कैंसर में दैहिक विकास: Difference between revisions

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दैहिक विकास जीवन भर के दौरान दैहिक कोशिकाओं (जर्म प्लाज़्म और शारीरिक कोशाणू के विपरीत एक शरीर की कोशिकाओं) में उत्परिवर्तन और स्‍तभोपररिचना का संचय है, और उन कोशिकाओं की उपयुक्तता पर उन म्यूटेशन और स्‍तभोपररिचना का प्रभाव है। इस विकासवादी प्रक्रिया को सबसे पहले बर्ट वोगेलस्टीन के पेट के कैंसर के अध्ययन से दर्शाया गया है। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के साथ-साथ कैंसर सहित कुछ बीमारियों के विकास में दैहिक विकास महत्वपूर्ण है।
दैहिक विकास जीवन भर के दौरान दैहिक कोशिकाओं (जर्म प्लाज़्म और शारीरिक कोशाणू के विपरीत एक शरीर की कोशिकाओं) में उत्परिवर्तन और स्‍तभोपररिचना का संचय है, और उन कोशिकाओं की उपयुक्तता पर उन म्यूटेशन और स्‍तभोपररिचना का प्रभाव है। इस विकासवादी प्रक्रिया को सबसे पहले बर्ट वोगेलस्टीन के पेट के कैंसर के अध्ययन से दर्शाया गया है। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के साथ-साथ कैंसर सहित कुछ बीमारियों के विकास में दैहिक विकास महत्वपूर्ण है।


== कैंसर में [[प्राकृतिक चयन]] ==
=== कैंसर में [[प्राकृतिक चयन]] ===
पूर्व-घातक और घातक नवोप्लाज्म (ट्यूमर) में कोशिकाएं प्राकृतिक चयन द्वारा विकसित होती हैं।<ref name="Nowell 1976">{{cite journal | vauthors = Nowell PC | title = ट्यूमर सेल आबादी का क्लोनल विकास| journal = Science | volume = 194 | issue = 4260 | pages = 23–28 | date = October 1976 | pmid = 959840 | doi = 10.1126/science.959840 | bibcode = 1976Sci...194...23N }}</ref><ref name="Merlo 2006">{{cite journal | vauthors = Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC | title = एक विकासवादी और पारिस्थितिक प्रक्रिया के रूप में कैंसर| journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 6 | issue = 12 | pages = 924–935 | date = December 2006 | pmid = 17109012 | doi = 10.1038/nrc2013 | s2cid = 8040576 | doi-access = free }}</ref> यह बताता है कि सामान्य ऊतक से कैंसर कैसे विकसित होता है और इसका इलाज क्यों मुश्किल हो गया है। प्राकृतिक चयन के लिए तीन आवश्यक और पर्याप्त शर्तें हैं, जो सभी नियोप्लाज्म में पूरी होती हैं:
पूर्व-घातक और घातक नवोप्लाज्म (ट्यूमर) में कोशिकाएं प्राकृतिक चयन द्वारा विकसित होती हैं।<ref name="Nowell 1976">{{cite journal | vauthors = Nowell PC | title = ट्यूमर सेल आबादी का क्लोनल विकास| journal = Science | volume = 194 | issue = 4260 | pages = 23–28 | date = October 1976 | pmid = 959840 | doi = 10.1126/science.959840 | bibcode = 1976Sci...194...23N }}</ref><ref name="Merlo 2006">{{cite journal | vauthors = Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC | title = एक विकासवादी और पारिस्थितिक प्रक्रिया के रूप में कैंसर| journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 6 | issue = 12 | pages = 924–935 | date = December 2006 | pmid = 17109012 | doi = 10.1038/nrc2013 | s2cid = 8040576 | doi-access = free }}</ref> यह बताता है कि सामान्य ऊतक से कैंसर कैसे विकसित होता है और इसका इलाज क्यों मुश्किल हो गया है। प्राकृतिक चयन के लिए तीन आवश्यक और पर्याप्त शर्तें हैं, जो सभी नियोप्लाज्म में पूरी होती हैं:
# जनसंख्या में भिन्नता होनी चाहिए। नियोप्लाज्मा आनुवंशिक और  अनुजात दोनों परिवर्तनों के साथ विभिन्न उत्परिवर्ती कोशिकाओं के पच्चीकारी चित्र वर्ण हैं जो उन्हें सामान्य कोशिकाओं से अलग करते हैं।
# जनसंख्या में भिन्नता होनी चाहिए। नियोप्लाज्मा आनुवंशिक और अनुजात दोनों परिवर्तनों के साथ विभिन्न उत्परिवर्ती कोशिकाओं के पच्चीकारी चित्र वर्ण हैं जो उन्हें सामान्य कोशिकाओं से अलग करते हैं।
# चर लक्षण विरासत में होना चाहिए। जब एक कैंसर कोशिका विभाजित होती है, तो दोनों पुत्री कोशिकाएं मूल कोशिका की आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताओं को विरासत में लेती हैं, और कोशिकीय प्रजनन की प्रक्रिया में नई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं भी प्राप्त कर सकती हैं।
# चर लक्षण विरासत में होना चाहिए। जब एक कैंसर कोशिका विभाजित होती है, तो दोनों पुत्री कोशिकाएं मूल कोशिका की आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताओं को विरासत में लेती हैं, और कोशिकीय प्रजनन की प्रक्रिया में नई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं भी प्राप्त कर सकती हैं।
# उस भिन्नता को जीवित रहने या प्रजनन (उपयुक्तता) को प्रभावित करना चाहिए। जबकि नियोप्लाज्म में कई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं शायद तटस्थ विकासके रूप में हैं, कई को उत्परिवर्ती कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ाने या उनकी मृत्यु दर (एपोप्टोसिस) को कम करने के लिए दर्शाया गया है।<ref name="Hanahan 2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = कैंसर के लक्षण| journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref>
# उस भिन्नता को जीवित रहने या प्रजनन (उपयुक्तता) को प्रभावित करना चाहिए। जबकि नियोप्लाज्म में कई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं शायद तटस्थ विकास के रूप में हैं, कई को उत्परिवर्ती कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ाने या उनकी मृत्यु दर (एपोप्टोसिस) को कम करने के लिए दर्शाया गया है।<ref name="Hanahan 2000">{{cite journal | vauthors = Hanahan D, Weinberg RA | title = कैंसर के लक्षण| journal = Cell | volume = 100 | issue = 1 | pages = 57–70 | date = January 2000 | pmid = 10647931 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 | s2cid = 1478778 | doi-access = free }}</ref>


नियोप्लाज्म में कोशिकाएं ऑक्सीजन और ग्लूकोज के साथ-साथ अंतरिक्ष जैसे संसाधनों के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। इस प्रकार, एक कोशिका जो एक उत्परिवर्तन प्राप्त करती है जो अपनी उपयुक्तता को बढ़ाती है, उस उत्परिवर्तन की कमी वाले प्रतिस्पर्धी कोशिकाओं की तुलना में अधिक बेटी कोशिकाओं को उत्पन्न करेगी। इस तरह, उत्परिवर्तित कोशिकाओं की आबादी, जिसे क्लोन कहा जाता है, नियोप्लाज्म में फैल सकती है। क्लोनल विस्तार कैंसर में प्राकृतिक चयन का हस्ताक्षर है।
नियोप्लाज्म में कोशिकाएं ऑक्सीजन और ग्लूकोज के साथ-साथ अंतरिक्ष जैसे संसाधनों के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। इस प्रकार, एक कोशिका जो एक उत्परिवर्तन प्राप्त करती है जो अपनी उपयुक्तता को बढ़ाती है, उस उत्परिवर्तन की कमी वाले प्रतिस्पर्धी कोशिकाओं की तुलना में अधिक बेटी कोशिकाओं को उत्पन्न करेगी। इस तरह, उत्परिवर्तित कोशिकाओं की आबादी, जिसे क्लोन कहा जाता है, नियोप्लाज्म में फैल सकती है। क्लोनल विस्तार कैंसर में प्राकृतिक चयन का हस्ताक्षर है।
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कैंसर एक उत्कृष्ट उदाहरण है जिसे विकासवादी जीवविज्ञानी बहुस्तरीय चयन कहते हैं: जीव के स्तर पर, कैंसर प्रायः घातक होता है इसलिए जीन और ऊतकों के संगठन के लिए चयन होता है<ref name="Cairns 1975">{{cite journal | vauthors = Cairns J | title = उत्परिवर्तन चयन और कैंसर का प्राकृतिक इतिहास| journal = Nature | volume = 255 | issue = 5505 | pages = 197–200 | date = May 1975 | pmid = 1143315 | doi = 10.1038/255197a0 | s2cid = 4216433 | bibcode = 1975Natur.255..197C }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Pepper JW, Sprouffske K, Maley CC | title = पशु कोशिका विभेदन पैटर्न दैहिक विकास को दबा देता है| journal = PLOS Computational Biology | volume = 3 | issue = 12 | pages = e250 | date = December 2007 | pmid = 18085819 | pmc = 2134960 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0030250 | bibcode = 2007PLSCB...3..250P }} Also see [http://www.nature.com/news/2007/070917/full/news070917-11.html commentary]</ref>जो कैंसर को दबाते हैं। सेल के स्तर पर, बढ़े हुए सेल प्रसार और उत्तरजीविता के लिए चयन होता है, जैसे कि एक उत्परिवर्ती सेल जो कैंसर के लक्षणों में से एक को प्राप्त करता है <ref name="Hanahan 2000" />उन कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ होगा जिन्होंने बानगी अधिग्रहण नहीं किया है। इस प्रकार, कोशिका के स्तर पर कैंसर के लिए चयन होता है।
कैंसर एक उत्कृष्ट उदाहरण है जिसे विकासवादी जीवविज्ञानी बहुस्तरीय चयन कहते हैं: जीव के स्तर पर, कैंसर प्रायः घातक होता है इसलिए जीन और ऊतकों के संगठन के लिए चयन होता है<ref name="Cairns 1975">{{cite journal | vauthors = Cairns J | title = उत्परिवर्तन चयन और कैंसर का प्राकृतिक इतिहास| journal = Nature | volume = 255 | issue = 5505 | pages = 197–200 | date = May 1975 | pmid = 1143315 | doi = 10.1038/255197a0 | s2cid = 4216433 | bibcode = 1975Natur.255..197C }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Pepper JW, Sprouffske K, Maley CC | title = पशु कोशिका विभेदन पैटर्न दैहिक विकास को दबा देता है| journal = PLOS Computational Biology | volume = 3 | issue = 12 | pages = e250 | date = December 2007 | pmid = 18085819 | pmc = 2134960 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0030250 | bibcode = 2007PLSCB...3..250P }} Also see [http://www.nature.com/news/2007/070917/full/news070917-11.html commentary]</ref>जो कैंसर को दबाते हैं। सेल के स्तर पर, बढ़े हुए सेल प्रसार और उत्तरजीविता के लिए चयन होता है, जैसे कि एक उत्परिवर्ती सेल जो कैंसर के लक्षणों में से एक को प्राप्त करता है <ref name="Hanahan 2000" />उन कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ होगा जिन्होंने बानगी अधिग्रहण नहीं किया है। इस प्रकार, कोशिका के स्तर पर कैंसर के लिए चयन होता है।


