटाने के लिए आवश्यक है।<ref name="pmid23406030">{{cite journal | vauthors = Choi AM, Ryter SW, Levine B | title = मानव स्वास्थ्य और रोग में स्वरभंग| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 368 | issue = 7 | pages = 651–662 | date = February 2013 | pmid = 23406030 | doi = 10.1056/NEJMra1205406 }}</ref> इस प्रकार, ऑटोफैगी सेल के लिए पुराने और क्षतिग्रस्त सामग्रियों को उनके छोटे घटकों में तोड़कर रीसायकल करने का तरीका है, जिससे नए और स्वस्थ सेलुलर संरचनाओं के पुनरुत्थान की अनुमति मिलती है।<ref name="pmid23406030" />ऑटोफैगी इस प्रकार [[प्रोटीन समुच्चय]] और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को हटा सकती है जिससे सेलुलर डिसफंक्शन हो सकता है।<ref name="pmid23072311">{{cite journal | vauthors = Murrow L, Debnath J | title = Autophagy as a stress-response and quality-control mechanism: implications for cell injury and human disease | journal = Annual Review of Pathology | volume = 8 | pages = 105–137 | date = January 2013 | pmid = 23072311 | pmc = 3971121 | doi = 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 }}</ref>
-सक्रियण पर, mTORC1 ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन 13 (Atg 13) को फास्फोराइलेट करेगा, इसे [[ULK1]] किनेज कॉम्प्लेक्स में प्रवेश करने से रोकेगा, जिसमें [[Atg1]], Atg17 और Atg101 शामिल हैं।<ref name="pmid22025673">{{cite journal | vauthors = Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B | title = Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 32 | issue = 1 | pages = 2–11 | date = January 2012 | pmid = 22025673 | pmc = 3255710 | doi = 10.1128/MCB.06159-11 }}</ref> यह संरचना को प्लाज़्मा झिल्ली पर प्रीऑटोफैगोसोमल संरचना में भर्ती होने से रोकता है, ऑटोफैगी को रोकता है।<ref name="pmid22257882">{{cite journal | vauthors = Pyo JO, Nah J, Jung YK | title = ऑटोफैगी में अणु और उनके कार्य| journal = Experimental & Molecular Medicine | volume = 44 | issue = 2 | pages = 73–80 | date = February 2012 | pmid = 22257882 | pmc = 3296815 | doi = 10.3858/emm.2012.44.2.029 }}</ref>
-mTORC1 की ऑटोफैगी को बाधित करने की क्षमता जबकि एक ही समय में प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करती है और कोशिका वृद्धि के परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय हो सकता है, जो सेलुलर स्तर पर क्षति में योगदान देता है।<ref name="pmid17956308">{{cite journal | vauthors = Proud CG | title = अनाबोलिक फ़ंक्शन में एमिनो एसिड और एमटीओआर सिग्नलिंग| journal = Biochemical Society Transactions | volume = 35 | issue = Pt 5 | pages = 1187–1190 | date = November 2007 | pmid = 17956308 | doi = 10.1042/BST0351187 | s2cid = 13379878 }}</ref> क्योंकि ऑटोफैगी उम्र के साथ घटती दिखाई देती है, ऑटोफैगी की सक्रियता से मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने में मदद मिल सकती है।<ref name="pmid10806201">{{cite journal | vauthors = Cuervo AM, Dice JF | title = चैपरोन-मध्यस्थता स्वरभंग में उम्र से संबंधित गिरावट| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 40 | pages = 31505–31513 | date = October 2000 | pmid = 10806201 | doi = 10.1074/jbc.M002102200 | doi-access = free }}</ref> उचित स्वरभंग प्रक्रियाओं में समस्याएं मधुमेह, हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर से जुड़ी हुई हैं।<ref name="pmid16247498">{{cite journal | vauthors = Codogno P, Meijer AJ | title = Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 12 | issue = Suppl 2 | pages = 1509–1518 | date = November 2005 | pmid = 16247498 | doi = 10.1038/sj.cdd.4401751 | doi-access = free }}</ref>
+सक्रियण पर, एमटीओआरसी1 ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन 13 (एटीजी13) को फास्फोराइलेट करेगा, इसे [[ULK1|यूएलके1]] किनेज समष्टि में प्रवेश करने से रोकेगा, जिसमें [[Atg1|एटीजी1]], एटीजी17 और एटीजी101 सम्मिलित हैं।<ref name="pmid22025673">{{cite journal | vauthors = Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, Stork B | title = Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 32 | issue = 1 | pages = 2–11 | date = January 2012 | pmid = 22025673 | pmc = 3255710 | doi = 10.1128/MCB.06159-11 }}</ref> यह संरचना को प्लाज़्मा झिल्ली पर प्रीऑटोफैगोसोमल संरचना में भर्ती होने से रोकता है, ऑटोफैगी को रोकता है।<ref name="pmid22257882">{{cite journal | vauthors = Pyo JO, Nah J, Jung YK | title = ऑटोफैगी में अणु और उनके कार्य| journal = Experimental & Molecular Medicine | volume = 44 | issue = 2 | pages = 73–80 | date = February 2012 | pmid = 22257882 | pmc = 3296815 | doi = 10.3858/emm.2012.44.2.029 }}</ref>
+एमटीओआरसी1 की ऑटोफैगी को बाधित करने की क्षमता जबकि ही समय में प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करती है और कोशिका वृद्धि के परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय हो सकता है, जो सेलुलर स्तर पर क्षति में योगदान देता है।<ref name="pmid17956308">{{cite journal | vauthors = Proud CG | title = अनाबोलिक फ़ंक्शन में एमिनो एसिड और एमटीओआर सिग्नलिंग| journal = Biochemical Society Transactions | volume = 35 | issue = Pt 5 | pages = 1187–1190 | date = November 2007 | pmid = 17956308 | doi = 10.1042/BST0351187 | s2cid = 13379878 }}</ref> क्योंकि ऑटोफैगी उम्र के साथ घटती दिखाई देती है, ऑटोफैगी की सक्रियता से मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने में सहायता मिल सकती है।<ref name="pmid10806201">{{cite journal | vauthors = Cuervo AM, Dice JF | title = चैपरोन-मध्यस्थता स्वरभंग में उम्र से संबंधित गिरावट| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 275 | issue = 40 | pages = 31505–31513 | date = October 2000 | pmid = 10806201 | doi = 10.1074/jbc.M002102200 | doi-access = free }}</ref> उचित स्वरभंग प्रक्रियाओं में समस्याएं मधुमेह, हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर से जुड़ी हुई हैं।<ref name="pmid16247498">{{cite journal | vauthors = Codogno P, Meijer AJ | title = Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 12 | issue = Suppl 2 | pages = 1509–1518 | date = November 2005 | pmid = 16247498 | doi = 10.1038/sj.cdd.4401751 | doi-access = free }}</ref>
 === लाइसोसोमल क्षति ===
-mTORC1 लाइसोसोम पर स्थित होता है और जब लाइसोसोमल झिल्ली को GALTOR नामक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के माध्यम से क्षतिग्रस्त कर दिया जाता है तो यह बाधित हो जाता है।<ref name="Jia_2018">{{cite journal | vauthors = Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V | display-authors = 6 | title = एंडोमेम्ब्रेन क्षति के जवाब में गैलेक्टिन नियंत्रण एमटीओआर| journal = Molecular Cell | volume = 70 | issue = 1 | pages = 120–135.e8 | date = April 2018 | pmid = 29625033 | pmc = 5911935 | doi = 10.1016/j.molcel.2018.03.009 }</ref> गैल्टर में [[गैलेक्टिन-8]], एक साइटोसोलिक लेक्टिन होता है, जो सामान्य रूप से लाइसोसोमल लुमेन का सामना करने वाले खुले ग्लाइकोकोनजुगेट्स से जुड़कर क्षतिग्रस्त लाइसोसोमल झिल्लियों की पहचान करता है। होमोस्टैटिक स्थितियों के तहत, गैलेक्टिन-8 सक्रिय एमटीओआर के साथ जुड़ता है।<ref name="Jia_2018" />झिल्ली क्षति के बाद गैलेक्टिन-8 अब एमटीओआर के साथ इंटरैक्ट नहीं करता है बल्कि इसके बजाय एसएलसी38ए9, आरआरएजीए/आरआरएजीबी, और एलएएमटीओआर1 (रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स का एक घटक। रैगुलेटर) युक्त कॉम्प्लेक्स में स्विच करता है, इस प्रकार रैपामाइसिन के एमटारगेट को रोकता है।<ref name="Jia_2018" />एमटीओआर निषेध बदले में स्वरभंग को सक्रिय करता है और एक गुणवत्ता नियंत्रण कार्यक्रम शुरू करता है जो क्षतिग्रस्त लाइसोसोम को हटा देता है,<ref name="Jia_2018" />लिसोफैगी कहा जाता है,<ref>{{cite journal | vauthors = Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T | title = Selective autophagy: lysophagy | journal = Methods | volume = 75 | pages = 128–132 | date = March 2015 | pmid = 25542097 | doi = 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 | doi-access = free }}</ref>
+एमटीओआरसी1 लाइसोसोम पर स्थित होता है और जब लाइसोसोमल झिल्ली को गैलटोर नामक प्रोटीन समष्टि के माध्यम से क्षतिग्रस्त कर दिया जाता है तो यह बाधित हो जाता है।<ref name="Jia_2018">{{cite journal | vauthors = Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V | display-authors = 6 | title = एंडोमेम्ब्रेन क्षति के जवाब में गैलेक्टिन नियंत्रण एमटीओआर| journal = Molecular Cell | volume = 70 | issue = 1 | pages = 120–135.e8 | date = April 2018 | pmid = 29625033 | pmc = 5911935 | doi = 10.1016/j.molcel.2018.03.009 }</ref> गैल्टर में [[गैलेक्टिन-8]], साइटोसोलिक लेक्टिन होता है, जो सामान्य रूप से लाइसोसोमल लुमेन का सामना करने वाले खुले ग्लाइकोकोनजुगेट्स से जुड़कर क्षतिग्रस्त लाइसोसोमल झिल्लियों की पहचान करता है। होमोस्टैटिक स्थितियों के अधीन , गैलेक्टिन-8 सक्रिय एमटीओआर के साथ जुड़ता है।<ref name="Jia_2018" /> झिल्ली क्षति के बाद गैलेक्टिन-8 अब एमटीओआर के साथ परस्पर प्रभाव नहीं करता है किन्तु इसके अतिरिक्त एसएलसी38ए9, आरआरएजीए/आरआरएजीबी, और एलएएमटीओआर1 (रेगुलेटर-रैग समष्टि का घटक। रैगुलेटर) युक्त समष्टि में स्विच करता है, इस प्रकार रैपामाइसिन के एमटारगेट को रोकता है।<ref name="Jia_2018" /> एमटीओआर निषेध बदले में स्वरभंग को सक्रिय करता है और गुणवत्ता नियंत्रण कार्यक्रम प्रारंभ करता है जो क्षतिग्रस्त लाइसोसोम को हटा देता है,<ref name="Jia_2018" /> लिसोफैगी कहलाता है,<ref>{{cite journal | vauthors = Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T | title = Selective autophagy: lysophagy | journal = Methods | volume = 75 | pages = 128–132 | date = March 2015 | pmid = 25542097 | doi = 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 | doi-access = free }}</ref>
+=== प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां ===
+कोशिकाओं में डीएनए और प्रोटीन को हानि पहुंचा सकती हैं।<ref name="pmid15377225">{{cite journal | vauthors = Apel K, Hirt H | title = Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction | journal = Annual Review of Plant Biology | volume = 55 | pages = 373–399 | year = 2004 | pmid = 15377225 | doi = 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 | s2cid = 17229119 }}</ref> उनमें से अधिकांश [[माइटोकॉन्ड्रिया]] में उत्पन्न होते हैं।<ref name="pmid19061483">{{cite journal | vauthors = Murphy MP | title = माइटोकॉन्ड्रिया कैसे प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन करते हैं| journal = The Biochemical Journal | volume = 417 | issue = 1 | pages = 1–13 | date = January 2009 | pmid = 19061483 | pmc = 2605959 | doi = 10.1042/BJ20081386 }}</ref>
-=== प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां ===
+इस प्रकार से खमीर में टीओआर 1 जीन का विलोपन माइटोकॉन्ड्रिया में सेलुलर श्वसन को बढ़ाता है, [[माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए]] के अनुवाद को बढ़ाता है जो [[इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला]] में सम्मिलित परिसरों के लिए एन्कोड करता है।<ref name="pmid17403371">{{cite journal | vauthors = Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, Shadel GS | title = घटी हुई टीओआर सिगनलिंग बढ़ी हुई श्वसन और माइटोकॉन्ड्रियल जीन अभिव्यक्ति के अपरेगुलेशन के माध्यम से कालानुक्रमिक जीवन काल का विस्तार करती है| journal = Cell Metabolism | volume = 5 | issue = 4 | pages = 265–277 | date = April 2007 | pmid = 17403371 | pmc = 3460550 | doi = 10.1016/j.cmet.2007.02.009 }}</ref> जब यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला उतनी कुशल नहीं होती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल कॉर्टेक्स में असंतुलित ऑक्सीजन अणु एकत्रित हो सकते हैं और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन प्रारंभ कर सकते हैं।<ref name="pmid16115017">{{cite journal | vauthors = Adam-Vizi V | title = Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources | journal = Antioxidants & Redox Signaling | volume = 7 | issue = 9–10 | pages = 1140–1149 | year = 2005 | pmid = 16115017 | doi = 10.1089/ars.2005.7.1140 }}</ref> यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दोनों कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ एमटीओआरसी1 के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं दोनों माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में [[ऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन]] के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए साइटोसोल में [[ग्लाइकोलाइसिस]] पर अधिक निर्भर करती हैं।<ref name="pmid21325052">{{cite journal | vauthors = Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, Wang Y, Jing Y, Yang H, Chen R, Chang L, Zhang Y, Goto J, Onda H, Chen T, Wang MR, Lu Y, You H, Kwiatkowski D, Zhang H | display-authors = 6 | title = Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 108 | issue = 10 | pages = 4129–4134 | date = March 2011 | pmid = 21325052 | pmc = 3054028 | doi = 10.1073/pnas.1014769108 | doi-access = free | bibcode = 2011PNAS..108.4129S }}</ref>
-प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां कोशिकाओं में डीएनए और प्रोटीन को नुकसान पहुंचा सकती हैं।<ref name="pmid15377225">{{cite journal | vauthors = Apel K, Hirt H | title = Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction | journal = Annual Review of Plant Biology | volume = 55 | pages = 373–399 | year = 2004 | pmid = 15377225 | doi = 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 | s2cid = 17229119 }}</ref> उनमें से अधिकांश [[माइटोकॉन्ड्रिया]] में उत्पन्न होते हैं।<ref name="pmid19061483">{{cite journal | vauthors = Murphy MP | title = माइटोकॉन्ड्रिया कैसे प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन करते हैं| journal = The Biochemical Journal | volume = 417 | issue = 1 | pages = 1–13 | date = January 2009 | pmid = 19061483 | pmc = 2605959 | doi = 10.1042/BJ20081386 }}</ref>
-खमीर में टीओआर 1 जीन का विलोपन माइटोकॉन्ड्रिया में सेलुलर श्वसन को बढ़ाता है, [[माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए]] के अनुवाद को बढ़ाता है जो [[इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला]] में शामिल परिसरों के लिए एन्कोड करता है।<ref name="pmid17403371">{{cite journal | vauthors = Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y, Shadel GS | title = घटी हुई टीओआर सिगनलिंग बढ़ी हुई श्वसन और माइटोकॉन्ड्रियल जीन अभिव्यक्ति के अपरेगुलेशन के माध्यम से कालानुक्रमिक जीवन काल का विस्तार करती है| journal = Cell Metabolism | volume = 5 | issue = 4 | pages = 265–277 | date = April 2007 | pmid = 17403371 | pmc = 3460550 | doi = 10.1016/j.cmet.2007.02.009 }}</ref> जब यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला उतनी कुशल नहीं होती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल कॉर्टेक्स में असंतुलित ऑक्सीजन अणु जमा हो सकते हैं और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन शुरू कर सकते हैं।<ref name="pmid16115017">{{cite journal | vauthors = Adam-Vizi V | title = Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources | journal = Antioxidants & Redox Signaling | volume = 7 | issue = 9–10 | pages = 1140–1149 | year = 2005 | pmid = 16115017 | doi = 10.1089/ars.2005.7.1140 }}</ref> यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दोनों कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ mTORC1 के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं दोनों माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में [[ऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन]] के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए साइटोसोल में [[ग्लाइकोलाइसिस]] पर अधिक निर्भर करती हैं।<ref name="pmid21325052">{{cite journal | vauthors = Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, Wang Y, Jing Y, Yang H, Chen R, Chang L, Zhang Y, Goto J, Onda H, Chen T, Wang MR, Lu Y, You H, Kwiatkowski D, Zhang H | display-authors = 6 | title = Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 108 | issue = 10 | pages = 4129–4134 | date = March 2011 | pmid = 21325052 | pmc = 3054028 | doi = 10.1073/pnas.1014769108 | doi-access = free | bibcode = 2011PNAS..108.4129S }}</ref>
-MTORC1 के निषेध को [[NFE2L2]] (NRF2) जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जो एक प्रतिलेखन कारक है जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बढ़े हुए स्तर के जवाब में [[इलेक्ट्रोफिलिक]] प्रतिक्रिया तत्वों के साथ-साथ एंटीऑक्सिडेंट की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में सक्षम है।<ref name="pmid22810811">{{cite journal | vauthors = Sporn MB, Liby KT | title = NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context | journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 12 | issue = 8 | pages = 564–571 | date = July 2012 | pmid = 22810811 | pmc = 3836441 | doi = 10.1038/nrc3278 }}</ref>
-हालांकि AMPK प्रेरित eNOS को एंडोथेलियम में mTORC1 को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। एंडोथेलियम eNOS प्रेरित mTORC1 में अन्य सेल प्रकार के विपरीत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए यह मार्ग आवश्यक है।<ref name="PMID26989010">{{cite journal | vauthors = Li C, Reif MM, Craige SM, Kant S, Keaney JF | title = एंडोथेलियल एएमपीके सक्रियण ईएनओएस-निर्भर एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और तनाव अनुकूलन को प्रेरित करता है| journal = Nitric Oxide | volume = 55 | pages = 45–53 | date = May 2016 | pmid = 26989010 | pmc = 4860108 | doi = 10.1016/j.niox.2016.03.003 }}</ref>