== इतिहास ==
=== इतिहास ===


=== प्री-नोवेल और केर्न्स ===
=== प्री-नोवेल और केर्न्स ===
नियोप्लास्टिक विकास के बारे में प्रारंभिक विचार बोवेरी <ref>{{cite journal | vauthors = Manchester KL | title = थिओडोर बोवेरी और घातक ट्यूमर की उत्पत्ति| journal = Trends in Cell Biology | volume = 5 | issue = 10 | pages = 384–387 | date = October 1995 | pmid = 14732055 | doi = 10.1016/S0962-8924(00)89080-7 }}</ref> से आते हैं जिन्होंने प्रस्तावित किया था कि क्रोमोसोमल असामान्यताओं में उत्पन्न होने वाले ट्यूमर बेटी कोशिकाओं में पारित हो जाते हैं। इसके बाद के दशकों में, कैंसर को क्रोमोसोमल विपथन से जुड़े एक क्लोनल मूल के रूप में पहचाना गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Makino S | title = चूहों के जलोदर ट्यूमर में स्टेम सेल की अवधारणा के पक्ष में और सबूत| journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 63 | issue = 5 | pages = 818–830 | date = March 1956 | pmid = 13314436 | doi = 10.1111/j.1749-6632.1956.tb50894.x | s2cid = 28319058 | bibcode = 1956NYASA..63..818M }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hauschka TS | title = ऑन्कोजेनी और ऑन्कोजेनी में गुणसूत्र| journal = Cancer Research | volume = 21 | pages = 957–974 | date = September 1961 | pmid = 13712320 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Levan A, Biesele JJ | title = कैंसरोजेनेसिस में गुणसूत्रों की भूमिका, जैसा कि स्तनधारी कोशिकाओं के सीरियल टिशू कल्चर में अध्ययन किया गया है| journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 71 | issue = 6 | pages = 1022–1053 | date = September 1958 | pmid = 13583868 | doi = 10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x | url = http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&date=1958&volume=71&spage=1022 | url-status = dead | bibcode = 1958NYASA..71.1022L | archive-url = https://archive.today/20130105063159/http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&date=1958&volume=71&spage=1022 | archive-date = 2013-01-05 }}</ref><ref name="A chromosomal theory of carcinogene">{{cite journal | vauthors = de Grouchy J, de Nava C | title = कार्सिनोजेनेसिस का एक क्रोमोसोमल सिद्धांत| journal = Annals of Internal Medicine | volume = 69 | issue = 2 | pages = 381–391 | date = August 1968 | pmid = 5243847 | doi = 10.7326/0003-4819-69-2-381 }}</ref>आर्मिटेज और डॉल द्वारा कैंसर के प्रारंभिक गणितीय मॉडलिंग ने कैंसर के दैहिक विकासवादी सिद्धांत के भविष्य के विकास के लिए मंच तैयार किया।आर्मिटेज और डॉल ने उम्र के एक कार्य के रूप में, दैहिक उत्परिवर्तन (या अन्य दर सीमित चरणों) के अनुक्रमिक संचय की प्रक्रिया के रूप में, कैंसर घटना आंकड़ों की व्याख्या की।<ref>{{cite journal | vauthors = Armitage P, Doll R | title = कैंसर का आयु वितरण और कार्सिनोजेनेसिस का एक बहु-चरण सिद्धांत| journal = British Journal of Cancer | volume = 8 | issue = 1 | pages = 1–12 | date = March 1954 | pmid = 13172380 | pmc = 2007940 | doi = 10.1038/bjc.1954.1 }}</ref>साइटोजेनेटिक्स में प्रगति ने नियोप्लाज्म में क्रोमोसोम असामान्यताओं की खोज की सुविधा प्रदान की, जिसमें क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया<ref>{{cite journal | vauthors = Nowell PC, Hungerford DA | title = सामान्य और ल्यूकेमिक मानव ल्यूकोसाइट्स पर गुणसूत्र अध्ययन| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 25 | pages = 85–109 | date = July 1960 | pmid = 14427847 | doi = 10.1093/jnci/25.1.85 }}</ref>में फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम और तीव्र मायलोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में स्थानान्तरण सम्मिलित हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Rowley JD | title = तीव्र ल्यूकेमिया वाले रोगी में क्विनाक्राइन फ्लोरेसेंस के साथ एक स्थानान्तरण की पहचान| journal = Annales de Génétique | volume = 16 | issue = 2 | pages = 109–112 | date = June 1973 | pmid = 4125056 }}</ref> एक ट्यूमर में एक दूसरे को बदलने वाले कैरियोटाइप के अनुक्रमों को प्रगति के रूप में देखा गया।<ref>{{cite journal | vauthors = Ford CE, Clarke CM | title = प्राथमिक रेटिकुलर नियोप्लाज्म में क्लोनल प्रसार के साइटोजेनेटिक साक्ष्य| journal = Proceedings. Canadian Cancer Conference | volume = 5 | pages = 129–146 | year = 1963 | pmid = 14278854 }}</ref><ref name="Yosida 1966">{{cite journal | vauthors = Yosida TH |title=क्रोमोसोमल परिवर्तन और ट्यूमर के विकास के बीच संबंध|journal=Japanese Journal of Genetics |volume=41 |pages=439–51 |year=1966 |doi=10.1266/jjg.41.439 |issue=6|doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = de Grouchy J, de Nava C, Cantu JM, Bilski-Pasquier G, Bousser J | title = Models for clonal evolutions: a study of chronic myelogenous leukemia | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 18 | issue = 5 | pages = 485–503 | date = September 1966 | pmid = 5224748 | pmc = 1706184 }}</ref>एक ट्यूमर में एक दूसरे की जगह कैरियोटाइप के क्रम देखे गए जैसे-जैसे यह आगे बढ़ता गया <ref name="Cairns 1975" /><ref name="Yosida 1966"/><ref>{{cite journal | vauthors = de Grouchy J | title = Cancer and the evolution of species: a ransom | journal = Biomédicine | volume = 18 | issue = 1 | pages = 6–8 | date = January 1973 | pmid = 4197290 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ryser HJ | title = रासायनिक कार्सिनोजेनेसिस| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 285 | issue = 13 | pages = 721–734 | date = September 1971 | pmid = 4942982 | doi = 10.1056/NEJM197109232851305 }}</ref> शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि कैंसर क्रोमोसोमल म्यूटेशन और चयन के अनुक्रम में विकसित होता है।और यह चिकित्सा आगे क्लोन का चयन कर सकती है<ref name="A chromosomal theory of carcinogene"/>
नियोप्लास्टिक विकास के बारे में प्रारंभिक विचार बोवेरी <ref>{{cite journal | vauthors = Manchester KL | title = थिओडोर बोवेरी और घातक ट्यूमर की उत्पत्ति| journal = Trends in Cell Biology | volume = 5 | issue = 10 | pages = 384–387 | date = October 1995 | pmid = 14732055 | doi = 10.1016/S0962-8924(00)89080-7 }}</ref> से आते हैं जिन्होंने प्रस्तावित किया था कि क्रोमोसोमल असामान्यताओं में उत्पन्न होने वाले ट्यूमर बेटी कोशिकाओं में पारित हो जाते हैं। इसके बाद के दशकों में, कैंसर को क्रोमोसोमल विपथन से जुड़े एक क्लोनल मूल के रूप में पहचाना गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Makino S | title = चूहों के जलोदर ट्यूमर में स्टेम सेल की अवधारणा के पक्ष में और सबूत| journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 63 | issue = 5 | pages = 818–830 | date = March 1956 | pmid = 13314436 | doi = 10.1111/j.1749-6632.1956.tb50894.x | s2cid = 28319058 | bibcode = 1956NYASA..63..818M }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hauschka TS | title = ऑन्कोजेनी और ऑन्कोजेनी में गुणसूत्र| journal = Cancer Research | volume = 21 | pages = 957–974 | date = September 1961 | pmid = 13712320 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Levan A, Biesele JJ | title = कैंसरोजेनेसिस में गुणसूत्रों की भूमिका, जैसा कि स्तनधारी कोशिकाओं के सीरियल टिशू कल्चर में अध्ययन किया गया है| journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 71 | issue = 6 | pages = 1022–1053 | date = September 1958 | pmid = 13583868 | doi = 10.1111/j.1749-6632.1958.tb46820.x | url = http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&date=1958&volume=71&spage=1022 | url-status = dead | bibcode = 1958NYASA..71.1022L | archive-url = https://archive.today/20130105063159/http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0077-8923&date=1958&volume=71&spage=1022 | archive-date = 2013-01-05 }}</ref><ref name="A chromosomal theory of carcinogene">{{cite journal | vauthors = de Grouchy J, de Nava C | title = कार्सिनोजेनेसिस का एक क्रोमोसोमल सिद्धांत| journal = Annals of Internal Medicine | volume = 69 | issue = 2 | pages = 381–391 | date = August 1968 | pmid = 5243847 | doi = 10.7326/0003-4819-69-2-381 }}</ref>आर्मिटेज और डॉल द्वारा कैंसर के प्रारंभिक गणितीय मॉडलिंग ने कैंसर के दैहिक विकासवादी सिद्धांत के भविष्य के विकास के लिए मंच तैयार किया।आर्मिटेज और डॉल ने इस उम्र के एक कार्य के रूप में, दैहिक उत्परिवर्तन (या अन्य दर सीमित चरणों) के अनुक्रमिक संचय की प्रक्रिया के रूप में, कैंसर घटना आंकड़ों की व्याख्या की।<ref>{{cite journal | vauthors = Armitage P, Doll R | title = कैंसर का आयु वितरण और कार्सिनोजेनेसिस का एक बहु-चरण सिद्धांत| journal = British Journal of Cancer | volume = 8 | issue = 1 | pages = 1–12 | date = March 1954 | pmid = 13172380 | pmc = 2007940 | doi = 10.1038/bjc.1954.1 }}</ref>साइटोजेनेटिक्स में प्रगति ने नियोप्लाज्म में क्रोमोसोम असामान्यताओं की खोज की सुविधा प्रदान की, जिसमें क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया<ref>{{cite journal | vauthors = Nowell PC, Hungerford DA | title = सामान्य और ल्यूकेमिक मानव ल्यूकोसाइट्स पर गुणसूत्र अध्ययन| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 25 | pages = 85–109 | date = July 1960 | pmid = 14427847 | doi = 10.1093/jnci/25.1.85 }}</ref>में फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम और तीव्र मायलोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में स्थानान्तरण सम्मिलित हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Rowley JD | title = तीव्र ल्यूकेमिया वाले रोगी में क्विनाक्राइन फ्लोरेसेंस के साथ एक स्थानान्तरण की पहचान| journal = Annales de Génétique | volume = 16 | issue = 2 | pages = 109–112 | date = June 1973 | pmid = 4125056 }}</ref> एक ट्यूमर में एक दूसरे को बदलने वाले कैरियोटाइप के अनुक्रमों को प्रगति के रूप में देखा गया।<ref>{{cite journal | vauthors = Ford CE, Clarke CM | title = प्राथमिक रेटिकुलर नियोप्लाज्म में क्लोनल प्रसार के साइटोजेनेटिक साक्ष्य| journal = Proceedings. Canadian Cancer Conference | volume = 5 | pages = 129–146 | year = 1963 | pmid = 14278854 }}</ref><ref name="Yosida 1966">{{cite journal | vauthors = Yosida TH |title=क्रोमोसोमल परिवर्तन और ट्यूमर के विकास के बीच संबंध|journal=Japanese Journal of Genetics |volume=41 |pages=439–51 |year=1966 |doi=10.1266/jjg.41.439 |issue=6|doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = de Grouchy J, de Nava C, Cantu JM, Bilski-Pasquier G, Bousser J | title = Models for clonal evolutions: a study of chronic myelogenous leukemia | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 18 | issue = 5 | pages = 485–503 | date = September 1966 | pmid = 5224748 | pmc = 1706184 }}</ref>एक ट्यूमर में एक दूसरे की जगह कैरियोटाइप के क्रम देखे गए जैसे-जैसे यह आगे बढ़ता गया <ref name="Cairns 1975" /><ref name="Yosida 1966"/><ref>{{cite journal | vauthors = de Grouchy J | title = Cancer and the evolution of species: a ransom | journal = Biomédicine | volume = 18 | issue = 1 | pages = 6–8 | date = January 1973 | pmid = 4197290 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ryser HJ | title = रासायनिक कार्सिनोजेनेसिस| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 285 | issue = 13 | pages = 721–734 | date = September 1971 | pmid = 4942982 | doi = 10.1056/NEJM197109232851305 }}</ref> शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि कैंसर क्रोमोसोमल म्यूटेशन और चयन के अनुक्रम में विकसित होता है।और यह चिकित्सा आगे क्लोन का चयन कर सकती है<ref name="A chromosomal theory of carcinogene"/>
===नडसन, केर्न्स और नोवेल===
===नडसन, केर्न्स और नोवेल===
1971 में, नुडसन ने रेटिनोब्लास्टोमा के वंशानुगत और छिटपुट मामलों के सांख्यिकीय विश्लेषण के आधार पर उत्परिवर्तन और कैंसर के लिए 2-हिट परिकल्पना प्रकाशित की।<ref>{{cite journal | vauthors = Knudson AG | title = Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 68 | issue = 4 | pages = 820–823 | date = April 1971 | pmid = 5279523 | pmc = 389051 | doi = 10.1073/pnas.68.4.820 | doi-access = free | bibcode = 1971PNAS...68..820K }}</ref> उन्होंने पोस्ट किया कि रेटिनोब्लास्टोमा दो उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित हुआ; जिनमें से एक वंशानुगत या दैहिक हो सकता है और उसके बाद दूसरा दैहिक उत्परिवर्तन हो सकता है। साइटोजेनेटिक अध्ययन ने इस क्षेत्र को क्रोमोसोम 13 की लंबी भुजा में स्थानांतरित कर दिया, और आणविक आनुवंशिक अध्ययनों से पता चला कि ट्यूमरजेनिसिस क्रोमोसोमल तंत्र के साथ जुड़ा हुआ था।जैसे माइटोटिक पुनर्संयोजन या गैर-विघटन, जो उत्परिवर्तन के समरूपता को जन्म दे सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA, Benedict WF, Godbout R, Gallie BL, Murphree AL, Strong LC, White RL | display-authors = 6 | title = रेटिनोब्लास्टोमा में क्रोमोसोमल तंत्र द्वारा अप्रभावी एलील्स की अभिव्यक्ति| journal = Nature | volume = 305 | issue = 5937 | pages = 779–784 | year = 1983 | pmid = 6633649 | doi = 10.1038/305779a0 | s2cid = 4248936 | bibcode = 1983Natur.305..779C }}</ref>  रेटिनोब्लास्टोमा जीन 1986 में क्लोन किया जाने वाला पहला ट्यूमर सप्रेसर जीन था।
1971 में, नुडसन ने रेटिनोब्लास्टोमा के वंशानुगत और छिटपुट मामलों के सांख्यिकीय विश्लेषण के आधार पर उत्परिवर्तन और कैंसर के लिए 2-हिट परिकल्पना प्रकाशित की।<ref>{{cite journal | vauthors = Knudson AG | title = Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 68 | issue = 4 | pages = 820–823 | date = April 1971 | pmid = 5279523 | pmc = 389051 | doi = 10.1073/pnas.68.4.820 | doi-access = free | bibcode = 1971PNAS...68..820K }}</ref> उन्होंने पोस्ट किया कि रेटिनोब्लास्टोमा दो उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित हुआ; जिनमें से एक वंशानुगत या दैहिक हो सकता है और उसके बाद दूसरा दैहिक उत्परिवर्तन हो सकता है। साइटोजेनेटिक अध्ययन ने इस क्षेत्र को क्रोमोसोम 13 की लंबी भुजा में स्थानांतरित कर दिया, और आणविक आनुवंशिक अध्ययनों से पता चला कि ट्यूमरजेनिसिस क्रोमोसोमल तंत्र के साथ जुड़ा हुआ था।जैसे माइटोटिक पुनर्संयोजन या गैर-विघटन, जो उत्परिवर्तन की समरूपता को जन्म दे सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Cavenee WK, Dryja TP, Phillips RA, Benedict WF, Godbout R, Gallie BL, Murphree AL, Strong LC, White RL | display-authors = 6 | title = रेटिनोब्लास्टोमा में क्रोमोसोमल तंत्र द्वारा अप्रभावी एलील्स की अभिव्यक्ति| journal = Nature | volume = 305 | issue = 5937 | pages = 779–784 | year = 1983 | pmid = 6633649 | doi = 10.1038/305779a0 | s2cid = 4248936 | bibcode = 1983Natur.305..779C }}</ref>  रेटिनोब्लास्टोमा जीन 1986 में क्लोन किया जाने वाला पहला ट्यूमर सप्रेसर जीन था।