+एमटीओआरसी1 के निषेध को [[NFE2L2|एनएफई2एल2]] (एनआरएफ2) जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जो प्रतिलेखन कारक है जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बढ़े हुए स्तर के उत्तर में [[इलेक्ट्रोफिलिक]] प्रतिक्रिया तत्वों के साथ-साथ एंटीऑक्सिडेंट की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में सक्षम है।<ref name="pmid22810811">{{cite journal | vauthors = Sporn MB, Liby KT | title = NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context | journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 12 | issue = 8 | pages = 564–571 | date = July 2012 | pmid = 22810811 | pmc = 3836441 | doi = 10.1038/nrc3278 }}</ref>
+हालांकि एएमपीके प्रेरित ईएनओएस को एंडोथेलियम में एमटीओआरसी1 को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। एंडोथेलियम ईएनओएस प्रेरित एमटीओआरसी1 में अन्य सेल प्रकार के विपरीत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए यह मार्ग आवश्यक है।<ref name="PMID26989010">{{cite journal | vauthors = Li C, Reif MM, Craige SM, Kant S, Keaney JF | title = एंडोथेलियल एएमपीके सक्रियण ईएनओएस-निर्भर एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और तनाव अनुकूलन को प्रेरित करता है| journal = Nitric Oxide | volume = 55 | pages = 45–53 | date = May 2016 | pmid = 26989010 | pmc = 4860108 | doi = 10.1016/j.niox.2016.03.003 }}</ref>
 === [[मूल कोशिका]] ===
-शरीर में स्टेम सेल के संरक्षण को समय से पहले बूढ़ा होने से रोकने में मदद करने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid15995659">{{cite journal | vauthors = Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U | title = स्टेम सेल और उम्र बढ़ने। पुनर्योजी चिकित्सा में शरीर की उम्र से संबंधित गिरावट को दूर करने के लिए स्टेम सेल की क्षमता| journal = EMBO Reports | volume = 6 | pages = S35–S38 | date = July 2005 | issue = Suppl 1 | pmid = 15995659 | pmc = 1369281 | doi = 10.1038/sj.embor.7400436 }}</ref> mTORC1 गतिविधि स्टेम सेल के विकास और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।<ref name="pmid15254238">{{cite journal | vauthors = Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, Oshiro N, Hara K, Edenhofer F, Kiyama H, Yonezawa K, Yamanaka S | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक माउस भ्रूण और भ्रूण स्टेम सेल में वृद्धि और प्रसार के लिए एमटीओआर आवश्यक है| journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 24 | issue = 15 | pages = 6710–6718 | date = August 2004 | pmid = 15254238 | pmc = 444840 | doi = 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004 }}</ref> [[ट्रोफोब्लास्ट]] विकास की कमी के कारण mTORC1 को बाहर करने से [[भ्रूण]] की [[घातकता]] होती है।<ref name="pmid15485918">{{cite journal | vauthors = Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, Svoboda P, Sticker M, Spetz JF, Um SH, Brown EJ, Cereghini S, Thomas G, Kozma SC | display-authors = 6 | title = माउस एमटीओआर जीन के विघटन से प्रारंभिक पोस्टइम्प्लांटेशन घातकता होती है और भ्रूण स्टेम सेल के विकास पर रोक लगती है| journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 24 | issue = 21 | pages = 9508–9516 | date = November 2004 | pmid = 15485918 | pmc = 522282 | doi = 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004 }}</ref> रैपामाइसिन के साथ स्टेम सेल का इलाज भी उनके प्रसार को धीमा कर देगा, स्टेम सेल को उनकी उदासीन स्थिति में संरक्षित करेगा।<ref name="pmid15254238" />
+इस प्रकार से शरीर में स्टेम सेल के संरक्षण को समय से पहले बूढ़ा होने से रोकने में सहायता करने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid15995659">{{cite journal | vauthors = Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U | title = स्टेम सेल और उम्र बढ़ने। पुनर्योजी चिकित्सा में शरीर की उम्र से संबंधित गिरावट को दूर करने के लिए स्टेम सेल की क्षमता| journal = EMBO Reports | volume = 6 | pages = S35–S38 | date = July 2005 | issue = Suppl 1 | pmid = 15995659 | pmc = 1369281 | doi = 10.1038/sj.embor.7400436 }}</ref> एमटीओआरसी1 गतिविधि स्टेम सेल के विकास और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।<ref name="pmid15254238">{{cite journal | vauthors = Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, Oshiro N, Hara K, Edenhofer F, Kiyama H, Yonezawa K, Yamanaka S | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक माउस भ्रूण और भ्रूण स्टेम सेल में वृद्धि और प्रसार के लिए एमटीओआर आवश्यक है| journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 24 | issue = 15 | pages = 6710–6718 | date = August 2004 | pmid = 15254238 | pmc = 444840 | doi = 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004 }}</ref> [[ट्रोफोब्लास्ट]] विकास की कमी के कारण एमटीओआरसी1 को बाहर करने से [[भ्रूण]] की [[घातकता]] होती है।<ref name="pmid15485918">{{cite journal | vauthors = Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, Svoboda P, Sticker M, Spetz JF, Um SH, Brown EJ, Cereghini S, Thomas G, Kozma SC | display-authors = 6 | title = माउस एमटीओआर जीन के विघटन से प्रारंभिक पोस्टइम्प्लांटेशन घातकता होती है और भ्रूण स्टेम सेल के विकास पर रोक लगती है| journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 24 | issue = 21 | pages = 9508–9516 | date = November 2004 | pmid = 15485918 | pmc = 522282 | doi = 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004 }}</ref> रैपामाइसिन के साथ स्टेम सेल का इलाज भी उनके प्रसार को धीमा कर देता है, स्टेम सेल को उनकी उदासीन स्थिति में संरक्षित करते है।<ref name="pmid15254238" />
-mTORC1 [[हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल]] के भेदभाव और प्रसार में भूमिका निभाता है। इसके अपरेगुलेशन को हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल में समय से पहले बूढ़ा होने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, एमटीओआर को रोकना हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल लाइन को पुनर्स्थापित करता है और पुन: उत्पन्न करता है।<ref name="pmid19934433">{{cite journal | vauthors = Chen C, Liu Y, Liu Y, Zheng P | title = एमटीओआर विनियमन और उम्र बढ़ने वाले हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल का चिकित्सीय कायाकल्प| journal = Science Signaling | volume = 2 | issue = 98 | pages = ra75 | date = November 2009 | pmid = 19934433 | pmc = 4020596 | doi = 10.1126/scisignal.2000559 }}</ref> प्रसार और हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के भेदभाव पर mTORC1 के निषेध के तंत्र को अभी तक पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है।<ref name="pmid21791526">{{cite journal | vauthors = Russell RC, Fang C, Guan KL | title = स्तनधारी ऊतक और स्टेम सेल फिजियोलॉजी में टीओआर सिग्नलिंग के लिए एक उभरती हुई भूमिका| journal = Development | volume = 138 | issue = 16 | pages = 3343–3356 | date = August 2011 | pmid = 21791526 | pmc = 3143559 | doi = 10.1242/dev.058230 }}</ref>
-रॅपामाइसिन नैदानिक रूप से एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में प्रयोग किया जाता है और टी कोशिकाओं और बी कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है।<ref name="pmid22888331">{{cite journal | vauthors = Limon JJ, Fruman DA | title = बी सेल सक्रियण और भेदभाव में एक्ट और एमटीओआर| journal = Frontiers in Immunology | volume = 3 | pages = 228 | year = 2012 | pmid = 22888331 | pmc = 3412259 | doi = 10.3389/fimmu.2012.00228 | doi-access = free }}</ref> विरोधाभासी रूप से, भले ही रैपामाइसिन एक संघ द्वारा अनुमोदित [[प्रतिरक्षादमनकारी]] है, इसके mTORC1 के निषेध के परिणामस्वरूप कार्यात्मक मेमोरी टी कोशिकाओं की बेहतर मात्रा और गुणवत्ता होती है। रैपामाइसिन के साथ mTORC1 निषेध टी सेल विकास के विस्तार चरण के दौरान पूर्ववर्ती मेमोरी टी कोशिकाओं बनने के लिए भोले टी कोशिकाओं की क्षमता में सुधार करता है।<ref name="pmid19543266">{{cite journal | vauthors = Araki K, Turner AP, Shaffer VO, Gangappa S, Keller SA, Bachmann MF, Larsen CP, Ahmed R | display-authors = 6 | title = mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation | journal = Nature | volume = 460 | issue = 7251 | pages = 108–112 | date = July 2009 | pmid = 19543266 | pmc = 2710807 | doi = 10.1038/nature08155 | bibcode = 2009Natur.460..108A }}</ref> यह निषेध इन मेमोरी टी कोशिकाओं की गुणवत्ता में वृद्धि की अनुमति देता है जो उनके विकास के संकुचन चरण के दौरान परिपक्व टी कोशिकाएं बन जाती हैं।<ref name="pmid20536567">{{cite journal | vauthors = Araki K, Youngblood B, Ahmed R | title = The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation | journal = Immunological Reviews | volume = 235 | issue = 1 | pages = 234–243 | date = May 2010 | pmid = 20536567 | pmc = 3760155 | doi = 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x }}</ref> रैपामाइसिन के साथ mTORC1 निषेध को पुराने चूहों में बी कोशिकाओं की नाटकीय वृद्धि से भी जोड़ा गया है, जिससे उनकी [[प्रतिरक्षा प्रणाली]] में वृद्धि होती है।<ref name="pmid19934433" />  प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को बाधित करने वाले रैपामाइसिन के इस [[विरोधाभास]] को नियामक टी कोशिकाओं के साथ इसकी बातचीत सहित कई कारणों से जोड़ा गया है।<ref name="pmid20536567" />
+एमटीओआरसी1 [[हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल]] के भेदभाव और प्रसार में भूमिका निभाता है। इसके अपरेगुलेशन को हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल में समय से पूर्व बूढ़ा होने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, एमटीओआर को रोकना हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल लाइन को पुनर्स्थापित करता है और पुन: उत्पन्न करता है।<ref name="pmid19934433">{{cite journal | vauthors = Chen C, Liu Y, Liu Y, Zheng P | title = एमटीओआर विनियमन और उम्र बढ़ने वाले हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल का चिकित्सीय कायाकल्प| journal = Science Signaling | volume = 2 | issue = 98 | pages = ra75 | date = November 2009 | pmid = 19934433 | pmc = 4020596 | doi = 10.1126/scisignal.2000559 }}</ref> प्रसार और हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के भेदभाव पर एमटीओआरसी1 के निषेध के तंत्र को अभी तक पूर्ण रूप से स्पष्ट नहीं किया गया है।<ref name="pmid21791526">{{cite journal | vauthors = Russell RC, Fang C, Guan KL | title = स्तनधारी ऊतक और स्टेम सेल फिजियोलॉजी में टीओआर सिग्नलिंग के लिए एक उभरती हुई भूमिका| journal = Development | volume = 138 | issue = 16 | pages = 3343–3356 | date = August 2011 | pmid = 21791526 | pmc = 3143559 | doi = 10.1242/dev.058230 }}</ref>
+अतः रॅपामाइसिन नैदानिक रूप से इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में प्रयोग किया जाता है और T कोशिकाओं और B कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है।<ref name="pmid22888331">{{cite journal | vauthors = Limon JJ, Fruman DA | title = बी सेल सक्रियण और भेदभाव में एक्ट और एमटीओआर| journal = Frontiers in Immunology | volume = 3 | pages = 228 | year = 2012 | pmid = 22888331 | pmc = 3412259 | doi = 10.3389/fimmu.2012.00228 | doi-access = free }}</ref> विरोधाभासी रूप से, भले ही रैपामाइसिन संघ द्वारा अनुमोदित [[प्रतिरक्षादमनकारी]] है, इसके एमटीओआरसी1 के निषेध के परिणामस्वरूप कार्यात्मक स्मृति T कोशिकाओं की श्रेष्ट मात्रा और गुणवत्ता होती है। रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध T सेल विकास के विस्तार वेरिएबलण के समय पूर्ववर्ती स्मृति T कोशिकाओं बनने के लिए भोले T कोशिकाओं की क्षमता में सुधार करता है।<ref name="pmid19543266">{{cite journal | vauthors = Araki K, Turner AP, Shaffer VO, Gangappa S, Keller SA, Bachmann MF, Larsen CP, Ahmed R | display-authors = 6 | title = mTOR regulates memory CD8 T-cell differentiation | journal = Nature | volume = 460 | issue = 7251 | pages = 108–112 | date = July 2009 | pmid = 19543266 | pmc = 2710807 | doi = 10.1038/nature08155 | bibcode = 2009Natur.460..108A }}</ref> यह निषेध इन स्मृति T कोशिकाओं की गुणवत्ता में वृद्धि की अनुमति देता है जो उनके विकास के संकुचन वेरिएबलण के समय परिपक्व T कोशिकाएं बन जाती हैं।<ref name="pmid20536567">{{cite journal | vauthors = Araki K, Youngblood B, Ahmed R | title = The role of mTOR in memory CD8 T-cell differentiation | journal = Immunological Reviews | volume = 235 | issue = 1 | pages = 234–243 | date = May 2010 | pmid = 20536567 | pmc = 3760155 | doi = 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x }}</ref> रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध को पुराने चूहों में B कोशिकाओं की नाटकीय वृद्धि से भी जोड़ा गया है, जिससे उनकी [[प्रतिरक्षा प्रणाली]] में वृद्धि होती है।<ref name="pmid19934433" /> प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को बाधित करने वाले रैपामाइसिन के इस [[विरोधाभास]] को नियामक T कोशिकाओं के साथ इसकी वार्तालाप सहित कई कारणों से जोड़ा गया है।<ref name="pmid20536567" />
 == जैव-आणविक लक्ष्य के रूप में ==
 === सक्रियकर्ता ===
-[[प्रतिरोध व्यायाम]], अमीनो एसिड ल्यूसीन |{{smallcaps all|L}}-ल्यूसीन, और [[बीटा-हाइड्रॉक्सी बीटा-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड]] (HMB) को कंकाल की मांसपेशी कोशिकाओं में [[सिग्नलिंग कैस्केड]] को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप mTOR फॉस्फोराइलेशन, mTORC1 की सक्रियता, और बाद में [[मायोफिब्रिल]]र [[प्रोटीन संश्लेषण]] (यानी, उत्पादन) की शुरुआत होती है। [[मायोसिन]], [[ सड़क ]] और [[एक्टिन]] जैसे प्रोटीन), जिससे मांसपेशियों की अतिवृद्धि की सुविधा होती है।
+[[प्रतिरोध व्यायाम]], अमीनो एसिड ल्यूसीन |{{smallcaps all|L}}-ल्यूसीन, और [[बीटा-हाइड्रॉक्सी बीटा-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड]] (एचएमबी) को कंकाल की मांसप्रस्तुत कोशिकाओं में [[सिग्नलिंग कैस्केड]] को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एमटीओआर फॉस्फोराइलेशन, एमटीओआरसी1 की सक्रियता, के पश्चात [[मायोफिब्रिल]]र [[प्रोटीन संश्लेषण]] (अर्थात, उत्पादन) की शुरुआत होती है। [[मायोसिन]], [[ सड़क |सड़क]] और [[एक्टिन]] जैसे प्रोटीन), जिससे मांसप्रस्तुतियों की अतिवृद्धि की सुविधा होती है।
-NMDA रिसेप्टर प्रतिपक्षी [[ ketamine ]] को मस्तिष्क के [[औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स]] (mPFC) में mTORC1 मार्ग को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जो इसके तीव्र-अभिनय अवसादरोधी प्रभावों की मध्यस्थता में एक आवश्यक डाउनस्ट्रीम तंत्र है।<ref name="pmid29899972">{{cite journal | vauthors = Duman RS | title = Ketamine and rapid-acting antidepressants: a new era in the battle against depression and suicide | journal = F1000Research | volume = 7 | pages = 659 | date = 2018 | pmid = 29899972 | pmc = 5968361 | doi = 10.12688/f1000research.14344.1 }}</ref> [[NV-5138]] एक [[लिगैंड (जैव रसायन)]] और [[बहनों2]] 2 का [[रिसेप्टर न्यूनाधिक]] है, एक ल्यूसीन एमिनो एसिड सेंसर और mTORC1 का अपस्ट्रीम नियामक मार्ग है, और अवसाद (मनोदशा) के उपचार के लिए विकास के अधीन है।<ref name="pmid29899972" />यह पाया गया है कि दवा mPFC सहित mTORC1 पाथवे को सीधे और चुनिंदा रूप से सक्रिय करती है, और केटामाइन के समान तेजी से काम करने वाले एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव पैदा करती है।<ref name="pmid29899972" />
+एनएमडीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी [[ ketamine |केटामाइन]] को मस्तिष्क के [[औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स]] (एमपीएफसी) में एमटीओआरसी1 मार्ग को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जो इसके तीव्र-अभिनय अवसादरोधी प्रभावों की मध्यस्थता में आवश्यक डाउनस्ट्रीम तंत्र है।<ref name="pmid29899972">{{cite journal | vauthors = Duman RS | title = Ketamine and rapid-acting antidepressants: a new era in the battle against depression and suicide | journal = F1000Research | volume = 7 | pages = 659 | date = 2018 | pmid = 29899972 | pmc = 5968361 | doi = 10.12688/f1000research.14344.1 }}</ref> [[NV-5138|एनवी-5138]] [[लिगैंड (जैव रसायन)]] और [[बहनों2]] 2 का [[रिसेप्टर न्यूनाधिक]] है, ल्यूसीन एमिनो एसिड ज्ञानेंद्री और एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम नियामक मार्ग है, और अवसाद (मनोदशा) के उपचार के लिए विकास के अधीन है।<ref name="pmid29899972" /> यह पाया गया है कि दवा एमपीएफसी सहित एमटीओआरसी1 पंथ को सीधे और चुनिंदा रूप से सक्रिय करती है, और केटामाइन के समान तीव्र से कार्य करने वाले एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव उत्पन्न करती है।<ref name="pmid29899972" />
 === अवरोधक ===
-ऐसे कई आहार यौगिक हैं जिन्हें [[ईजीसीजी]], [[रेस्वेराट्रोल]], [[करक्यूमिन]], [[कैफीन]] और [[शराब (दवा)]]दवा) सहित mTORC1 सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया है।<ref name="pmid20851890">{{cite journal | vauthors = Liu M, Wilk SA, Wang A, Zhou L, Wang RH, Ogawa W, Deng C, Dong LQ, Liu F | display-authors = 6 | title = Resveratrol mTOR और DEPTOR के बीच परस्पर क्रिया को बढ़ावा देकर mTOR सिग्नलिंग को रोकता है| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 285 | issue = 47 | pages = 36387–36394 | date = November 2010 | pmid = 20851890 | pmc = 2978567 | doi = 10.1074/jbc.M110.169284 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid22993301">{{cite journal | vauthors = Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, Shirai T, Nishida H, Hayashi K, Kimura H, Takeuchi A, Igarashi K, Yachie A, Tsuchiya H | display-authors = 6 | title = Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-κB and MAPK pathways | journal = Anticancer Research | volume = 32 | issue = 9 | pages = 3643–3649 | date = September 2012 | pmid = 22993301 }}</ref>