केर्न्स ने 1975 में ऊतक संरचना पर आधारित एक अलग, लेकिन पूरक, ट्यूमर के दमन की क्रियाविधि की परिकल्पना की थी, ताकि आंत और अन्य उपकला अंगों जैसे प्रसार करने वाली उपकला आबादी में बढ़ी हुई उपयुक्तता के साथ विभिन्न प्रकार की दैहिक कोशिकाओं के चयन से बचाया जा सके।<ref name="Cairns 1975"/>उन्होंने कहा कि यह स्टेम सेल की संख्या को सीमित करके पूरा किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आंतों के क्रिप्ट के आधार पर और आंत में विभेदित आंतों की कोशिकाओं को बहाकर कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा के अवसरों को रोका जा सकता है। इस मॉडल की आवश्यक भविष्यवाणियों की पुष्टि की गई है, यद्यपि  CDKN2A (p16) सहित कुछ ट्यूमर शमन जीनों में उत्परिवर्तन, बैरेट के अन्नप्रणाली जैसी कुछ स्थितियों में बड़ी संख्या में क्रिप्ट्स को सम्मिलित करने वाले क्लोनल विस्तार का अनुमान लगाते हैं। उन्होंने एक अमर DNA स्ट्रैंड को भी पोस्ट किया जिसकी चर्चा अमर डीएनए स्ट्रैंड परिकल्पना में की गई है।
केर्न्स ने 1975 में ऊतक संरचना पर आधारित एक अलग, लेकिन पूरक, ट्यूमर के दमन की क्रियाविधि की परिकल्पना की थी, ताकि आंत और अन्य उपकला अंगों जैसे प्रसार करने वाली उपकला आबादी में बढ़ी हुई उपयुक्तता के साथ विभिन्न प्रकार की दैहिक कोशिकाओं के चयन से बचाया जा सके।<ref name="Cairns 1975"/>उन्होंने कहा कि यह स्टेम सेल की संख्या को सीमित करके पूरा किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आंतों के क्रिप्ट के आधार पर और आंत में विभेदित आंतों की कोशिकाओं को बहाकर कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा के अवसरों को रोका जा सकता है। इस मॉडल की आवश्यक भविष्यवाणियों की पुष्टि की गई है, यद्यपि  CDKN2A (p16) सहित कुछ ट्यूमर शमन जीनों में उत्परिवर्तन, बैरेट के अन्नप्रणाली जैसी कुछ स्थितियों में बड़ी संख्या में क्रिप्ट्स को सम्मिलित करने वाले क्लोनल विस्तार का अनुमान लगाते हैं। उन्होंने एक अमर DNA स्ट्रैंड को भी पोस्ट किया जिसकी चर्चा अमर DNA स्ट्रैंड परिकल्पना में की गई है।


नोवेल ने आनुवंशिक अस्थिरता और प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया के रूप में 1976 में कैंसर के विकासवादी दृष्टिकोण को संश्लेषित किया।<ref name="Nowell 1976"/>होने वाले अधिकांश परिवर्तन कोशिका के लिए हानिकारक होते हैं, और वे क्लोन विलुप्त हो जाते हैं, लेकिन कभी-कभी चुनिंदा लाभकारी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो क्लोनल विस्तार को जन्म देते हैं। यह सिद्धांत उत्परिवर्तन की यादृच्छिक प्रक्रिया, मानव आबादी में आनुवंशिक बहुरूपता, और चयन में अंतर के कारण प्रत्येक नियोप्लाज्म में एक अद्वितीय आनुवंशिक संरचना की भविष्यवाणी करता है। हस्तक्षेप से विभिन्न रोगियों में अलग-अलग परिणाम होने की भविष्यवाणी की जाती है। क्या यह अधिक महत्वपूर्ण है, सिद्धांत चिकित्सा के चुनिंदा दबावों के तहत प्रतिरोधी क्लोनों के उद्भव की भविष्यवाणी करता है। 1976 से, शोधकर्ताओं ने <ref name="Barrett 1999" />कई अलग-अलग प्रकार के नियोप्लाज्म के भीतर क्लोनल विस्तार और आनुवंशिक विषमता की पहचान की है<ref name="Brash 2005">{{cite journal | vauthors = Brash DE, Zhang W, Grossman D, Takeuchi S | title = उत्परिवर्ती केराटिनोसाइट्स द्वारा आसन्न स्टेम सेल डिब्बों का औपनिवेशीकरण| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 15 | issue = 2 | pages = 97–102 | date = April 2005 | pmid = 15652454 | doi = 10.1016/j.semcancer.2004.08.006 }}</ref><ref name=Braakhuis05>{{cite journal | vauthors = Braakhuis BJ, Leemans CR, Brakenhoff RH | title = सिर और गर्दन के स्क्वैमस कार्सिनोजेनेसिस में आनुवंशिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के विस्तार वाले क्षेत्र| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 15 | issue = 2 | pages = 113–120 | date = April 2005 | pmid = 15652456 | doi = 10.1016/j.semcancer.2004.08.004 }}</ref><ref name="Maley 2004 hitchhiker">{{cite journal | vauthors = Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Reid BJ | title = Selectively advantageous mutations and hitchhikers in neoplasms: p16 lesions are selected in Barrett's esophagus | journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 10 | pages = 3414–3427 | date = May 2004 | pmid = 15150093 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-03-3249 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Habuchi T | title = Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications | journal = International Journal of Urology | volume = 12 | issue = 8 | pages = 709–716 | date = August 2005 | pmid = 16174043 | doi = 10.1111/j.1442-2042.2005.01155.x | s2cid = 30176505 }}</ref><ref name=franklin>{{cite journal | vauthors = Franklin WA, Gazdar AF, Haney J, Wistuba II, La Rosa FG, Kennedy T, Ritchey DM, Miller YE | display-authors = 6 | title = Widely dispersed p53 mutation in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 100 | issue = 8 | pages = 2133–2137 | date = October 1997 | pmid = 9329980 | pmc = 508406 | doi = 10.1172/JCI119748 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brentnall TA, Crispin DA, Rabinovitch PS, Haggitt RC, Rubin CE, Stevens AC, Burmer GC | title = Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis | journal = Gastroenterology | volume = 107 | issue = 2 | pages = 369–378 | date = August 1994 | pmid = 8039614 | doi = 10.1016/0016-5085(94)90161-9 }}</ref> <ref name="Tsao 2000">{{cite journal | vauthors = Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D | display-authors = 6 | title = व्यक्तिगत कोलोरेक्टल ट्यूमर इतिहास का आनुवंशिक पुनर्निर्माण| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 3 | pages = 1236–1241 | date = February 2000 | pmid = 10655514 | pmc = 15581 | doi = 10.1073/pnas.97.3.1236 | doi-access = free | bibcode = 2000PNAS...97.1236T }}</ref><ref name="Gonzalez-Garcia 2002">{{cite journal | vauthors = González-García I, Solé RV, Costa J | title = मेटापोपुलेशन डायनेमिक्स और कैंसर में स्थानिक विषमता| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 20 | pages = 13085–13089 | date = October 2002 | pmid = 12351679 | pmc = 130590 | doi = 10.1073/pnas.202139299 | doi-access = free | bibcode = 2002PNAS...9913085G }}</ref><ref name="Harada 2002">{{cite journal | vauthors = Harada T, Okita K, Shiraishi K, Kusano N, Kondoh S, Sasaki K | title = अग्नाशय के कैंसर में तुलनात्मक जीनोमिक संकरण द्वारा पता लगाया गया इंटरग्लैंडुलर साइटोजेनेटिक विषमता| journal = Cancer Research | volume = 62 | issue = 3 | pages = 835–839 | date = February 2002 | pmid = 11830540 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11830540 }}</ref><ref name="Murphy 1995">{{cite journal | vauthors = Murphy DS, Hoare SF, Going JJ, Mallon EE, George WD, Kaye SB, Brown R, Black DM, Keith WN | display-authors = 6 | title = स्वस्थानी संकरण और आणविक विश्लेषण में प्रतिदीप्ति द्वारा सीटू में डक्टल कार्सिनोमा में व्यापक आनुवंशिक परिवर्तन की विशेषता| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 87 | issue = 22 | pages = 1694–1704 | date = November 1995 | pmid = 7473818 | doi = 10.1093/jnci/87.22.1694 }}</ref><ref name="Castro 2005">{{cite journal | vauthors = Castro MA, Onsten TT, de Almeida RM, Moreira JC | title = एंट्रॉपी-आधारित कैरियोटाइपिक विश्लेषण के साथ प्रोफाइलिंग साइटोजेनेटिक विविधता| journal = Journal of Theoretical Biology | volume = 234 | issue = 4 | pages = 487–495 | date = June 2005 | pmid = 15808870 | doi = 10.1016/j.jtbi.2004.12.006 | bibcode = 2005JThBi.234..487C }}</ref><ref name="Barrett 1999">{{cite journal | vauthors = Barrett MT, Sanchez CA, Prevo LJ, Wong DJ, Galipeau PC, Paulson TG, Rabinovitch PS, Reid BJ | display-authors = 6 | title = बैरेट अन्नप्रणाली में नियोप्लास्टिक सेल वंशावली का विकास| journal = Nature Genetics | volume = 22 | issue = 1 | pages = 106–109 | date = May 1999 | pmid = 10319873 | pmc = 1559997 | doi = 10.1038/8816 }}</ref>।
नोवेल ने आनुवंशिक अस्थिरता और प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया के रूप में 1976 में कैंसर के विकासवादी दृष्टिकोण को संश्लेषित किया।<ref name="Nowell 1976"/>होने वाले अधिकांश परिवर्तन कोशिका के लिए हानिकारक होते हैं, और वे क्लोन विलुप्त हो जाते हैं, लेकिन कभी-कभी चुनिंदा लाभकारी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो क्लोनल विस्तार को जन्म देते हैं। यह सिद्धांत उत्परिवर्तन की यादृच्छिक प्रक्रिया, मानव आबादी में आनुवंशिक बहुरूपता, और चयन में अंतर के कारण प्रत्येक नियोप्लाज्म में एक अद्वितीय आनुवंशिक संरचना की भविष्यवाणी करता है। हस्तक्षेप से विभिन्न रोगियों में अलग-अलग परिणाम होने की भविष्यवाणी की जाती है। क्या यह अधिक महत्वपूर्ण है, सिद्धांत चिकित्सा के चुनिंदा दबावों के तहत प्रतिरोधी क्लोनों के उद्भव की भविष्यवाणी करता है। 1976 से, शोधकर्ताओं ने <ref name="Barrett 1999" />कई अलग-अलग प्रकार के नियोप्लाज्म के भीतर क्लोनल विस्तार और आनुवंशिक विषमता की पहचान की है<ref name="Brash 2005">{{cite journal | vauthors = Brash DE, Zhang W, Grossman D, Takeuchi S | title = उत्परिवर्ती केराटिनोसाइट्स द्वारा आसन्न स्टेम सेल डिब्बों का औपनिवेशीकरण| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 15 | issue = 2 | pages = 97–102 | date = April 2005 | pmid = 15652454 | doi = 10.1016/j.semcancer.2004.08.006 }}</ref><ref name=Braakhuis05>{{cite journal | vauthors = Braakhuis BJ, Leemans CR, Brakenhoff RH | title = सिर और गर्दन के स्क्वैमस कार्सिनोजेनेसिस में आनुवंशिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के विस्तार वाले क्षेत्र| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 15 | issue = 2 | pages = 113–120 | date = April 2005 | pmid = 15652456 | doi = 10.1016/j.semcancer.2004.08.004 }}</ref><ref name="Maley 2004 hitchhiker">{{cite journal | vauthors = Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Reid BJ | title = Selectively advantageous mutations and hitchhikers in neoplasms: p16 lesions are selected in Barrett's esophagus | journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 10 | pages = 3414–3427 | date = May 2004 | pmid = 15150093 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-03-3249 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Habuchi T | title = Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications | journal = International Journal of Urology | volume = 12 | issue = 8 | pages = 709–716 | date = August 2005 | pmid = 16174043 | doi = 10.1111/j.1442-2042.2005.01155.x | s2cid = 30176505 }}</ref><ref name=franklin>{{cite journal | vauthors = Franklin WA, Gazdar AF, Haney J, Wistuba II, La Rosa FG, Kennedy T, Ritchey DM, Miller YE | display-authors = 6 | title = Widely dispersed p53 mutation in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 100 | issue = 8 | pages = 2133–2137 | date = October 1997 | pmid = 9329980 | pmc = 508406 | doi = 10.1172/JCI119748 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Brentnall TA, Crispin DA, Rabinovitch PS, Haggitt RC, Rubin CE, Stevens AC, Burmer GC | title = Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis | journal = Gastroenterology | volume = 107 | issue = 2 | pages = 369–378 | date = August 1994 | pmid = 8039614 | doi = 10.1016/0016-5085(94)90161-9 }}</ref> <ref name="Tsao 2000">{{cite journal | vauthors = Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D | display-authors = 6 | title = व्यक्तिगत कोलोरेक्टल ट्यूमर इतिहास का आनुवंशिक पुनर्निर्माण| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 3 | pages = 1236–1241 | date = February 2000 | pmid = 10655514 | pmc = 15581 | doi = 10.1073/pnas.97.3.1236 | doi-access = free | bibcode = 2000PNAS...97.1236T }}</ref><ref name="Gonzalez-Garcia 2002">{{cite journal | vauthors = González-García I, Solé RV, Costa J | title = मेटापोपुलेशन डायनेमिक्स और कैंसर में स्थानिक विषमता| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 99 | issue = 20 | pages = 13085–13089 | date = October 2002 | pmid = 12351679 | pmc = 130590 | doi = 10.1073/pnas.202139299 | doi-access = free | bibcode = 2002PNAS...9913085G }}</ref><ref name="Harada 2002">{{cite journal | vauthors = Harada T, Okita K, Shiraishi K, Kusano N, Kondoh S, Sasaki K | title = अग्नाशय के कैंसर में तुलनात्मक जीनोमिक संकरण द्वारा पता लगाया गया इंटरग्लैंडुलर साइटोजेनेटिक विषमता| journal = Cancer Research | volume = 62 | issue = 3 | pages = 835–839 | date = February 2002 | pmid = 11830540 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11830540 }}</ref><ref name="Murphy 1995">{{cite journal | vauthors = Murphy DS, Hoare SF, Going JJ, Mallon EE, George WD, Kaye SB, Brown R, Black DM, Keith WN | display-authors = 6 | title = स्वस्थानी संकरण और आणविक विश्लेषण में प्रतिदीप्ति द्वारा सीटू में डक्टल कार्सिनोमा में व्यापक आनुवंशिक परिवर्तन की विशेषता| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 87 | issue = 22 | pages = 1694–1704 | date = November 1995 | pmid = 7473818 | doi = 10.1093/jnci/87.22.1694 }}</ref><ref name="Castro 2005">{{cite journal | vauthors = Castro MA, Onsten TT, de Almeida RM, Moreira JC | title = एंट्रॉपी-आधारित कैरियोटाइपिक विश्लेषण के साथ प्रोफाइलिंग साइटोजेनेटिक विविधता| journal = Journal of Theoretical Biology | volume = 234 | issue = 4 | pages = 487–495 | date = June 2005 | pmid = 15808870 | doi = 10.1016/j.jtbi.2004.12.006 | bibcode = 2005JThBi.234..487C }}</ref><ref name="Barrett 1999">{{cite journal | vauthors = Barrett MT, Sanchez CA, Prevo LJ, Wong DJ, Galipeau PC, Paulson TG, Rabinovitch PS, Reid BJ | display-authors = 6 | title = बैरेट अन्नप्रणाली में नियोप्लास्टिक सेल वंशावली का विकास| journal = Nature Genetics | volume = 22 | issue = 1 | pages = 106–109 | date = May 1999 | pmid = 10319873 | pmc = 1559997 | doi = 10.1038/8816 }}</ref>।