+इस प्रकार का आहार यौगिक हैं जिन्हें [[ईजीसीजी]], [[रेस्वेराट्रोल]], [[करक्यूमिन]], [[कैफीन]] और [[शराब (दवा)]] सहित एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया है।<ref name="pmid20851890">{{cite journal | vauthors = Liu M, Wilk SA, Wang A, Zhou L, Wang RH, Ogawa W, Deng C, Dong LQ, Liu F | display-authors = 6 | title = Resveratrol mTOR और DEPTOR के बीच परस्पर क्रिया को बढ़ावा देकर mTOR सिग्नलिंग को रोकता है| journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 285 | issue = 47 | pages = 36387–36394 | date = November 2010 | pmid = 20851890 | pmc = 2978567 | doi = 10.1074/jbc.M110.169284 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid22993301">{{cite journal | vauthors = Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N, Shirai T, Nishida H, Hayashi K, Kimura H, Takeuchi A, Igarashi K, Yachie A, Tsuchiya H | display-authors = 6 | title = Caffeine induces apoptosis of osteosarcoma cells by inhibiting AKT/mTOR/S6K, NF-κB and MAPK pathways | journal = Anticancer Research | volume = 32 | issue = 9 | pages = 3643–3649 | date = September 2012 | pmid = 22993301 }}</ref>
 ==== पहली पीढ़ी की दवाएं ====
-रैपामाइसिन mTORC1 का पहला ज्ञात अवरोधक था, यह देखते हुए कि mTORC1 को रैपामाइसिन के लक्ष्य के रूप में खोजा गया था।<ref name="pmid1102508">{{cite journal | vauthors = Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN | title = Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle | journal = The Journal of Antibiotics | volume = 28 | issue = 10 | pages = 721–726 | date = October 1975 | pmid = 1102508 | doi = 10.7164/antibiotics.28.721 | doi-access = free }}</ref> रॅपामाइसिन साइटोसोलिक FKBP12 से जुड़ जाएगा और एक मचान अणु के रूप में कार्य करेगा, जिससे यह प्रोटीन mTORC1 पर FRB नियामक क्षेत्र (FKBP12-Rapamycin बाइंडिंग क्षेत्र/डोमेन) पर डॉक करने की अनुमति देगा।<ref name="pmid17275731">{{cite journal |author3-link=Leroy Liu | vauthors = Tsang CK, Qi H, Liu LF, Zheng XF | title = स्वास्थ्य और रोगों के लिए रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य को लक्षित करना| journal = Drug Discovery Today | volume = 12 | issue = 3–4 | pages = 112–124 | date = February 2007 | pmid = 17275731 | doi = 10.1016/j.drudis.2006.12.008 }}</ref> FKBP12-rapamycin कॉम्प्लेक्स का FRB विनियामक क्षेत्र से बंधन mTORC1 को उन प्रक्रियाओं के माध्यम से रोकता है जो अभी तक ज्ञात नहीं हैं। [[mTORC2]] को कुछ सेल कल्चर लाइनों और ऊतकों में रैपामाइसिन द्वारा भी बाधित किया जाता है, विशेष रूप से वे जो FKBP12 के उच्च स्तर और FKBP51 के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB | journal = Molecular Cell | volume = 22 | issue = 2 | pages = 159–168 | date = April 2006 | pmid = 16603397 | doi = 10.1016/j.molcel.2006.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA | display-authors = 6 | title = Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity | journal = Science | volume = 335 | issue = 6076 | pages = 1638–1643 | date = March 2012 | pmid = 22461615 | pmc = 3324089 | doi = 10.1126/science.1215135 | bibcode = 2012Sci...335.1638L }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, Anies AC, Liao CY, Kennedy BK | title = Rapamycin-mediated mTORC2 inhibition is determined by the relative expression of FK506-binding proteins | journal = Aging Cell | volume = 14 | issue = 2 | pages = 265–273 | date = April 2015 | pmid = 25652038 | pmc = 4364838 | doi = 10.1111/acel.12313 }}</ref>
+रैपामाइसिन एमटीओआरसी1 का प्रथम ज्ञात अवरोधक था, यह देखते हुए कि एमटीओआरसी1 को रैपामाइसिन के लक्ष्य के रूप में खोजा गया था।<ref name="pmid1102508">{{cite journal | vauthors = Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN | title = Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle | journal = The Journal of Antibiotics | volume = 28 | issue = 10 | pages = 721–726 | date = October 1975 | pmid = 1102508 | doi = 10.7164/antibiotics.28.721 | doi-access = free }}</ref> रॅपामाइसिन साइटोसोलिक एफकेबीपी12 से जुड़ जाएगा और मचान अणु के रूप में कार्य करेगा, जिससे यह प्रोटीन एमटीओआरसी1 पर एफआरबी नियामक क्षेत्र (एफकेबीपी12-रैपामाइसिन बाइंडिंग क्षेत्र/डोमेन) पर डॉक करने की अनुमति देगा।<ref name="pmid17275731">{{cite journal |author3-link=Leroy Liu | vauthors = Tsang CK, Qi H, Liu LF, Zheng XF | title = स्वास्थ्य और रोगों के लिए रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य को लक्षित करना| journal = Drug Discovery Today | volume = 12 | issue = 3–4 | pages = 112–124 | date = February 2007 | pmid = 17275731 | doi = 10.1016/j.drudis.2006.12.008 }}</ref> एफकेबीपी12-रैपामाइसिन समष्टि का एफआरबी विनियामक क्षेत्र से बंधन एमटीओआरसी1 को उन प्रक्रियाओं के माध्यम से रोकता है जो अभी तक ज्ञात नहीं हैं। [[mTORC2|एमटीओआरC2]] को कुछ सेल कल्वेरिएबल लाइनों और ऊतकों में रैपामाइसिन द्वारा भी बाधित किया जाता है, विशेष रूप से वे जो एफकेबीपी12 के उच्च स्तर और एफकेबीपी51 के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM | display-authors = 6 | title = Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB | journal = Molecular Cell | volume = 22 | issue = 2 | pages = 159–168 | date = April 2006 | pmid = 16603397 | doi = 10.1016/j.molcel.2006.03.029 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA | display-authors = 6 | title = Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity | journal = Science | volume = 335 | issue = 6076 | pages = 1638–1643 | date = March 2012 | pmid = 22461615 | pmc = 3324089 | doi = 10.1126/science.1215135 | bibcode = 2012Sci...335.1638L }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC, Anies AC, Liao CY, Kennedy BK | title = Rapamycin-mediated mTORC2 inhibition is determined by the relative expression of FK506-binding proteins | journal = Aging Cell | volume = 14 | issue = 2 | pages = 265–273 | date = April 2015 | pmid = 25652038 | pmc = 4364838 | doi = 10.1111/acel.12313 }}</ref>
-रैपामाइसिन स्वयं बहुत [[पानी में घुलनशील]] नहीं है और बहुत स्थिर नहीं है, इसलिए वैज्ञानिकों ने रैपामाइसिन के साथ इन दो समस्याओं को दूर करने के लिए रैपामाइसिन एनालॉग्स विकसित किए, जिन्हें रैपलॉग्स कहा जाता है।<ref name="pmid21216931">{{cite journal | vauthors = Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J | title = Pushing the envelope in the mTOR pathway: the second generation of inhibitors | journal = Molecular Cancer Therapeutics | volume = 10 | issue = 3 | pages = 395–403 | date = March 2011 | pmid = 21216931 | pmc = 3413411 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 }}</ref> इन दवाओं को एमटीओआर की पहली पीढ़ी के अवरोधक माना जाता है।<ref name="pmid23352077">{{cite journal | vauthors = De P, Miskimins K, Dey N, Leyland-Jones B | title = Promise of rapalogues versus mTOR kinase inhibitors in subset specific breast cancer: old targets new hope | journal = Cancer Treatment Reviews | volume = 39 | issue = 5 | pages = 403–412 | date = August 2013 | pmid = 23352077 | doi = 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 }}</ref> इन अन्य अवरोधकों में [[ Everolimus ]] और [[टेम्सिरोलिमस]] शामिल हैं। पैरेंट कंपाउंड रैपामाइसिन की तुलना में, mTORC1 प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के लिए एवरोलिमस अधिक चयनात्मक है, mTORC2 कॉम्प्लेक्स पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है।<ref name="pmid26463117">{{cite journal | vauthors = Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW | display-authors = 6 | title = वैकल्पिक रैपामाइसिन उपचार आहार ग्लूकोज होमियोस्टेसिस और प्रतिरक्षा प्रणाली पर रैपामाइसिन के प्रभाव को कम करता है| journal = Aging Cell | volume = 15 | issue = 1 | pages = 28–38 | date = February 2016 | pmid = 26463117 | pmc = 4717280 | doi = 10.1111/acel.12405 }}</ref> एवरोलिमस द्वारा mTORC1 निषेध को ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को सामान्य करने, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों को बढ़ाने और [[दत्तक सेल स्थानांतरण]] में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid32759497">{{cite journal | vauthors = Wang S, Raybuck A, Shiuan E, Cho SH, Wang Q, Brantley-Sieders DM, Edwards D, Allaman MM, Nathan J, Wilson KT, DeNardo D, Zhang S, Cook R, Boothby M, Chen J | display-authors = 6 | title = ट्यूमर वाहिकाओं में mTORC1 का चयनात्मक निषेध एंटीट्यूमर इम्युनिटी बढ़ाता है| journal = JCI Insight | volume = 5 | issue = 15 | pages = e139237 | date = August 2020 | pmid = 32759497 | pmc = 7455083 | doi = 10.1172/jci.insight.139237 }}</ref>
-[[सिरोलिमस]], जो रैपामाइसिन के लिए दवा का नाम है, को 1999 में यू.एस. [[ खाद्य एवं औषधि प्रशासन ]] (एफडीए) द्वारा किडनी प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे रोगियों में [[प्रत्यारोपण अस्वीकृति]] को रोकने के लिए अनुमोदित किया गया था।<ref name="pmid22941182">{{cite journal | vauthors = Nashan B, Citterio F | title = Wound healing complications and the use of mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplantation: a critical review of the literature | journal = Transplantation | volume = 94 | issue = 6 | pages = 547–561 | date = September 2012 | pmid = 22941182 | doi = 10.1097/TP.0b013e3182551021 | s2cid = 24753934 }}</ref> 2003 में, इसे भविष्य में [[दिल के दौरे]] से बचाने के लिए धमनियों को चौड़ा करने के लिए एक [[स्टेंट]] कवर के रूप में स्वीकृत किया गया था।<ref name="pmid22910420">{{cite journal | vauthors = Townsend JC, Rideout P, Steinberg DH | title = इंटरवेंशनल कार्डियोलॉजी में एवरोलिमस-एल्यूटिंग स्टेंट| journal = Vascular Health and Risk Management | volume = 8 | pages = 393–404 | year = 2012 | pmid = 22910420 | pmc = 3402052 | doi = 10.2147/VHRM.S23388 }}</ref> 2007 में, mTORC1 अवरोधकों को [[गुर्दे सेल कार्सिनोमा]] जैसे कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाने लगा।<ref name="pmid21763970">{{cite journal | vauthors = Voss MH, Molina AM, Motzer RJ | title = उन्नत वृक्क कोशिका कार्सिनोमा में एमटीओआर अवरोधक| journal = Hematology/Oncology Clinics of North America | volume = 25 | issue = 4 | pages = 835–852 | date = August 2011 | pmid = 21763970 | pmc = 3587783 | doi = 10.1016/j.hoc.2011.04.008 }}</ref> 2008 में उन्हें [[मेंटल सेल लिंफोमा]] के इलाज के लिए मंजूरी दी गई थी।<ref name="pmid22687453">{{cite journal | vauthors = Smith SM | title = Targeting mTOR in mantle cell lymphoma: current and future directions | journal = Best Practice & Research. Clinical Haematology | volume = 25 | issue = 2 | pages = 175–183 | date = June 2012 | pmid = 22687453 | doi = 10.1016/j.beha.2012.04.008 }}</ref> mTORC1 अवरोधकों को हाल ही में अग्नाशय के कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।<ref name="pmid22475451">{{cite journal | vauthors = Fasolo A, Sessa C | title = मानव दुर्भावनाओं में एमटीओआर मार्गों को लक्षित करना| journal = Current Pharmaceutical Design | volume = 18 | issue = 19 | pages = 2766–2777 | year = 2012 | pmid = 22475451 | doi = 10.2174/138161212800626210 }}</ref> 2010 में उन्हें [[टूबेरौस स्क्लेरोसिस]] के इलाज के लिए मंजूरी दी गई थी।<ref name="pmid22130643">{{cite journal | vauthors = Budde K, Gaedeke J | title = Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition | journal = American Journal of Kidney Diseases | volume = 59 | issue = 2 | pages = 276–283 | date = February 2012 | pmid = 22130643 | doi = 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 | s2cid = 18525093 | url = https://zenodo.org/record/898180 }}</ref>
+रैपामाइसिन स्वयं अधिक [[पानी में घुलनशील]] नहीं है और बहुत स्थिर नहीं है, इसलिए वैज्ञानिकों ने रैपामाइसिन के साथ इन दो समस्याओं को दूर करने के लिए रैपामाइसिन एनालॉग्स विकसित किए, जिन्हें रैपलॉग्स कहा जाता है।<ref name="pmid21216931">{{cite journal | vauthors = Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J | title = Pushing the envelope in the mTOR pathway: the second generation of inhibitors | journal = Molecular Cancer Therapeutics | volume = 10 | issue = 3 | pages = 395–403 | date = March 2011 | pmid = 21216931 | pmc = 3413411 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 }}</ref> इन दवाओं को एमटीओआर की पहली पीढ़ी के अवरोधक माना जाता है।<ref name="pmid23352077">{{cite journal | vauthors = De P, Miskimins K, Dey N, Leyland-Jones B | title = Promise of rapalogues versus mTOR kinase inhibitors in subset specific breast cancer: old targets new hope | journal = Cancer Treatment Reviews | volume = 39 | issue = 5 | pages = 403–412 | date = August 2013 | pmid = 23352077 | doi = 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 }}</ref> इन अन्य अवरोधकों में [[ Everolimus |एवरोलिमस]] और [[टेम्सिरोलिमस]] सम्मिलित हैं। पैरेंट कंपाउंड रैपामाइसिन की तुलना में, एमटीओआरसी1 प्रोटीन समष्टि के लिए एवरोलिमस अधिक चयनात्मक है, एमटीओआरसी2 समष्टि पर अधिक कम प्रभाव पड़ता है।<ref name="pmid26463117">{{cite journal | vauthors = Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW | display-authors = 6 | title = वैकल्पिक रैपामाइसिन उपचार आहार ग्लूकोज होमियोस्टेसिस और प्रतिरक्षा प्रणाली पर रैपामाइसिन के प्रभाव को कम करता है| journal = Aging Cell | volume = 15 | issue = 1 | pages = 28–38 | date = February 2016 | pmid = 26463117 | pmc = 4717280 | doi = 10.1111/acel.12405 }}</ref> एवरोलिमस द्वारा एमटीओआरसी1 निषेध को ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को सामान्य करने, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों को बढ़ाने और [[दत्तक सेल स्थानांतरण]] में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।<ref name="pmid32759497">{{cite journal | vauthors = Wang S, Raybuck A, Shiuan E, Cho SH, Wang Q, Brantley-Sieders DM, Edwards D, Allaman MM, Nathan J, Wilson KT, DeNardo D, Zhang S, Cook R, Boothby M, Chen J | display-authors = 6 | title = ट्यूमर वाहिकाओं में mTORC1 का चयनात्मक निषेध एंटीट्यूमर इम्युनिटी बढ़ाता है| journal = JCI Insight | volume = 5 | issue = 15 | pages = e139237 | date = August 2020 | pmid = 32759497 | pmc = 7455083 | doi = 10.1172/jci.insight.139237 }}</ref>
-==== दूसरी पीढ़ी की दवाएं ====
+[[सिरोलिमस]], जो रैपामाइसिन के लिए दवा का नाम है, को 1999 में यू.एस. [[ खाद्य एवं औषधि प्रशासन |खाद्य एवं औषधि प्रशासन]] (एफडीए) द्वारा किडनी प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे रोगियों में [[प्रत्यारोपण अस्वीकृति]] को रोकने के लिए अनुमोदित किया गया था।<ref name="pmid22941182">{{cite journal | vauthors = Nashan B, Citterio F | title = Wound healing complications and the use of mammalian target of rapamycin inhibitors in kidney transplantation: a critical review of the literature | journal = Transplantation | volume = 94 | issue = 6 | pages = 547–561 | date = September 2012 | pmid = 22941182 | doi = 10.1097/TP.0b013e3182551021 | s2cid = 24753934 }}</ref> 2003 में, इसे भविष्य में [[दिल के दौरे]] से बचाने के लिए धमनियों को चौड़ा करने के लिए [[स्टेंट]] कवर के रूप में स्वीकृत किया गया था।<ref name="pmid22910420">{{cite journal | vauthors = Townsend JC, Rideout P, Steinberg DH | title = इंटरवेंशनल कार्डियोलॉजी में एवरोलिमस-एल्यूटिंग स्टेंट| journal = Vascular Health and Risk Management | volume = 8 | pages = 393–404 | year = 2012 | pmid = 22910420 | pmc = 3402052 | doi = 10.2147/VHRM.S23388 }}</ref> अतः 2007 में, एमटीओआरसी1 अवरोधकों को [[गुर्दे सेल कार्सिनोमा]] जैसे कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाने लगा था।<ref name="pmid21763970">{{cite journal | vauthors = Voss MH, Molina AM, Motzer RJ | title = उन्नत वृक्क कोशिका कार्सिनोमा में एमटीओआर अवरोधक| journal = Hematology/Oncology Clinics of North America | volume = 25 | issue = 4 | pages = 835–852 | date = August 2011 | pmid = 21763970 | pmc = 3587783 | doi = 10.1016/j.hoc.2011.04.008 }}</ref> 2008 में उन्हें [[मेंटल सेल लिंफोमा]] के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी।<ref name="pmid22687453">{{cite journal | vauthors = Smith SM | title = Targeting mTOR in mantle cell lymphoma: current and future directions | journal = Best Practice & Research. Clinical Haematology | volume = 25 | issue = 2 | pages = 175–183 | date = June 2012 | pmid = 22687453 | doi = 10.1016/j.beha.2012.04.008 }}</ref> एमटीओआरसी1 अवरोधकों को वर्तमान में अग्नाशय के कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।<ref name="pmid22475451">{{cite journal | vauthors = Fasolo A, Sessa C | title = मानव दुर्भावनाओं में एमटीओआर मार्गों को लक्षित करना| journal = Current Pharmaceutical Design | volume = 18 | issue = 19 | pages = 2766–2777 | year = 2012 | pmid = 22475451 | doi = 10.2174/138161212800626210 }}</ref> 2010 में उन्हें [[टूबेरौस स्क्लेरोसिस]] के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी।<ref name="pmid22130643">{{cite journal | vauthors = Budde K, Gaedeke J | title = Tuberous sclerosis complex-associated angiomyolipomas: focus on mTOR inhibition | journal = American Journal of Kidney Diseases | volume = 59 | issue = 2 | pages = 276–283 | date = February 2012 | pmid = 22130643 | doi = 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 | s2cid = 18525093 | url = https://zenodo.org/record/898180 }}</ref>
+==== द्वतीय पीढ़ी की दवाएं ====