== दैहिक विकास प्रगति में ==
=== दैहिक विकास प्रगति में ===


=== नियोप्लाज्म में आनुवंशिक विषमता ===
=== नियोप्लाज्म में आनुवंशिक विषमता ===
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आनुवंशिक विविधता के लिए निकाय अस्थिरता एक प्रमुख योगदान कारक है।<ref name="Ye 2007">{{cite journal | vauthors = Ye CJ, Liu G, Bremer SW, Heng HH | title = कैंसर गुणसूत्रों और जीनोम की गतिशीलता| journal = Cytogenetic and Genome Research | volume = 118 | issue = 2–4 | pages = 237–246 | year = 2007 | pmid = 18000376 | doi = 10.1159/000108306 | s2cid = 22867025 }}</ref>अधिकांश कैंसर के लिए, जीनोम अस्थिरता पूरे जीनोम DNA अनुक्रम में उत्परिवर्तन की एक बड़ी आवृत्ति में परिलक्षित होती है (न केवल प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र जो जीनोम का केवल 1.5% है <ref>{{cite journal | vauthors = Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W, Funke R, Gage D, Harris K, Heaford A, Howland J, Kann L, Lehoczky J, LeVine R, McEwan P, McKernan K, Meldrim J, Mesirov JP, Miranda C, Morris W, Naylor J, Raymond C, Rosetti M, Santos R, Sheridan A, Sougnez C, Stange-Thomann Y, Stojanovic N, Subramanian A, Wyman D, Rogers J, Sulston J, Ainscough R, Beck S, Bentley D, Burton J, Clee C, Carter N, Coulson A, Deadman R, Deloukas P, Dunham A, Dunham I, Durbin R, French L, Grafham D, Gregory S, Hubbard T, Humphray S, Hunt A, Jones M, Lloyd C, McMurray A, Matthews L, Mercer S, Milne S, Mullikin JC, Mungall A, Plumb R, Ross M, Shownkeen R, Sims S, Waterston RH, Wilson RK, Hillier LW, McPherson JD, Marra MA, Mardis ER, Fulton LA, Chinwalla AT, Pepin KH, Gish WR, Chissoe SL, Wendl MC, Delehaunty KD, Miner TL, Delehaunty A, Kramer JB, Cook LL, Fulton RS, Johnson DL, Minx PJ, Clifton SW, Hawkins T, Branscomb E, Predki P, Richardson P, Wenning S, Slezak T, Doggett N, Cheng JF, Olsen A, Lucas S, Elkin C, Uberbacher E, Frazier M, Gibbs RA, Muzny DM, Scherer SE, Bouck JB, Sodergren EJ, Worley KC, Rives CM, Gorrell JH, Metzker ML, Naylor SL, Kucherlapati RS, Nelson DL, Weinstock GM, Sakaki Y, Fujiyama A, Hattori M, Yada T, Toyoda A, Itoh T, Kawagoe C, Watanabe H, Totoki Y, Taylor T, Weissenbach J, Heilig R, Saurin W, Artiguenave F, Brottier P, Bruls T, Pelletier E, Robert C, Wincker P, Smith DR, Doucette-Stamm L, Rubenfield M, Weinstock K, Lee HM, Dubois J, Rosenthal A, Platzer M, Nyakatura G, Taudien S, Rump A, Yang H, Yu J, Wang J, Huang G, Gu J, Hood L, Rowen L, Madan A, Qin S, Davis RW, Federspiel NA, Abola AP, Proctor MJ, Myers RM, Schmutz J, Dickson M, Grimwood J, Cox DR, Olson MV, Kaul R, Raymond C, Shimizu N, Kawasaki K, Minoshima S, Evans GA, Athanasiou M, Schultz R, Roe BA, Chen F, Pan H, Ramser J, Lehrach H, Reinhardt R, McCombie WR, de la Bastide M, Dedhia N, Blöcker H, Hornischer K, Nordsiek G, Agarwala R, Aravind L, Bailey JA, Bateman A, Batzoglou S, Birney E, Bork P, Brown DG, Burge CB, Cerutti L, Chen HC, Church D, Clamp M, Copley RR, Doerks T, Eddy SR, Eichler EE, Furey TS, Galagan J, Gilbert JG, Harmon C, Hayashizaki Y, Haussler D, Hermjakob H, Hokamp K, Jang W, Johnson LS, Jones TA, Kasif S, Kaspryzk A, Kennedy S, Kent WJ, Kitts P, Koonin EV, Korf I, Kulp D, Lancet D, Lowe TM, McLysaght A, Mikkelsen T, Moran JV, Mulder N, Pollara VJ, Ponting CP, Schuler G, Schultz J, Slater G, Smit AF, Stupka E, Szustakowki J, Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J, Wagner L, Wallis J, Wheeler R, Williams A, Wolf YI, Wolfe KH, Yang SP, Yeh RF, Collins F, Guyer MS, Peterson J, Felsenfeld A, Wetterstrand KA, Patrinos A, Morgan MJ, de Jong P, Catanese JJ, Osoegawa K, Shizuya H, Choi S, Chen YJ, Szustakowki J | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक अनुक्रमण और मानव जीनोम का विश्लेषण| journal = Nature | volume = 409 | issue = 6822 | pages = 860–921 | date = February 2001 | pmid = 11237011 | doi = 10.1038/35057062 | doi-access = free | bibcode = 2001Natur.409..860L }}</ref>). विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन पाए गए (लगभग 20,000 बिंदु उत्परिवर्तन)<ref>{{cite journal | vauthors = Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X, Voest E, Pierce JP, Messer K, Parker BA, Harismendy O, Frazer KA | display-authors = 6 | title = फॉर्मेलिन-फिक्स्ड स्तन कैंसर नमूनों के पूरे जीनोम अनुक्रम में उच्च-आत्मविश्वास दैहिक उत्परिवर्तन की पहचान| journal = Nucleic Acids Research | volume = 40 | issue = 14 | pages = e107 | date = August 2012 | pmid = 22492626 | pmc = 3413110 | doi = 10.1093/nar/gks299 }}</ref>), 25 मेलानोमा (9,000 से 333,000 पॉइंट म्यूटेशन<ref>{{cite journal | vauthors = Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, Ivanova E, Watson IR, Nickerson E, Ghosh P, Zhang H, Zeid R, Ren X, Cibulskis K, Sivachenko AY, Wagle N, Sucker A, Sougnez C, Onofrio R, Ambrogio L, Auclair D, Fennell T, Carter SL, Drier Y, Stojanov P, Singer MA, Voet D, Jing R, Saksena G, Barretina J, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Parkin M, Winckler W, Mahan S, Ardlie K, Baldwin J, Wargo J, Schadendorf D, Meyerson M, Gabriel SB, Golub TR, Wagner SN, Lander ES, Getz G, Chin L, Garraway LA | display-authors = 6 | title = Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations | journal = Nature | volume = 485 | issue = 7399 | pages = 502–506 | date = May 2012 | pmid = 22622578 | pmc = 3367798 | doi = 10.1038/nature11071 | bibcode = 2012Natur.485..502B }}</ref>)विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर (लगभग 20,000 पॉइंट म्यूटेशन <ref>{{cite journal | vauthors = Lee W, Jiang Z, Liu J, Haverty PM, Guan Y, Stinson J, Yue P, Zhang Y, Pant KP, Bhatt D, Ha C, Johnson S, Kennemer MI, Mohan S, Nazarenko I, Watanabe C, Sparks AB, Shames DS, Gentleman R, de Sauvage FJ, Stern H, Pandita A, Ballinger DG, Drmanac R, Modrusan Z, Seshagiri S, Zhang Z | display-authors = 6 | title = फेफड़ों के कैंसर के रोगी से युग्मित जीनोम अनुक्रमों द्वारा उत्परिवर्तन स्पेक्ट्रम का पता चला| journal = Nature | volume = 465 | issue = 7297 | pages = 473–477 | date = May 2010 | pmid = 20505728 | doi = 10.1038/nature09004 | s2cid = 4354035 | bibcode = 2010Natur.465..473L }}</ref>). जीनोम अस्थिरता को कैंसर के विकास के अंतिम बिंदुओं को प्राप्त करने के लिए एक सक्षम विशेषता के रूप में भी जाना जाता है।<ref name="Hanahan 2000" />
आनुवंशिक विविधता के लिए निकाय अस्थिरता एक प्रमुख योगदान कारक है।<ref name="Ye 2007">{{cite journal | vauthors = Ye CJ, Liu G, Bremer SW, Heng HH | title = कैंसर गुणसूत्रों और जीनोम की गतिशीलता| journal = Cytogenetic and Genome Research | volume = 118 | issue = 2–4 | pages = 237–246 | year = 2007 | pmid = 18000376 | doi = 10.1159/000108306 | s2cid = 22867025 }}</ref>अधिकांश कैंसर के लिए, जीनोम अस्थिरता पूरे जीनोम DNA अनुक्रम में उत्परिवर्तन की एक बड़ी आवृत्ति में परिलक्षित होती है (न केवल प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र जो जीनोम का केवल 1.5% है <ref>{{cite journal | vauthors = Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W, Funke R, Gage D, Harris K, Heaford A, Howland J, Kann L, Lehoczky J, LeVine R, McEwan P, McKernan K, Meldrim J, Mesirov JP, Miranda C, Morris W, Naylor J, Raymond C, Rosetti M, Santos R, Sheridan A, Sougnez C, Stange-Thomann Y, Stojanovic N, Subramanian A, Wyman D, Rogers J, Sulston J, Ainscough R, Beck S, Bentley D, Burton J, Clee C, Carter N, Coulson A, Deadman R, Deloukas P, Dunham A, Dunham I, Durbin R, French L, Grafham D, Gregory S, Hubbard T, Humphray S, Hunt A, Jones M, Lloyd C, McMurray A, Matthews L, Mercer S, Milne S, Mullikin JC, Mungall A, Plumb R, Ross M, Shownkeen R, Sims S, Waterston RH, Wilson RK, Hillier LW, McPherson JD, Marra MA, Mardis ER, Fulton LA, Chinwalla AT, Pepin KH, Gish WR, Chissoe SL, Wendl MC, Delehaunty KD, Miner TL, Delehaunty A, Kramer JB, Cook LL, Fulton RS, Johnson DL, Minx PJ, Clifton SW, Hawkins T, Branscomb E, Predki P, Richardson P, Wenning S, Slezak T, Doggett N, Cheng JF, Olsen A, Lucas S, Elkin C, Uberbacher E, Frazier M, Gibbs RA, Muzny DM, Scherer SE, Bouck JB, Sodergren EJ, Worley KC, Rives CM, Gorrell JH, Metzker ML, Naylor SL, Kucherlapati RS, Nelson DL, Weinstock GM, Sakaki Y, Fujiyama A, Hattori M, Yada T, Toyoda A, Itoh T, Kawagoe C, Watanabe H, Totoki Y, Taylor T, Weissenbach J, Heilig R, Saurin W, Artiguenave F, Brottier P, Bruls T, Pelletier E, Robert C, Wincker P, Smith DR, Doucette-Stamm L, Rubenfield M, Weinstock K, Lee HM, Dubois J, Rosenthal A, Platzer M, Nyakatura G, Taudien S, Rump A, Yang H, Yu J, Wang J, Huang G, Gu J, Hood L, Rowen L, Madan A, Qin S, Davis RW, Federspiel NA, Abola AP, Proctor MJ, Myers RM, Schmutz J, Dickson M, Grimwood J, Cox DR, Olson MV, Kaul R, Raymond C, Shimizu N, Kawasaki K, Minoshima S, Evans GA, Athanasiou M, Schultz R, Roe BA, Chen F, Pan H, Ramser J, Lehrach H, Reinhardt R, McCombie WR, de la Bastide M, Dedhia N, Blöcker H, Hornischer K, Nordsiek G, Agarwala R, Aravind L, Bailey JA, Bateman A, Batzoglou S, Birney E, Bork P, Brown DG, Burge CB, Cerutti L, Chen HC, Church D, Clamp M, Copley RR, Doerks T, Eddy SR, Eichler EE, Furey TS, Galagan J, Gilbert JG, Harmon C, Hayashizaki Y, Haussler D, Hermjakob H, Hokamp K, Jang W, Johnson LS, Jones TA, Kasif S, Kaspryzk A, Kennedy S, Kent WJ, Kitts P, Koonin EV, Korf I, Kulp D, Lancet D, Lowe TM, McLysaght A, Mikkelsen T, Moran JV, Mulder N, Pollara VJ, Ponting CP, Schuler G, Schultz J, Slater G, Smit AF, Stupka E, Szustakowki J, Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J, Wagner L, Wallis J, Wheeler R, Williams A, Wolf YI, Wolfe KH, Yang SP, Yeh RF, Collins F, Guyer MS, Peterson J, Felsenfeld A, Wetterstrand KA, Patrinos A, Morgan MJ, de Jong P, Catanese JJ, Osoegawa K, Shizuya H, Choi S, Chen YJ, Szustakowki J | display-authors = 6 | title = प्रारंभिक अनुक्रमण और मानव जीनोम का विश्लेषण| journal = Nature | volume = 409 | issue = 6822 | pages = 860–921 | date = February 2001 | pmid = 11237011 | doi = 10.1038/35057062 | doi-access = free | bibcode = 2001Natur.409..860L }}</ref>). विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन पाए गए (लगभग 20,000 बिंदु उत्परिवर्तन)<ref>{{cite journal | vauthors = Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X, Voest E, Pierce JP, Messer K, Parker BA, Harismendy O, Frazer KA | display-authors = 6 | title = फॉर्मेलिन-फिक्स्ड स्तन कैंसर नमूनों के पूरे जीनोम अनुक्रम में उच्च-आत्मविश्वास दैहिक उत्परिवर्तन की पहचान| journal = Nucleic Acids Research | volume = 40 | issue = 14 | pages = e107 | date = August 2012 | pmid = 22492626 | pmc = 3413110 | doi = 10.1093/nar/gks299 }}</ref>), 25 मेलानोमा (9,000 से 333,000 पॉइंट म्यूटेशन<ref>{{cite journal | vauthors = Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, Ivanova E, Watson IR, Nickerson E, Ghosh P, Zhang H, Zeid R, Ren X, Cibulskis K, Sivachenko AY, Wagle N, Sucker A, Sougnez C, Onofrio R, Ambrogio L, Auclair D, Fennell T, Carter SL, Drier Y, Stojanov P, Singer MA, Voet D, Jing R, Saksena G, Barretina J, Ramos AH, Pugh TJ, Stransky N, Parkin M, Winckler W, Mahan S, Ardlie K, Baldwin J, Wargo J, Schadendorf D, Meyerson M, Gabriel SB, Golub TR, Wagner SN, Lander ES, Getz G, Chin L, Garraway LA | display-authors = 6 | title = Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations | journal = Nature | volume = 485 | issue = 7399 | pages = 502–506 | date = May 2012 | pmid = 22622578 | pmc = 3367798 | doi = 10.1038/nature11071 | bibcode = 2012Natur.485..502B }}</ref>)विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर (लगभग 20,000 पॉइंट म्यूटेशन <ref>{{cite journal | vauthors = Lee W, Jiang Z, Liu J, Haverty PM, Guan Y, Stinson J, Yue P, Zhang Y, Pant KP, Bhatt D, Ha C, Johnson S, Kennemer MI, Mohan S, Nazarenko I, Watanabe C, Sparks AB, Shames DS, Gentleman R, de Sauvage FJ, Stern H, Pandita A, Ballinger DG, Drmanac R, Modrusan Z, Seshagiri S, Zhang Z | display-authors = 6 | title = फेफड़ों के कैंसर के रोगी से युग्मित जीनोम अनुक्रमों द्वारा उत्परिवर्तन स्पेक्ट्रम का पता चला| journal = Nature | volume = 465 | issue = 7297 | pages = 473–477 | date = May 2010 | pmid = 20505728 | doi = 10.1038/nature09004 | s2cid = 4354035 | bibcode = 2010Natur.465..473L }}</ref>). जीनोम अस्थिरता को कैंसर के विकास के अंतिम बिंदुओं को प्राप्त करने के लिए एक सक्षम विशेषता के रूप में भी जाना जाता है।<ref name="Hanahan 2000" />
कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Heng 2007">{{cite journal | vauthors = Heng HH | title = Cancer genome sequencing: the challenges ahead | journal = BioEssays | volume = 29 | issue = 8 | pages = 783–794 | date = August 2007 | pmid = 17621658 | doi = 10.1002/bies.20610 }}</ref> विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,<ref name="Bielas 2006">{{cite journal | vauthors = Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA | title = मानव कैंसर एक उत्परिवर्ती फेनोटाइप व्यक्त करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 48 | pages = 18238–18242 | date = November 2006 | pmid = 17108085 | pmc = 1636340 | doi = 10.1073/pnas.0607057103 | doi-access = free }}</ref>और न ही कैरियोटाइप होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Ye 2007"/>ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। <ref name="Wood 2007">{{cite journal | vauthors = Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B | display-authors = 6 | title = मानव स्तन और कोलोरेक्टल कैंसर के जीनोमिक परिदृश्य| journal = Science | volume = 318 | issue = 5853 | pages = 1108–1113 | date = November 2007 | pmid = 17932254 | doi = 10.1126/science.1145720 | s2cid = 7586573 | citeseerx = 10.1.1.218.5477 | bibcode = 2007Sci...318.1108W }}</ref><br />
=== एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास ===
आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं। DNA में उत्परिवर्तन की तुलना में मेथिलिकरण परिवर्तन अधिक बार होते हैं, और इसलिए नियोप्लास्टिक प्रगति (जिस प्रक्रिया से सामान्य ऊतक कैंसर बन जाता है) के दौरान कई परिवर्तनों का कारण हो सकता है, विशेष रूप से प्रारंभिक अवस्था में। उदाहरण के लिए, जब DNA मरम्मत प्रोटीन MGMT की अभिव्यक्ति का नुकसान एक बृहदान्त्र कैंसर में होता है, तो यह केवल 4% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि प्रायः मामलों में नुकसान इसके प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण होता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G | display-authors = 6 | title = Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer | journal = Gastroenterology | volume = 128 | issue = 5 | pages = 1160–1171 | date = May 2005 | pmid = 15887099 | doi = 10.1053/j.gastro.2005.01.056 }}</ref> प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, डीएनए (जैसे MLH1 या [[MSH2]]) में गड़बड़ी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप आनुवंशिक उत्परिवर्तन में वृद्धि होती है।


डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, [[MSH3]], [[MSH6]] या [[BRCA2]] की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।<ref name=Narayanan>{{cite journal | vauthors = Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM | title = Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 94 | issue = 7 | pages = 3122–3127 | date = April 1997 | pmid = 9096356 | pmc = 20332 | doi = 10.1073/pnas.94.7.3122 | doi-access = free | bibcode = 1997PNAS...94.3122N }}</ref><ref name=Hegan>{{cite journal | vauthors = Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM | title = Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 | journal = Carcinogenesis | volume = 27 | issue = 12 | pages = 2402–2408 | date = December 2006 | pmid = 16728433 | pmc = 2612936 | doi = 10.1093/carcin/bgl079 }}</ref><ref name=Tutt>{{cite journal | vauthors = Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A | title = Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation | journal = EMBO Reports | volume = 3 | issue = 3 | pages = 255–260 | date = March 2002 | pmid = 11850397 | pmc = 1084010 | doi = 10.1093/embo-reports/kvf037 }}</ref> डीएनए की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं, हालांकि सभी कैंसर में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले डीएनए मरम्मत प्रोटीन में [[BRCA1]], वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, [[ERCC1]], PMS2, XPF, [[P53]], [[प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन]] और [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]] शामिल हैं, और ये पाए जाते हैं विभिन्न कैंसर में 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स # एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)
कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।<ref name="Heng 2006a" /><ref name="Heng 2007">{{cite journal | vauthors = Heng HH | title = Cancer genome sequencing: the challenges ahead | journal = BioEssays | volume = 29 | issue = 8 | pages = 783–794 | date = August 2007 | pmid = 17621658 | doi = 10.1002/bies.20610 }}</ref> विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,<ref name="Bielas 2006">{{cite journal | vauthors = Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA | title = मानव कैंसर एक उत्परिवर्ती फेनोटाइप व्यक्त करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 48 | pages = 18238–18242 | date = November 2006 | pmid = 17108085 | pmc = 1636340 | doi = 10.1073/pnas.0607057103 | doi-access = free }}</ref>और न ही कैरियोटाइप होते हैं।<ref name="Heng 2006a" /><ref name="Ye 2007" />ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। <ref name="Wood 2007">{{cite journal | vauthors = Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B | display-authors = 6 | title = मानव स्तन और कोलोरेक्टल कैंसर के जीनोमिक परिदृश्य| journal = Science | volume = 318 | issue = 5853 | pages = 1108–1113 | date = November 2007 | pmid = 17932254 | doi = 10.1126/science.1145720 | s2cid = 7586573 | citeseerx = 10.1.1.218.5477 | bibcode = 2007Sci...318.1108W }}</ref>


अच्छी तरह से अध्ययन किए गए एपिजेनेटिक प्रमोटर मेथिलिकरण के अलावा, हाल ही में हिस्टोन और क्रोमैटिन आर्किटेक्चर में परिवर्तन और [[माइक्रो RNA]] की अभिव्यक्ति में परिवर्तन के कारण कैंसर में एपिजेनेटिक परिवर्तन के पर्याप्त निष्कर्ष मिले हैं (माइक्रोआरएनए या तो [[दूत आरएनए]] के क्षरण का कारण बनते हैं या उनके [[अनुवाद (जीव विज्ञान)]] को अवरुद्ध करते हैं। ))<ref>{{cite journal | vauthors = Goel A, Boland CR | title = कोलोरेक्टल कैंसर के एपिजेनेटिक्स| journal = Gastroenterology | volume = 143 | issue = 6 | pages = 1442–1460.e1 | date = December 2012 | pmid = 23000599 | pmc = 3611241 | doi = 10.1053/j.gastro.2012.09.032 }}</ref> उदाहरण के लिए, माइक्रोआरएनए miR-155 के लिए [[प्रमोटर (आनुवांशिकी)]] का [[डीएनए मेथिलिकरण]] miR-155 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और इसने miR-155 को लक्षित डीएनए मरम्मत जीन MLH1, MSH2 और MSH6 को बढ़ा दिया है, जिससे उनमें से प्रत्येक की अभिव्यक्ति कम हो गई है।<ref>{{cite journal | vauthors = Schnekenburger M, Diederich M | title = एपिजेनेटिक्स कोलोरेक्टल कैंसर की रोकथाम के लिए नए क्षितिज प्रदान करते हैं| journal = Current Colorectal Cancer Reports | volume = 8 | issue = 1 | pages = 66–81 | date = March 2012 | pmid = 22389639 | pmc = 3277709 | doi = 10.1007/s11888-011-0116-z }}</ref>
=== एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास ===
कैंसर में, म्यूटेशन की तुलना में ट्रांसक्रिप्शन साइलेंसिंग (दैहिक रूप से हेरिटेबल प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन ऑफ सीपीजी आइलैंड्स के कारण) द्वारा जीन अभिव्यक्ति की हानि लगभग 10 गुना अधिक होती है। वोगेलस्टीन एट अल के रूप में। बता दें, कोलोरेक्टल कैंसर में आमतौर पर लगभग 3 से 6 ड्राइवर म्यूटेशन और 33 से 66 [[ आनुवंशिक हिचहाइकिंग ]] या पैसेंजर म्यूटेशन होते हैं।<ref name="pmid23539594">{{cite journal | vauthors = Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW | title = कैंसर जीनोम परिदृश्य| journal = Science | volume = 339 | issue = 6127 | pages = 1546–1558 | date = March 2013 | pmid = 23539594 | pmc = 3749880 | doi = 10.1126/science.1235122 | bibcode = 2013Sci...339.1546V }}</ref> इसके विपरीत, आसन्न सामान्य-दिखने वाले कोलोनिक म्यूकोसा की तुलना में कोलन ट्यूमर में, ट्यूमर में जीन के प्रमोटरों में लगभग 600 से 800 दैहिक रूप से भारी मिथाइलयुक्त CpG द्वीप होते हैं, जबकि ये CpG द्वीप आसन्न म्यूकोसा में मिथाइलयुक्त नहीं होते हैं।<ref name=Illingworth>{{cite journal | vauthors = Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP | display-authors = 6 | title = अनाथ CpG द्वीप स्तनधारी जीनोम में कई संरक्षित प्रवर्तकों की पहचान करते हैं| journal = PLOS Genetics | volume = 6 | issue = 9 | pages = e1001134 | date = September 2010 | pmid = 20885785 | pmc = 2944787 | doi = 10.1371/journal.pgen.1001134 }}</ref><ref name="pmid27493446">{{cite journal | vauthors = Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M | title = कोलोरेक्टल कैंसर के लिए हाइपरमेथिलेटेड मार्करों की खोज और सत्यापन| journal = Disease Markers | volume = 2016 | pages = 2192853 | year = 2016 | pmid = 27493446 | pmc = 4963574 | doi = 10.1155/2016/2192853 | doi-access = free }}</ref><ref name=Beggs>{{cite journal | vauthors = Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP | title = सौम्य और घातक कोलोरेक्टल ट्यूमर का संपूर्ण-जीनोम मेथिलिकरण विश्लेषण| journal = The Journal of Pathology | volume = 229 | issue = 5 | pages = 697–704 | date = April 2013 | pmid = 23096130 | pmc = 3619233 | doi = 10.1002/path.4132 }}</ref>
आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं।इसी तरह, जब DNA की मरम्मत प्रोटीन PMS2 की अभिव्यक्ति की  हानि कोलन कैंसर में होती है, तो यह लगभग 5% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि अधिकतर मामलों में अभिव्यक्ति की हानि इसके जोड़ीदार पार्टनर MLH1 के प्रमोटर के मिथाइलेशन के कारण होती है ( MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 अस्थिर है।<ref>{{cite journal | vauthors = Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G | display-authors = 6 | title = Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer | journal = Gastroenterology | volume = 128 | issue = 5 | pages = 1160–1171 | date = May 2005 | pmid = 15887099 | doi = 10.1053/j.gastro.2005.01.056 }}</ref> प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, DNA(जैसे MLH1 या MSH2) में खराबी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप वृद्धि होती है।
CpG डायन्यूक्लियोटाइड्स के साइटोसिन का मिथाइलेशन एक [[एपिजेनेटिक्स]] और संरक्षित नियामक चिह्न है जो आमतौर पर ट्रांसक्रिप्शनल दमन से जुड़ा होता है। CpG द्वीप कई सेल पीढ़ियों के माध्यम से अपने समग्र अन-मिथाइलेटेड स्टेट (या मिथाइलेटेड स्टेट) को बेहद स्थिर रखते हैं।<ref name="pmid11782440">{{cite journal | vauthors = Bird A | title = डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न और एपिजेनेटिक मेमोरी| journal = Genes & Development | volume = 16 | issue = 1 | pages = 6–21 | date = January 2002 | pmid = 11782440 | doi = 10.1101/gad.947102 | doi-access = free }}</ref>


डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, [[MSH3]], [[MSH6]] या [[BRCA2]] की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।<ref name=Narayanan>{{cite journal | vauthors = Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM | title = Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 94 | issue = 7 | pages = 3122–3127 | date = April 1997 | pmid = 9096356 | pmc = 20332 | doi = 10.1073/pnas.94.7.3122 | doi-access = free | bibcode = 1997PNAS...94.3122N }}</ref><ref name=Hegan>{{cite journal | vauthors = Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM | title = Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 | journal = Carcinogenesis | volume = 27 | issue = 12 | pages = 2402–2408 | date = December 2006 | pmid = 16728433 | pmc = 2612936 | doi = 10.1093/carcin/bgl079 }}</ref><ref name=Tutt>{{cite journal | vauthors = Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A | title = Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation | journal = EMBO Reports | volume = 3 | issue = 3 | pages = 255–260 | date = March 2002 | pmid = 11850397 | pmc = 1084010 | doi = 10.1093/embo-reports/kvf037 }}</ref> DNA की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं यद्यपि सभी कैंसरों में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले DNA मरम्मत प्रोटीन में वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, [[ERCC1]], PMS2, XPF, [[P53]], [[प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन]] और [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]] सम्मिलित हैं, विभिन्न कैंसर में ये 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी पर पाए जाते हैं ।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)


अच्छी तरह से अध्ययन किए गए एपिजेनेटिक प्रमोटर मिथाइलेशन के अतिरिक्त, हाल ही में हिस्टोन और क्रोमैटिन आर्किटेक्चर में बदलाव और माइक्रोRNA (माइक्रोRNA या तो संदेशक RNA के क्षरण का कारण बनते हैं या उनके अनुवाद को अवरुद्ध करते हैं) की अभिव्यक्ति में परिवर्तन के कारण कैंसर में एपिजेनेटिक परिवर्तनों के पर्याप्त निष्कर्ष सामने आए हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Goel A, Boland CR | title = कोलोरेक्टल कैंसर के एपिजेनेटिक्स| journal = Gastroenterology | volume = 143 | issue = 6 | pages = 1442–1460.e1 | date = December 2012 | pmid = 23000599 | pmc = 3611241 | doi = 10.1053/j.gastro.2012.09.032 }}</ref> उदाहरण के लिए, माइक्रोRNA MIR-155 के लिए प्रमोटर का हाइपोमेथिलीकरण MIR-155 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और यह बढ़ा हुआ MIR-155 DNAमरम्मत जीन MLH1, MSH2 को लक्षित करता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Schnekenburger M, Diederich M | title = एपिजेनेटिक्स कोलोरेक्टल कैंसर की रोकथाम के लिए नए क्षितिज प्रदान करते हैं| journal = Current Colorectal Cancer Reports | volume = 8 | issue = 1 | pages = 66–81 | date = March 2012 | pmid = 22389639 | pmc = 3277709 | doi = 10.1007/s11888-011-0116-z }}</ref>कैंसर में, जीन की अभिव्यक्ति का नुकसान उत्परिवर्तन की तुलना में ट्रांसक्रिप्शन साइलेंसिंग (CpG द्वीपों के शारीरिक रूप से वंशानुगत प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन के कारण) के कारण वोगेलस्टीन एट अल के रूप में लगभग 10 गुना अधिक होता है। ध्यान दें, कोलोरेक्टल कैंसर में प्रायः लगभग 3 से 6 ड्राइवर उत्परिवर्तन और 33 से 66 सहयात्री या यात्री उत्परिवर्तन होते हैं।<ref name="pmid23539594">{{cite journal | vauthors = Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW | title = कैंसर जीनोम परिदृश्य| journal = Science | volume = 339 | issue = 6127 | pages = 1546–1558 | date = March 2013 | pmid = 23539594 | pmc = 3749880 | doi = 10.1126/science.1235122 | bibcode = 2013Sci...339.1546V }}</ref> इसके विपरीत, आसन्न सामान्य दिखने वाले कोलोनिक म्यूकोसा की तुलना में कोलन ट्यूमर में, लगभग 600 से 800 शारीरिक रूप से वंशानुगत भारी मिथाइल होते हैं।<ref name=Illingworth>{{cite journal | vauthors = Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP | display-authors = 6 | title = अनाथ CpG द्वीप स्तनधारी जीनोम में कई संरक्षित प्रवर्तकों की पहचान करते हैं| journal = PLOS Genetics | volume = 6 | issue = 9 | pages = e1001134 | date = September 2010 | pmid = 20885785 | pmc = 2944787 | doi = 10.1371/journal.pgen.1001134 }}</ref><ref name="pmid27493446">{{cite journal | vauthors = Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M | title = कोलोरेक्टल कैंसर के लिए हाइपरमेथिलेटेड मार्करों की खोज और सत्यापन| journal = Disease Markers | volume = 2016 | pages = 2192853 | year = 2016 | pmid = 27493446 | pmc = 4963574 | doi = 10.1155/2016/2192853 | doi-access = free }}</ref><ref name=Beggs>{{cite journal | vauthors = Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP | title = सौम्य और घातक कोलोरेक्टल ट्यूमर का संपूर्ण-जीनोम मेथिलिकरण विश्लेषण| journal = The Journal of Pathology | volume = 229 | issue = 5 | pages = 697–704 | date = April 2013 | pmid = 23096130 | pmc = 3619233 | doi = 10.1002/path.4132 }}</ref>सीपीजी डाइन्यूक्लियोटाइड् के साइटोसिन का मिथाइलेशन एक दैहिक रूप से वंशानुगत और संरक्षित नियामक चिह्न है जो प्रायः  ट्रांसक्रिप्शनल दमन से जुड़ा होता है। CpG द्वीप कई कोशिका पीढ़ियों के माध्यम से अपनी समग्र अन-मिथाइलेटेड अवस्था (या मिथाइलेटेड अवस्था) को बेहद स्थिर रखते हैं।<ref name="pmid11782440">{{cite journal | vauthors = Bird A | title = डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न और एपिजेनेटिक मेमोरी| journal = Genes & Development | volume = 16 | issue = 1 | pages = 6–21 | date = January 2002 | pmid = 11782440 | doi = 10.1101/gad.947102 | doi-access = free }}</ref>
=== क्लोनल विस्तार ===
=== क्लोनल विस्तार ===
नियोप्लास्टिक प्रगति की एक सामान्य विशेषता एक आनुवंशिक या एपिजेनेटिक परिवर्तन के साथ एक क्लोन का विस्तार है। यह संयोग की बात हो सकती है, लेकिन ऊतक में अन्य कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ (या तो प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ) वाले विस्तारित क्लोन के कारण अधिक संभावना है। चूंकि क्लोनों के जीनोम में अक्सर कई आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं, यह अक्सर स्पष्ट नहीं होता है कि उनमें से कौन से परिवर्तन प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ का कारण बनते हैं और कौन से अन्य परिवर्तन क्लोनल विस्तार पर जेनेटिक हिचहाइकिंग या पैसेंजर म्यूटेशन (नीचे शब्दावली देखें) हैं।
नियोप्लास्टिक प्रगति की एक सामान्य विशेषता आनुवंशिक या एपिजेनेटिक परिवर्तन के साथ क्लोन का विस्तार है। यह संयोग की बात हो सकती है, लेकिन ऊतक में अन्य कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ (या तो प्रजनन या अस्तित्व लाभ) के विस्तार वाले क्लोन के कारण इसकी अधिक संभावना है। चूंकि क्लोनों के जीनोम में प्रायः कई आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं, इसलिए यह प्रायः स्पष्ट नहीं होता है कि उनमें से कौन सा परिवर्तन प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ का कारण बनता है और कौन सा अन्य परिवर्तन क्लोनल विस्तार पर जेनेटिक हिचहाइकिंग या पैसेंजर म्यूटेशन (नीचे शब्दावली देखें) हैं।
 
क्लोनल विस्तार अक्सर p53 (TP53) या p16 (CDKN2A/INK4a) ट्यूमर सप्रेसर जीन के नुकसान से जुड़े होते हैं। फेफड़े के कैंसर में, एक p53 उत्परिवर्तन के साथ एक क्लोन एक पूरे फेफड़े की सतह पर और दूसरे फेफड़े में फैल गया था।<ref name = franklin/>ब्लैडर कैंसर में, p16 की हानि वाले क्लोन ब्लैडर की पूरी सतह पर फैले हुए पाए गए।<ref>{{cite journal | vauthors = Czerniak B, Chaturvedi V, Li L, Hodges S, Johnston D, Roy JY, Luthra R, Logothetis C, Von Eschenbach AC, Grossman HB, Benedict WF, Batsakis JG | display-authors = 6 | title = Superimposed histologic and genetic mapping of chromosome 9 in progression of human urinary bladder neoplasia: implications for a genetic model of multistep urothelial carcinogenesis and early detection of urinary bladder cancer | journal = Oncogene | volume = 18 | issue = 5 | pages = 1185–1196 | date = February 1999 | pmid = 10022124 | doi = 10.1038/sj.onc.1202385 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Majewski T, Lee S, Jeong J, Yoon DS, Kram A, Kim MS, Tuziak T, Bondaruk J, Lee S, Park WS, Tang KS, Chung W, Shen L, Ahmed SS, Johnston DA, Grossman HB, Dinney CP, Zhou JH, Harris RA, Snyder C, Filipek S, Narod SA, Watson P, Lynch HT, Gazdar A, Bar-Eli M, Wu XF, McConkey DJ, Baggerly K, Issa JP, Benedict WF, Scherer SE, Czerniak B | display-authors = 6 | title = संपूर्ण-अंग जीनोमिक मैपिंग रणनीति का उपयोग करके मानव मूत्राशय के कैंसर के विकास को समझना| journal = Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology | volume = 88 | issue = 7 | pages = 694–721 | date = July 2008 | pmid = 18458673 | pmc = 2849658 | doi = 10.1038/labinvest.2008.27 }}</ref> इसी तरह, मौखिक गुहा में p16 के नुकसान के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है<ref name=Braakhuis05/>और बैरेट के अन्नप्रणाली में।<ref name="Maley 2004 hitchhiker"/>  p53 की निष्क्रियता से जुड़े क्लोनल विस्तार भी त्वचा में प्रकट हुए हैं,<ref name="Brash 2005" /><ref>{{cite journal | vauthors = Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A, Brash DE, Grossman D | display-authors = 6 | title = यूवीबी-प्रेरित एपोप्टोसिस त्वचा ट्यूमर के विकास के दौरान क्लोनल विस्तार को बढ़ाता है| journal = Carcinogenesis | volume = 26 | issue = 1 | pages = 249–257 | date = January 2005 | pmid = 15498793 | pmc = 2292404 | doi = 10.1093/carcin/bgh300 }}</ref> बैरेट घेघा,<ref name="Maley 2004 hitchhiker"/>दिमाग,<ref>{{cite journal | vauthors = Sidransky D, Mikkelsen T, Schwechheimer K, Rosenblum ML, Cavanee W, Vogelstein B | title = Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression | journal = Nature | volume = 355 | issue = 6363 | pages = 846–847 | date = February 1992 | pmid = 1311419 | doi = 10.1038/355846a0 | s2cid = 4318673 | bibcode = 1992Natur.355..846S }}</ref> और किडनी।<ref>{{cite journal | vauthors = Bardeesy N, Beckwith JB, Pelletier J | title = Clonal expansion and attenuated apoptosis in Wilms' tumors are associated with p53 gene mutations | journal = Cancer Research | volume = 55 | issue = 2 | pages = 215–219 | date = January 1995 | pmid = 7812946 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7812946 }}</ref> आगे पेट में क्लोनल विस्तार देखा गया है,<ref>{{cite journal | vauthors = McDonald SA, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L, Rodriguez-Justo M, Deheragoda M, Leedham SJ, Taylor RW, Lee CY, Preston SL, Lovell M, Hunt T, Elia G, Oukrif D, Harrison R, Novelli MR, Mitchell I, Stoker DL, Turnbull DM, Jankowski JA, Wright NA | display-authors = 6 | title = Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells | journal = Gastroenterology | volume = 134 | issue = 2 | pages = 500–510 | date = February 2008 | pmid = 18242216 | doi = 10.1053/j.gastro.2007.11.035 }}</ref> मूत्राशय,<ref>{{cite journal | vauthors = Lee S, Jeong J, Majewski T, Scherer SE, Kim MS, Tuziak T, Tang KS, Baggerly K, Grossman HB, Zhou JH, Shen L, Bondaruk J, Ahmed SS, Samanta S, Spiess P, Wu X, Filipek S, McConkey D, Bar-Eli M, Issa JP, Benedict WF, Czerniak B | display-authors = 6 | title = RB1 के सन्निहित अग्रदूत जीन सीटू नियोप्लासिया के विकास में योगदान करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 34 | pages = 13732–13737 | date = August 2007 | pmid = 17702869 | pmc = 1949496 | doi = 10.1073/pnas.0701771104 | doi-access = free | bibcode = 2007PNAS..10413732L }}</ref> बृहदान्त्र,<ref>{{cite journal | vauthors = McDonald SA, Preston SL, Greaves LC, Leedham SJ, Lovell MA, Jankowski JA, Turnbull DM, Wright NA | display-authors = 6 | title = Clonal expansion in the human gut: mitochondrial DNA mutations show us the way | journal = Cell Cycle | volume = 5 | issue = 8 | pages = 808–811 | date = April 2006 | pmid = 16628008 | doi = 10.4161/cc.5.8.2641 | doi-access = free }}</ref> फेफड़ा,<ref>{{cite journal | vauthors = Park IW, Wistuba II, Maitra A, Milchgrub S, Virmani AK, Minna JD, Gazdar AF | title = फेफड़े के कैंसर के रोगियों के ब्रोन्कियल एपिथेलियम में एकाधिक क्लोनल असामान्यताएं| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 91 | issue = 21 | pages = 1863–1868 | date = November 1999 | pmid = 10547393 | doi = 10.1093/jnci/91.21.1863 | doi-access = free }}</ref> हेमेटोपोएटिक (रक्त) कोशिकाएं,<ref>{{cite journal | vauthors = Tiu R, Gondek L, O'Keefe C, Maciejewski JP | title = मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम और अन्य अस्थि मज्जा विफलता सिंड्रोम के विकास के दौरान स्टेम सेल डिब्बे की क्लोनलिटी| journal = Leukemia | volume = 21 | issue = 8 | pages = 1648–1657 | date = August 2007 | pmid = 17554386 | doi = 10.1038/sj.leu.2404757 | doi-access = free }}</ref> और प्रोस्टेट।<ref>{{cite journal | vauthors = Mehra R, Tomlins SA, Yu J, Cao X, Wang L, Menon A, Rubin MA, Pienta KJ, Shah RB, Chinnaiyan AM | display-authors = 6 | title = Characterization of TMPRSS2-ETS gene aberrations in androgen-independent metastatic prostate cancer | journal = Cancer Research | volume = 68 | issue = 10 | pages = 3584–3590 | date = May 2008 | pmid = 18483239 | pmc = 2677168 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-07-6154 }}</ref>
ये क्लोनल विस्तार कम से कम दो कारणों से महत्वपूर्ण हैं। सबसे पहले, वे उत्परिवर्ती कोशिकाओं की एक बड़ी लक्ष्य आबादी उत्पन्न करते हैं और इसलिए इस संभावना को बढ़ाते हैं कि कैंसर पैदा करने के लिए आवश्यक कई उत्परिवर्तन उस क्लोन के भीतर प्राप्त हो जाएंगे। दूसरा, कम से कम एक मामले में, p53 के नुकसान के साथ क्लोन का आकार पूर्व-घातक ट्यूमर के कैंसर बनने के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है।<ref>{{cite journal | vauthors = Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Blount PL, Reid BJ | title = आनुवंशिक अस्थिरता और क्लोनल विस्तार का संयोजन एसोफैगल एडेनोकार्सिनोमा की प्रगति की भविष्यवाणी करता है| journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 20 | pages = 7629–7633 | date = October 2004 | pmid = 15492292 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-04-1738 | doi-access = free }}</ref> ऐसा माना जाता है कि कैंसर के विकास की प्रक्रिया में ट्यूमर के भीतर क्लोनल विस्तार की लगातार तरंगें शामिल होती हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Beerenwinkel N, Antal T, Dingli D, Traulsen A, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Nowak MA | display-authors = 6 | title = आनुवंशिक प्रगति और कैंसर के लिए प्रतीक्षा समय| journal = PLOS Computational Biology | volume = 3 | issue = 11 | pages = e225 | date = November 2007 | pmid = 17997597 | pmc = 2065895 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0030225 | arxiv = 0707.3770 | bibcode = 2007PLSCB...3..225B }}</ref>
 


क्लोनल विस्तार प्रायः p53 (TP53) या p16 (CDKN2A/INK4a) ट्यूमर दमन जीन के नुकसान से जुड़े होते हैं। फेफड़ों के कैंसर में, p53 उत्परिवर्तन वाला एक क्लोन एक पूरे फेफड़े की सतह पर और दूसरे फेफड़े में फैलता हुआ देखा गया।<ref name = franklin/>मूत्राशय के कैंसर में, p16 की हानि वाले क्लोन मूत्राशय की पूरी सतह पर फैलते हुए देखे गए।<ref>{{cite journal | vauthors = Czerniak B, Chaturvedi V, Li L, Hodges S, Johnston D, Roy JY, Luthra R, Logothetis C, Von Eschenbach AC, Grossman HB, Benedict WF, Batsakis JG | display-authors = 6 | title = Superimposed histologic and genetic mapping of chromosome 9 in progression of human urinary bladder neoplasia: implications for a genetic model of multistep urothelial carcinogenesis and early detection of urinary bladder cancer | journal = Oncogene | volume = 18 | issue = 5 | pages = 1185–1196 | date = February 1999 | pmid = 10022124 | doi = 10.1038/sj.onc.1202385 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Majewski T, Lee S, Jeong J, Yoon DS, Kram A, Kim MS, Tuziak T, Bondaruk J, Lee S, Park WS, Tang KS, Chung W, Shen L, Ahmed SS, Johnston DA, Grossman HB, Dinney CP, Zhou JH, Harris RA, Snyder C, Filipek S, Narod SA, Watson P, Lynch HT, Gazdar A, Bar-Eli M, Wu XF, McConkey DJ, Baggerly K, Issa JP, Benedict WF, Scherer SE, Czerniak B | display-authors = 6 | title = संपूर्ण-अंग जीनोमिक मैपिंग रणनीति का उपयोग करके मानव मूत्राशय के कैंसर के विकास को समझना| journal = Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology | volume = 88 | issue = 7 | pages = 694–721 | date = July 2008 | pmid = 18458673 | pmc = 2849658 | doi = 10.1038/labinvest.2008.27 }}</ref>  इसी तरह, मौखिक गुहा में और बैरेट के अन्नप्रणाली में p16 की हानि के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है।<ref name=Braakhuis05/>इसी तरह, मौखिक गुहा।<ref name="Maley 2004 hitchhiker"/> और बैरेट के अन्नप्रणाली में p16 की हानि के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है p53 के निष्क्रिय होने से जुड़े क्लोनल विस्तार त्वचा,  ,<ref name="Brash 2005" /><ref>{{cite journal | vauthors = Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A, Brash DE, Grossman D | display-authors = 6 | title = यूवीबी-प्रेरित एपोप्टोसिस त्वचा ट्यूमर के विकास के दौरान क्लोनल विस्तार को बढ़ाता है| journal = Carcinogenesis | volume = 26 | issue = 1 | pages = 249–257 | date = January 2005 | pmid = 15498793 | pmc = 2292404 | doi = 10.1093/carcin/bgh300 }}</ref> बैरेट घेघा,<ref name="Maley 2004 hitchhiker"/>दिमाग,<ref>{{cite journal | vauthors = Sidransky D, Mikkelsen T, Schwechheimer K, Rosenblum ML, Cavanee W, Vogelstein B | title = Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression | journal = Nature | volume = 355 | issue = 6363 | pages = 846–847 | date = February 1992 | pmid = 1311419 | doi = 10.1038/355846a0 | s2cid = 4318673 | bibcode = 1992Natur.355..846S }}</ref> और किडनी।<ref>{{cite journal | vauthors = Bardeesy N, Beckwith JB, Pelletier J | title = Clonal expansion and attenuated apoptosis in Wilms' tumors are associated with p53 gene mutations | journal = Cancer Research | volume = 55 | issue = 2 | pages = 215–219 | date = January 1995 | pmid = 7812946 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7812946 }}</ref> आगे पेट में क्लोनल विस्तार देखा गया है,<ref>{{cite journal | vauthors = McDonald SA, Greaves LC, Gutierrez-Gonzalez L, Rodriguez-Justo M, Deheragoda M, Leedham SJ, Taylor RW, Lee CY, Preston SL, Lovell M, Hunt T, Elia G, Oukrif D, Harrison R, Novelli MR, Mitchell I, Stoker DL, Turnbull DM, Jankowski JA, Wright NA | display-authors = 6 | title = Mechanisms of field cancerization in the human stomach: the expansion and spread of mutated gastric stem cells | journal = Gastroenterology | volume = 134 | issue = 2 | pages = 500–510 | date = February 2008 | pmid = 18242216 | doi = 10.1053/j.gastro.2007.11.035 }}</ref> मूत्राशय,<ref>{{cite journal | vauthors = Lee S, Jeong J, Majewski T, Scherer SE, Kim MS, Tuziak T, Tang KS, Baggerly K, Grossman HB, Zhou JH, Shen L, Bondaruk J, Ahmed SS, Samanta S, Spiess P, Wu X, Filipek S, McConkey D, Bar-Eli M, Issa JP, Benedict WF, Czerniak B | display-authors = 6 | title = RB1 के सन्निहित अग्रदूत जीन सीटू नियोप्लासिया के विकास में योगदान करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 104 | issue = 34 | pages = 13732–13737 | date = August 2007 | pmid = 17702869 | pmc = 1949496 | doi = 10.1073/pnas.0701771104 | doi-access = free | bibcode = 2007PNAS..10413732L }}</ref> बृहदान्त्र,<ref>{{cite journal | vauthors = McDonald SA, Preston SL, Greaves LC, Leedham SJ, Lovell MA, Jankowski JA, Turnbull DM, Wright NA | display-authors = 6 | title = Clonal expansion in the human gut: mitochondrial DNA mutations show us the way | journal = Cell Cycle | volume = 5 | issue = 8 | pages = 808–811 | date = April 2006 | pmid = 16628008 | doi = 10.4161/cc.5.8.2641 | doi-access = free }}</ref> फेफड़ा,<ref>{{cite journal | vauthors = Park IW, Wistuba II, Maitra A, Milchgrub S, Virmani AK, Minna JD, Gazdar AF | title = फेफड़े के कैंसर के रोगियों के ब्रोन्कियल एपिथेलियम में एकाधिक क्लोनल असामान्यताएं| journal = Journal of the National Cancer Institute | volume = 91 | issue = 21 | pages = 1863–1868 | date = November 1999 | pmid = 10547393 | doi = 10.1093/jnci/91.21.1863 | doi-access = free }}</ref> हेमेटोपोएटिक (रक्त) कोशिकाएं,<ref>{{cite journal | vauthors = Tiu R, Gondek L, O'Keefe C, Maciejewski JP | title = मायलोइड्सप्लास्टिक सिंड्रोम और अन्य अस्थि मज्जा विफलता सिंड्रोम के विकास के दौरान स्टेम सेल डिब्बे की क्लोनलिटी| journal = Leukemia | volume = 21 | issue = 8 | pages = 1648–1657 | date = August 2007 | pmid = 17554386 | doi = 10.1038/sj.leu.2404757 | doi-access = free }}</ref> और प्रोस्टेट।<ref>{{cite journal | vauthors = Mehra R, Tomlins SA, Yu J, Cao X, Wang L, Menon A, Rubin MA, Pienta KJ, Shah RB, Chinnaiyan AM | display-authors = 6 | title = Characterization of TMPRSS2-ETS gene aberrations in androgen-independent metastatic prostate cancer | journal = Cancer Research | volume = 68 | issue = 10 | pages = 3584–3590 | date = May 2008 | pmid = 18483239 | pmc = 2677168 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-07-6154 }}</ref>में क्लोनल विस्तार देखा गया  क्लोनल विस्तार कम से कम दो कारणों से महत्वपूर्ण हैं। सबसे पहले, वे उत्परिवर्ती कोशिकाओं की एक बड़ी लक्ष्य आबादी उत्पन्न करते हैं और इस प्रकार संभावना बढ़ जाती है कि कैंसर उत्पन्न करने के लिए आवश्यक कई उत्परिवर्तन उस क्लोन के भीतर प्राप्त हो जाएंगे। दूसरा, कम से कम एक मामले में, p53 की हानि के साथ क्लोन का आकार प्री-मैलिग्नेंट ट्यूमर के कैंसरग्रस्त होने के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है।<ref>{{cite journal | vauthors = Maley CC, Galipeau PC, Li X, Sanchez CA, Paulson TG, Blount PL, Reid BJ | title = आनुवंशिक अस्थिरता और क्लोनल विस्तार का संयोजन एसोफैगल एडेनोकार्सिनोमा की प्रगति की भविष्यवाणी करता है| journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 20 | pages = 7629–7633 | date = October 2004 | pmid = 15492292 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-04-1738 | doi-access = free }}</ref> ऐसा माना जाता है कि कैंसर के विकास की प्रक्रिया में ट्यूमर के भीतर क्लोनल विस्तार की लगातार तरंगें सम्मिलित होती हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Beerenwinkel N, Antal T, Dingli D, Traulsen A, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Nowak MA | display-authors = 6 | title = आनुवंशिक प्रगति और कैंसर के लिए प्रतीक्षा समय| journal = PLOS Computational Biology | volume = 3 | issue = 11 | pages = e225 | date = November 2007 | pmid = 17997597 | pmc = 2065895 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0030225 | arxiv = 0707.3770 | bibcode = 2007PLSCB...3..225B }}</ref>
=== क्षेत्र दोष ===
=== क्षेत्र दोष ===
[[File:Image of resected colon segment with cancer & 4 nearby polyps plus schematic of field defects with sub-clones.jpg|thumb|400px| अनुदैर्ध्य रूप से खोला गया ताजा शोधित बृहदान्त्र खंड एक कैंसर और चार पॉलीप्स दिखा रहा है। साथ ही इस बृहदान्त्र खंड में एक संभावित क्षेत्र दोष (ऊतक का एक क्षेत्र जो कैंसर के विकास से पहले और पूर्वनिर्धारित होता है) का संकेत देने वाला एक योजनाबद्ध आरेख। आरेख उप-क्लोन और उप-उप-क्लोन को इंगित करता है जो ट्यूमर के पूर्ववर्ती थे।]]फील्ड कैंसराइजेशन शब्द का पहली बार इस्तेमाल 1953 में एपिथेलियम के एक क्षेत्र या क्षेत्र का वर्णन करने के लिए किया गया था, जो कि (उस समय) काफी हद तक अज्ञात प्रक्रियाओं द्वारा किया गया था ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके।<ref name="pmid13094644">{{cite journal | vauthors = Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W | title = Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin | journal = Cancer | volume = 6 | issue = 5 | pages = 963–968 | date = September 1953 | pmid = 13094644 | doi = 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q | s2cid = 6736946 }}</ref> तब से, पूर्व-घातक ऊतक का वर्णन करने के लिए क्षेत्र कैंसरीकरण और क्षेत्र दोष का उपयोग किया गया है जिसमें नए कैंसर उत्पन्न होने की संभावना है। क्षेत्र दोष, उदाहरण के लिए, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (जीआई) पथ में ट्यूमरजेनिसिस के अधीन अधिकांश प्रमुख क्षेत्रों में पहचाने गए हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H | title = जठरांत्र संबंधी मार्ग के कैंसर की प्रगति में क्षेत्र दोष| journal = Cancer Letters | volume = 260 | issue = 1–2 | pages = 1–10 | date = February 2008 | pmid = 18164807 | pmc = 2744582 | doi = 10.1016/j.canlet.2007.11.027 }}</ref> जीआई ट्रैक्ट के कैंसर जो कुछ हद तक क्षेत्र दोषों के कारण दिखाई देते हैं, उनमें [[सिर और गर्दन का कैंसर]] | सिर और गर्दन का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (HNSCC), ओरोफरीन्जियल कैंसर | ऑरोफरीन्जियल / लेरिंजल कैंसर, [[ भोजन - नली का कैंसर ]] | इसोफेजियल एडेनोकार्सिनोमा और एसोफैगल शामिल हैं। स्क्वैमस-सेल कार्सिनोमा, पेट का कैंसर, [[कोलेजनोकार्सिनोमा]], अग्नाशय का कैंसर, [[छोटी आंत का कैंसर]] और [[कोलोरेक्टल कैंसर]]।
[[File:Image of resected colon segment with cancer & 4 nearby polyps plus schematic of field defects with sub-clones.jpg|thumb|400px| अनुदैर्ध्य रूप से खोला गया ताजा शोधित बृहदान्त्र खंड एक कैंसर और चार पॉलीप्स दिखा रहा है। साथ ही इस बृहदान्त्र खंड में एक संभावित क्षेत्र दोष (ऊतक का एक क्षेत्र जो कैंसर के विकास से पहले और पूर्वनिर्धारित होता है) का संकेत देने वाला एक योजनाबद्ध आरेख। आरेख उप-क्लोन और उप-उप-क्लोन को इंगित करता है जो ट्यूमर के पूर्ववर्ती थे।]]शब्द "फ़ील्ड कैंसराइज़ेशन" का प्रयोग पहली बार 1953 में एपिथेलियम के एक क्षेत्र या "फ़ील्ड" का वर्णन करने के लिए किया गया था जो कि बड़े पैमाने पर अज्ञात प्रक्रियाओं द्वारा पूर्वनिर्धारित किया गया था ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके।<ref name="pmid13094644">{{cite journal | vauthors = Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W | title = Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin | journal = Cancer | volume = 6 | issue = 5 | pages = 963–968 | date = September 1953 | pmid = 13094644 | doi = 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q | s2cid = 6736946 }}</ref>तब से, "फ़ील्ड कैंसरकरण" और "फ़ील्ड दोष" शब्दों का उपयोग पूर्व-घातक ऊतक का वर्णन करने के लिए किया गया है जिसमें नए कैंसर उत्पन्न होने की संभावना है।उदाहरण के लिए, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (GI) पथ में ट्यूमरजेनसिस के अधीन अधिकांश प्रमुख क्षेत्रों में क्षेत्र दोषों की पहचान की गई है।<ref>{{cite journal | vauthors = Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorak K, Garewal H | title = जठरांत्र संबंधी मार्ग के कैंसर की प्रगति में क्षेत्र दोष| journal = Cancer Letters | volume = 260 | issue = 1–2 | pages = 1–10 | date = February 2008 | pmid = 18164807 | pmc = 2744582 | doi = 10.1016/j.canlet.2007.11.027 }}</ref>GIपथ के कैंसर जो कुछ हद तक क्षेत्र दोषों के कारण होते हैं, उनमें सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (HNSCC), ऑरोफरीन्जियल/लेरिन्जियल कैंसर, एसोफेजियल एडेनोकार्सिनोमा और एसोफेजियल स्क्वैमस-सेल कार्सिनोमा, गैस्ट्रिक कैंसर, पित्त नली का कैंसर सम्मिलित हैं इनमे से अग्नाशय कैंसर, छोटी आंत का कैंसर और पेट का कैंसर हैं।