-उपचारित कोशिकाओं में पहली पीढ़ी के अवरोधकों की शुरूआत पर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के साथ समस्याओं को दूर करने के लिए अवरोधकों की दूसरी पीढ़ी बनाई गई थी।<ref name="pmid21333749">{{cite journal | vauthors = Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF | title = Targeting the mTOR kinase domain: the second generation of mTOR inhibitors | journal = Drug Discovery Today | volume = 16 | issue = 7–8 | pages = 325–331 | date = April 2011 | pmid = 21333749 | pmc = 3073023 | doi = 10.1016/j.drudis.2011.02.008 }}</ref> MTORC1 की पहली पीढ़ी के अवरोधकों के साथ एक समस्या यह है कि फॉस्फोराइलेटेड S6K से नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश होता है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे को रोक सकता है।<ref name="pmid20203102">{{cite journal | vauthors = Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, Marette A | title = Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes | journal = Molecular Endocrinology | volume = 24 | issue = 4 | pages = 766–778 | date = April 2010 | pmid = 20203102 | pmc = 5417537 | doi = 10.1210/me.2009-0328 }}</ref> जब यह नकारात्मक फीडबैक लूप नहीं रहता है, तो एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम रेगुलेटर अधिक सक्रिय हो जाते हैं, अन्यथा वे सामान्य एमटीओआरसी1 गतिविधि के तहत होते। एक अन्य समस्या यह है कि चूँकि mTORC2 रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी है, और यह भी Akt को सक्रिय करके mTORC1 के ऊपर की ओर कार्य करता है।<ref name="pmid21216931" />इस प्रकार mTORC1 का अपस्ट्रीम सिग्नलिंग अभी भी रैपामाइसिन और रैपालॉग्स के माध्यम से इसके निषेध पर बहुत सक्रिय रहता है। रॅपामाइसिन और इसके एनालॉग्स में सक्रिय इम्युनोफिलिन [[FKBP12]] के ऑफ-टारगेट बाइंडिंग के कारण प्रोकोएगुलेंट साइड इफेक्ट भी होते हैं, जो कि mTORC के संरचनात्मक रूप से असंबंधित अवरोधकों जैसे कि [[hedatolysib]], [[WYE-687]] और [[XL-388]] द्वारा निर्मित नहीं होते हैं।<ref name="pmid32298692">{{cite journal | vauthors = Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, Blair TA, Hunter RW, Hers I | title = रैपामाइसिन माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता के एफकेबीपी-मध्यस्थता संरक्षण के माध्यम से प्लेटलेट प्रोकोगुलेंट प्रतिक्रियाओं को रोकता है| journal = Biochemical Pharmacology | volume = 177 | issue = | pages = 113975 | date = July 2020 | pmid = 32298692 | doi = 10.1016/j.bcp.2020.113975 | s2cid = 215803320 }}</ref>
+उपचारित कोशिकाओं में प्रथम पीढ़ी के अवरोधकों की प्रारंभ आत पर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के साथ समस्याओं को दूर करने के लिए अवरोधकों की द्वतीय पीढ़ी बनाई गई थी।<ref name="pmid21333749">{{cite journal | vauthors = Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF | title = Targeting the mTOR kinase domain: the second generation of mTOR inhibitors | journal = Drug Discovery Today | volume = 16 | issue = 7–8 | pages = 325–331 | date = April 2011 | pmid = 21333749 | pmc = 3073023 | doi = 10.1016/j.drudis.2011.02.008 }}</ref> एमटीओआरसी1 की पहली पीढ़ी के अवरोधकों के साथ समस्या यह है कि फॉस्फोराइलेटेड एस6के से ऋणात्मक प्रतिक्रिया होती है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे को रोक सकता है।<ref name="pmid20203102">{{cite journal | vauthors = Veilleux A, Houde VP, Bellmann K, Marette A | title = Chronic inhibition of the mTORC1/S6K1 pathway increases insulin-induced PI3K activity but inhibits Akt2 and glucose transport stimulation in 3T3-L1 adipocytes | journal = Molecular Endocrinology | volume = 24 | issue = 4 | pages = 766–778 | date = April 2010 | pmid = 20203102 | pmc = 5417537 | doi = 10.1210/me.2009-0328 }}</ref> जब यह ऋणात्मक फीडबैक लूप नहीं रहता है, तो एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम रेगुलेटर अधिक सक्रिय हो जाते हैं, अन्यथा वे सामान्य एमटीओआरसी1 गतिविधि के अधीन होते। अन्य समस्या यह है कि चूँकि एमटीओआरसी2 रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी है, और यह भी एकेटी को सक्रिय करके एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है।<ref name="pmid21216931" /> इस प्रकार एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम सिग्नलिंग अभी भी रैपामाइसिन और रैपालॉग्स के माध्यम से इसके निषेध पर बहुत सक्रिय रहता है। रॅपामाइसिन और इसके एनालॉग्स में सक्रिय इम्युनोफिलिन [[FKBP12|एफकेबीपी12]] के ऑफ-टारगेट बाइंडिंग के कारण प्रोकोएगुलेंट साइड इफेक्ट भी होते हैं, जो कि एमटीओआरसी के संरचनात्मक रूप से असंबंधित अवरोधकों जैसे कि [[hedatolysib|हेडेटोलिसिब]], [[WYE-687|डब्लूवाईई -687]] और [[XL-388|एक्सएल -388]] द्वारा निर्मित नहीं होते हैं।<ref name="pmid32298692">{{cite journal | vauthors = Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, Blair TA, Hunter RW, Hers I | title = रैपामाइसिन माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता के एफकेबीपी-मध्यस्थता संरक्षण के माध्यम से प्लेटलेट प्रोकोगुलेंट प्रतिक्रियाओं को रोकता है| journal = Biochemical Pharmacology | volume = 177 | issue = | pages = 113975 | date = July 2020 | pmid = 32298692 | doi = 10.1016/j.bcp.2020.113975 | s2cid = 215803320 }}</ref>
-दूसरी पीढ़ी के अवरोधक एमटीओआर कोर प्रोटीन के किनेज डोमेन पर [[एटीपी-बाइंडिंग मोटिफ]] से जुड़ने में सक्षम हैं और दोनों एमटीओआर कॉम्प्लेक्स की गतिविधि को समाप्त कर देते हैं।<ref name="pmid21333749" /><ref name="pmid21651476">{{cite journal | vauthors = Schenone S, Brullo C, Musumeci F, Radi M, Botta M | title = ATP-competitive inhibitors of mTOR: an update | journal = Current Medicinal Chemistry | volume = 18 | issue = 20 | pages = 2995–3014 | date = 2011 | pmid = 21651476 | doi = 10.2174/092986711796391651 }}</ref><ref name="pmid21591993">{{cite journal | vauthors = Zask A, Verheijen JC, Richard DJ | title = Recent advances in the discovery of small-molecule ATP competitive mTOR inhibitors: a patent review | journal = Expert Opinion on Therapeutic Patents | volume = 21 | issue = 7 | pages = 1109–27 | date = July 2011 | pmid = 21591993 | doi = 10.1517/13543776.2011.584871 | s2cid = 207474033 }}</ref><ref name="pmid23668243">{{cite journal | vauthors = Lv X, Ma X, Hu Y | title = एक प्रभावी कैंसर उपचार के रूप में छोटे अणु एटीपी-प्रतिस्पर्धी एमटीओआर अवरोधकों के डिजाइन और खोज को आगे बढ़ाना| journal = Expert Opinion on Drug Discovery | volume = 8 | issue = 8 | pages = 991–1012 | date = August 2013 | pmid = 23668243 | doi = 10.1517/17460441.2013.800479 | s2cid = 22677288 }}</ref> इसके अलावा, चूंकि mTOR और PI3K प्रोटीन दोनों एक ही [[फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनासे-संबंधित किनेज]] (PIKK) परिवार के किनेसेस में हैं, कुछ दूसरी पीढ़ी के अवरोधकों में mTOR परिसरों के साथ-साथ PI3K के प्रति दोहरा अवरोध है, जो mTORC1 के ऊपर की ओर कार्य करता है। .<ref name="pmid21216931" />2011 तक, ये दूसरी पीढ़ी के अवरोधक नैदानिक परीक्षणों के नैदानिक अनुसंधान के चरणों में थे।
-==== तीसरी पीढ़ी की दवाएं ====
+इस प्रकार से द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक एमटीओआर कोर प्रोटीन के किनेज डोमेन पर [[एटीपी-बाइंडिंग मोटिफ]] से जुड़ने में सक्षम हैं और दोनों एमटीओआर समष्टि की गतिविधि को समाप्त कर देते हैं।<ref name="pmid21333749" /><ref name="pmid21651476">{{cite journal | vauthors = Schenone S, Brullo C, Musumeci F, Radi M, Botta M | title = ATP-competitive inhibitors of mTOR: an update | journal = Current Medicinal Chemistry | volume = 18 | issue = 20 | pages = 2995–3014 | date = 2011 | pmid = 21651476 | doi = 10.2174/092986711796391651 }}</ref><ref name="pmid21591993">{{cite journal | vauthors = Zask A, Verheijen JC, Richard DJ | title = Recent advances in the discovery of small-molecule ATP competitive mTOR inhibitors: a patent review | journal = Expert Opinion on Therapeutic Patents | volume = 21 | issue = 7 | pages = 1109–27 | date = July 2011 | pmid = 21591993 | doi = 10.1517/13543776.2011.584871 | s2cid = 207474033 }}</ref><ref name="pmid23668243">{{cite journal | vauthors = Lv X, Ma X, Hu Y | title = एक प्रभावी कैंसर उपचार के रूप में छोटे अणु एटीपी-प्रतिस्पर्धी एमटीओआर अवरोधकों के डिजाइन और खोज को आगे बढ़ाना| journal = Expert Opinion on Drug Discovery | volume = 8 | issue = 8 | pages = 991–1012 | date = August 2013 | pmid = 23668243 | doi = 10.1517/17460441.2013.800479 | s2cid = 22677288 }}</ref> इसके अतिरिक्त , चूंकि एमटीओआर और पीआई3के प्रोटीन दोनों ही [[फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनासे-संबंधित किनेज]] (पीआईकेके) परिवार के किनेसेस में हैं, कुछ द्वतीय पीढ़ी के अवरोधकों में एमटीओआर परिसरों के साथ-साथ पीआई3के के प्रति दोहरा अवरोध है, जो एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है। .<ref name="pmid21216931" /> अतः 2011 तक, ये द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक नैदानिक परीक्षणों के नैदानिक अनुसंधान के दूसरे चरण में थे।
-अवरोधकों की तीसरी पीढ़ी को इस बोध के बाद बनाया गया था कि रैपामाइसिन और रैपामाइसिन एनालॉग्स के कई दुष्प्रभाव mTORC1 के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप नहीं, बल्कि mTORC2 के ऑफ-टारगेट निषेध के परिणाम के रूप में मध्यस्थता किए गए थे।<ref>{{cite journal | vauthors = Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA | display-authors = 6 | title = Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity | journal = Science | volume = 335 | issue = 6076 | pages = 1638–1643 | date = March 2012 | pmid = 22461615 | pmc = 3324089 | doi = 10.1126/science.1215135 | bibcode = 2012Sci...335.1638L }}</ref><ref name="Zhou_2016">{{cite book | vauthors = Zhou H, Huang S | editor = Atta-ur-Rahman | chapter = Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis | volume = 3 | pages = 207–44 | date = 2016 | doi = 10.2174/9781681082332116030009 | chapter-url = https://books.google.com/books?id=qvk9DgAAQBAJ&pg=PA217 | isbn = 978-1-68108-233-2 | title = कैंसर ड्रग लक्ष्य में प्रगति}</ref> [[डीएल001]] जैसे रैपामाइसिन एनालॉग्स, जो सिरोलिमस की तुलना में एमटीओआरसी1 के लिए अधिक चयनात्मक हैं, विकसित किए गए हैं और चूहों में इसके दुष्प्रभाव कम हुए हैं। रेफरी>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, Liao CY, Baar EL, Carbajal KA, Sherman DS, Ortiz D, Brunauer R, Yang SE, Tzannis ST, Kennedy BK, Lamming DW | display-authors = 6 | title = विवो में mTORC1 के लिए एक उपन्यास रैपामाइसिन एनालॉग अत्यधिक चयनात्मक है| journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3194 | date = July 2019 | pmid = 31324799 | pmc = 6642166 | doi = 10.1038/s41467-019-11174-0 | bibcode = 2019NatCo..10.3194S }</ref> mTORC1 संदमक जिनके पास क्रिया के नए तंत्र हैं, उदाहरण के लिए [[PRAS40]] जैसे पेप्टाइड्स और [[HY-124798]] (Rheb अवरोध करनेवाला NR1) जैसे छोटे अणु, जो इसके अंतर्जात उत्प्रेरक Rheb के साथ mTORC1 की अंतःक्रिया को रोकते हैं, को भी विकसित किया जा रहा है। रेफरी नाम= pmid29236692 >{{cite journal | vauthors = Yang H, Jiang X, Li B, Yang HJ, Miller M, Yang A, Dhar A, Pavletich NP | display-authors = 6 | title = RHEB द्वारा mTORC1 सक्रियण की क्रियाविधि और PRAS40 द्वारा अवरोध| journal = Nature | volume = 552 | issue = 7685 | pages = 368–373 | date = December 2017 | pmid = 29236692 | pmc = 5750076 | doi = 10.1038/nature25023 | bibcode = 2017Natur.552..368Y }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, Berstler LA, Kang SA, Vlasuk GP, Saiah E | title = Rheb का एक छोटा अणु अवरोधक चुनिंदा रूप से mTORC1 सिग्नलिंग को लक्षित करता है| journal = Nature Communications | volume = 9 | issue = 1 | pages = 548 | date = February 2018 | pmid = 29416044 | pmc = 5803267 | doi = 10.1038/s41467-018-03035-z | bibcode = 2018NatCo...9..548M }}</ref> कुछ [[ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर]] अवरोधक जैसे [[NV-5440]] और [[NV-6297]] भी mTORC1 के चयनात्मक अवरोधक हैं<ref name="pmid31231029">{{cite journal | vauthors = Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, Lumpkin CJ, Galda SN, Sengupta S, Mahoney SJ, Howell JJ, Molz L, Hahm S, Vlasuk GP, Saiah E | display-authors = 6 | title = ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों के प्रत्यक्ष निषेध के माध्यम से लघु-अणु चयनात्मक mTORC1 अवरोधकों की खोज| journal = Cell Chemical Biology | volume = 26 | issue = 9 | pages = 1203–1213.e13 | date = September 2019 | pmid = 31231029 | doi = 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 | doi-access = free }}</ref>
-के बाद से mTOR अवरोधकों के साथ 1,300 से अधिक नैदानिक परीक्षण किए गए हैं।<ref name="pmid23325216">{{cite journal | vauthors = Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M | title = mTOR उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारी का एक प्रमुख न्यूनाधिक है| journal = Nature | volume = 493 | issue = 7432 | pages = 338–345 | date = January 2013 | pmid = 23325216 | pmc = 3687363 | doi = 10.1038/nature11861 | bibcode = 2013Natur.493..338J }}</ref>
+==== तृतीय पीढ़ी की दवाएं ====
+अवरोधकों की तृतीय पीढ़ी को इस बोध के पश्चात बनाया गया था कि रैपामाइसिन और रैपामाइसिन एनालॉग्स के कई दुष्प्रभाव एमटीओआरसी1 के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप नहीं, किन्तु एमटीओआरसी2 के ऑफ-टारगेट निषेध के परिणाम के रूप में मध्यस्थता किए गए थे।<ref>{{cite journal | vauthors = Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA | display-authors = 6 | title = Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity | journal = Science | volume = 335 | issue = 6076 | pages = 1638–1643 | date = March 2012 | pmid = 22461615 | pmc = 3324089 | doi = 10.1126/science.1215135 | bibcode = 2012Sci...335.1638L }}</ref><ref name="Zhou_2016">{{cite book | vauthors = Zhou H, Huang S | editor = Atta-ur-Rahman | chapter = Role of mTOR signaling in tumor cell motility, invasion and metastasis | volume = 3 | pages = 207–44 | date = 2016 | doi = 10.2174/9781681082332116030009 | chapter-url = https://books.google.com/books?id=qvk9DgAAQBAJ&pg=PA217 | isbn = 978-1-68108-233-2 | title = कैंसर ड्रग लक्ष्य में प्रगति}</ref> [[डीएल001]]<nowiki> जैसे रैपामाइसिन एनालॉग्स, जो सिरोलिमस की तुलना में एमटीओआरसी1 के लिए अधिक चयनात्मक हैं, विकसित किए गए हैं और चूहों में इसके दुष्प्रभाव कम हुए हैं। रेफरी>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, Liao CY, Baar EL, Carbajal KA, Sherman DS, Ortiz D, Brunauer R, Yang SE, Tzannis ST, Kennedy BK, Lamming DW | display-authors = 6 | title = विवो में एमटीओआरसी1 के लिए उपन्यास रैपामाइसिन एनालॉग अत्यधिक चयनात्मक है| journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3194 | date = July 2019 | pmid = 31324799 | pmc = 6642166 | doi = 10.1038/s41467-019-11174-0 | bibcode = 2019NatCo..10.3194S }</nowiki><nowiki></ref></nowiki> एमटीओआरसी1 संदमक जिनके पास क्रिया के नए तंत्र हैं, उदाहरण के लिए [[PRAS40|पीआरएएस40]] जैसे पेप्टाइड्स और [[HY-124798|एचवाई-124798]] (रेब अवरोध करनेवाला एनआर1) जैसे छोटे अणु, जो इसके अंतर्जात उत्प्रेरक रेब के साथ एमटीओआरसी1 की अंतःक्रिया को रोकते हैं, को भी विकसित किया जा रहा है। <ref>रेफरी नाम= pmid29236692 >{{cite journal | vauthors = Yang H, Jiang X, Li B, Yang HJ, Miller M, Yang A, Dhar A, Pavletich NP | display-authors = 6 | title = RHEB द्वारा mTORC1 सक्रियण की क्रियाविधि और PRAS40 द्वारा अवरोध| journal = Nature | volume = 552 | issue = 7685 | pages = 368–373 | date = December 2017 | pmid = 29236692 | pmc = 5750076 | doi = 10.1038/nature25023 | bibcode = 2017Natur.552..368Y }}<nowiki></ref></nowiki></ref><ref>{{cite journal | vauthors = Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, Berstler LA, Kang SA, Vlasuk GP, Saiah E | title = Rheb का एक छोटा अणु अवरोधक चुनिंदा रूप से mTORC1 सिग्नलिंग को लक्षित करता है| journal = Nature Communications | volume = 9 | issue = 1 | pages = 548 | date = February 2018 | pmid = 29416044 | pmc = 5803267 | doi = 10.1038/s41467-018-03035-z | bibcode = 2018NatCo...9..548M }}</ref> कुछ [[ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर]] अवरोधक जैसे [[NV-5440|एनवी -5440]] और [[NV-6297|एनवी]][[NV-6297|-6297]] भी एमटीओआरसी1 के चयनात्मक अवरोधक हैं<ref name="pmid31231029">{{cite journal | vauthors = Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW, Lumpkin CJ, Galda SN, Sengupta S, Mahoney SJ, Howell JJ, Molz L, Hahm S, Vlasuk GP, Saiah E | display-authors = 6 | title = ग्लूकोज ट्रांसपोर्टरों के प्रत्यक्ष निषेध के माध्यम से लघु-अणु चयनात्मक mTORC1 अवरोधकों की खोज| journal = Cell Chemical Biology | volume = 26 | issue = 9 | pages = 1203–1213.e13 | date = September 2019 | pmid = 31231029 | doi = 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 | doi-access = free }}</ref> इस प्रकार से 1970 के पश्चात एमटीओआर अवरोधकों के साथ 1,300 से अधिक नैदानिक परीक्षण किए गए हैं।<ref name="pmid23325216">{{cite journal | vauthors = Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M | title = mTOR उम्र बढ़ने और उम्र से संबंधित बीमारी का एक प्रमुख न्यूनाधिक है| journal = Nature | volume = 493 | issue = 7432 | pages = 338–345 | date = January 2013 | pmid = 23325216 | pmc = 3687363 | doi = 10.1038/nature11861 | bibcode = 2013Natur.493..338J }}</ref>
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 == बाहरी संबंध ==
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