कोलन (एनाटॉमी) में, एक [[ सूजन ]]#फील्ड डिफेक्ट संभवतः कोलन की अंदरूनी सतह पर [[आंतों की ग्रंथि]] में से किसी एक के आधार पर स्टेम सेल के बीच म्यूटेंट या एपिजेनेटिक्स परिवर्तित सेल के प्राकृतिक चयन से उत्पन्न होता है। एक [[उत्परिवर्ती]] या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित स्टेम सेल, यदि इसका एक चयनात्मक लाभ है, तो यह प्राकृतिक चयन द्वारा अन्य आस-पास की स्टेम कोशिकाओं को बदल सकता है। यह असामान्य ऊतक, या क्षेत्र दोष का एक पैच पैदा कर सकता है। इस खंड के आंकड़े में कोलन के ताजा शोधित और लंबाई के खुले खंड की एक तस्वीर शामिल है जो एक बड़े क्षेत्र दोष का प्रतिनिधित्व कर सकती है जिसमें एक कोलन कैंसर और चार [[पॉलीप (दवा)]] है। चार पॉलीप्स, कैंसर के अलावा, प्रोलिफेरेटिव फायदे वाले उप-क्लोन का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।
बृहदान्त्र में, एक क्षेत्र दोष संभवतः बृहदान्त्र की आंतरिक सतह पर आंतों के क्रिप्ट में से एक के आधार पर स्टेम कोशिकाओं के बीच एक उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिका के प्राकृतिक चयन से उत्पन्न होता है। एक उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित स्टेम सेल, यदि इसमें चयनात्मक लाभ है, तो प्राकृतिक चयन द्वारा अन्य निकटवर्ती स्टेम कोशिकाओं को प्रतिस्थापित कर सकता है। इससे असामान्य ऊतक का पैच या क्षेत्र दोष हो सकता है।इस अनुभाग के चित्र में बृहदान्त्र के एक ताज़ा कटे हुए और लंबाई में खुले खंड की तस्वीर सम्मिलित है जो एक बड़े क्षेत्र दोष का प्रतिनिधित्व कर सकता है जिसमें एक बृहदान्त्र कैंसर और चार जंतु हैं। चार जंतु, कैंसर केअतिरिक्त, प्रजनन संबंधी लाभों के साथ उप-क्लोन का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।  


इस संभावित क्षेत्र दोष को जन्म देने वाली घटनाओं का क्रम फोटो के नीचे दर्शाया गया है। योजनाबद्ध आरेख पीले रंग में एक बड़े क्षेत्र को दर्शाता है जो एक चयनात्मक लाभ के आधार पर एक प्रारंभिक सेल के क्लोनल विस्तार द्वारा गठित उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के एक बड़े पैच को दर्शाता है। इस पहले बड़े पैच के भीतर, एक दूसरा ऐसा उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक परिवर्तन हो सकता है, जिससे कि एक स्टेम सेल ने पैच के भीतर अन्य स्टेम सेल की तुलना में एक अतिरिक्त चयनात्मक लाभ प्राप्त किया, और इस परिवर्तित स्टेम सेल ने एक द्वितीयक पैच बनाते हुए क्लोन रूप से विस्तार किया, या उप-क्लोन, मूल पैच के भीतर। यह आरेख में बड़े पीले मूल क्षेत्र के भीतर विभिन्न रंगों के चार छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है। इन नए पैच (उप-क्लोन) के भीतर, प्रक्रिया को कई बार दोहराया जा सकता है, जो चार माध्यमिक पैच (आरेख में अभी भी अलग-अलग रंगों के साथ) के भीतर अभी भी छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है, जो क्लोन रूप से विस्तारित हुआ, जब तक कि एक स्टेम सेल उत्पन्न नहीं हुआ। या तो छोटे पॉलीप्स (जो सौम्य नियोप्लाज्म हो सकते हैं) या फिर एक घातक नियोप्लाज्म (कैंसर)। इन रसौली को फोटो के नीचे दिए गए आरेख में, 4 छोटे टैन सर्किल (पॉलीप्स) और एक बड़े लाल क्षेत्र (कैंसर) द्वारा भी दर्शाया गया है। तस्वीर में कैंसर कोलन के [[ सेसम ]] क्षेत्र में हुआ, जहां कोलन छोटी आंत (लेबल) में शामिल होता है और जहां वर्मीफॉर्म परिशिष्ट होता है (लेबल किया जाता है)। तस्वीर में वसा कोलन की बाहरी दीवार के बाहर है। यहां दिखाए गए कोलन के खंड में, कोलन की आंतरिक सतह को उजागर करने के लिए और कोलन के आंतरिक उपकला अस्तर के भीतर होने वाले कैंसर और पॉलीप्स को प्रदर्शित करने के लिए कोलन को लंबाई में काटा गया था।
इस संभावित क्षेत्र दोष को जन्म देने वाली घटनाओं का क्रम फोटो के नीचे दर्शाया गया है। योजनाबद्ध आरेख पीले रंग में एक बड़ा क्षेत्र दर्शाता है जो उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के एक बड़े पैच को दर्शाता है जो चयनात्मक लाभ के आधार पर प्रारंभिक कोशिका के क्लोनल विस्तार द्वारा गठित होता है। इस पहले बड़े पैच के भीतर, एक दूसरा ऐसा उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक परिवर्तन हुआ हो सकता है जिससे किसी दिए गए स्टेम सेल ने पैच के भीतर अन्य स्टेम कोशिकाओं की तुलना में अतिरिक्त चयनात्मक लाभ प्राप्त कर लिया हो, और यह परिवर्तित स्टेम सेल एक द्वितीयक पैच बनाते हुए क्लोन रूप से विस्तारित हो गया हो, या मूल पैच के भीतर, उप-क्लोन रखे हो। इसे आरेख में बड़े पीले मूल क्षेत्र के भीतर विभिन्न रंगों के चार छोटे पैच द्वारा दर्शाया गया है।इन नए पैच (उप-क्लोन) के भीतर, प्रक्रिया को कई बार दोहराया जा सकता है, जो कि चार माध्यमिक पैच (आरेख में अभी भी अलग-अलग रंगों के साथ) के भीतर छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है, जो क्लोन रूप से विस्तारित हुआ, जब तक कि एक स्टेम सेल उत्पन्न नहीं हुआ जो उत्पन्न हुआ है उनमे या तो छोटे जंतु (जो सौम्य नियोप्लाज्म हो सकते हैं) या फिर घातक नियोप्लाज्म (कैंसर)उपस्थित हैं। फोटो के नीचे दिए गए चित्र में, इन नियोप्लाज्म को 4 छोटे रंगे हुए गोले (जंतु) और एक बड़े लाल क्षेत्र (कैंसर) द्वारा भी दर्शाया गया है।फोटो में कैंसर बृहदान्त्र के सेकल क्षेत्र में हुआ, जहां बृहदान्त्र छोटी आंत से जुड़ता है और जहां परिशिष्ट होता है। फोटो में वसा बृहदान्त्र की बाहरी दीवार के बाहर है। यहां दिखाए गए कोलन के खंड में, कोलन की आंतरिक सतह को उजागर करने और कोलन के आंतरिक उपकला अस्तर के भीतर होने वाले कैंसर और जंतु को प्रदर्शित करने के लिए कोलन को लंबाई में काटा गया था।  


=== वंशावली विश्लेषण ===
=== वंशावली विश्लेषण ===
कोशिकाओं के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए ट्यूमर में कोशिकाओं पर [[फाइलोजेनेटिक्स]] लागू किया जा सकता है, ठीक उसी तरह जैसे इसका उपयोग जीवों और प्रजातियों के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए किया जाता है। शिबाता, तवारे और उनके सहयोगियों ने ट्यूमर की शुरूआत और क्लिनिक में इसका पता लगाने के बीच के समय का अनुमान लगाने के लिए इसका फायदा उठाया है।<ref name="Tsao 2000" />लुहेलैनेन एट अल। हेटेरोज़ायोसिटी के नुकसान के आधार पर बायोप्सी नमूनों के बीच संबंधों को फिर से बनाने के लिए अधिकतम पारसीमोनी का उपयोग किया है।<ref>{{cite journal | vauthors = Louhelainen J, Wijkström H, Hemminki K | title = Initiation-development modelling of allelic losses on chromosome 9 in multifocal bladder cancer | journal = European Journal of Cancer | volume = 36 | issue = 11 | pages = 1441–1451 | date = July 2000 | pmid = 10899659 | doi = 10.1016/S0959-8049(00)00127-1 }}</ref> फाइलोजेनेटिक पेड़ों को ऑन्कोजेनेटिक पेड़ों से भ्रमित नहीं होना चाहिए,<ref>{{cite journal | vauthors = Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA | title = तुलनात्मक जीनोम संकरण डेटा से ऑन्कोजेनेसिस के लिए ट्री मॉडल का अनुमान लगाना| journal = Journal of Computational Biology | volume = 6 | issue = 1 | pages = 37–51 | year = 1999 | pmid = 10223663 | doi = 10.1089/cmb.1999.6.37 | citeseerx = 10.1.1.53.9617 }}</ref> जो नियोप्लास्टिक प्रगति के दौरान अनुवांशिक घटनाओं के सामान्य अनुक्रमों का प्रतिनिधित्व करते हैं और सामान्य वंश के संबंधों का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं जो कि फाइलोजेनी के लिए आवश्यक हैं। इस क्षेत्र में अप-टू-डेट समीक्षा के लिए, बास्ट 2012 देखें।<ref>Bast, F. 2012. Cancer Phylogenetics: Computational Modeling of Tumor Evolution. In R. Tuteja (Ed.), Bioinformatics: Genome Bioinformatics and Computational Biology (pp. 211-230).Nova Publishers New York. 211-230</ref>
कोशिकाओं के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए फ़ाइलोजेनेटिक्स को ट्यूमर की कोशिकाओं पर लागू किया जा सकता है, जैसे इसका उपयोग जीवों और प्रजातियों के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए किया जाता है। शिबाता, तवरे और सहकर्मियों ने ट्यूमर की शुरुआत और क्लिनिक में इसका पता लगाने के बीच के समय का अनुमान लगाने के लिए इसका उपयोग किया है।<ref name="Tsao 2000" />लौहेलेनेन एट अल. हेटेरोज़ायोसिटी के नुकसान के आधार पर जीवित ऊतकों की जांच और नमूनों के बीच संबंधों को फिर से बनाने के लिए पारसीमोनी का उपयोग किया गया है।<ref>{{cite journal | vauthors = Louhelainen J, Wijkström H, Hemminki K | title = Initiation-development modelling of allelic losses on chromosome 9 in multifocal bladder cancer | journal = European Journal of Cancer | volume = 36 | issue = 11 | pages = 1441–1451 | date = July 2000 | pmid = 10899659 | doi = 10.1016/S0959-8049(00)00127-1 }}</ref> फ़ाइलोजेनेटिक पेड़ों को ऑन्कोजेनेटिक पेड़ों के साथ भ्रमित नहीं किया जाना चाहिए,<ref>{{cite journal | vauthors = Desper R, Jiang F, Kallioniemi OP, Moch H, Papadimitriou CH, Schäffer AA | title = तुलनात्मक जीनोम संकरण डेटा से ऑन्कोजेनेसिस के लिए ट्री मॉडल का अनुमान लगाना| journal = Journal of Computational Biology | volume = 6 | issue = 1 | pages = 37–51 | year = 1999 | pmid = 10223663 | doi = 10.1089/cmb.1999.6.37 | citeseerx = 10.1.1.53.9617 }}</ref>जो नियोप्लास्टिक प्रगति के दौरान आनुवंशिक घटनाओं के सामान्य अनुक्रमों का प्रतिनिधित्व करते हैं और सामान्य वंश के संबंधों का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं जो फ़ाइलोजेनी के लिए आवश्यक हैं। इस क्षेत्र में नवीनतम समीक्षा के लिए, बास्ट 2012 देखें।<ref>Bast, F. 2012. Cancer Phylogenetics: Computational Modeling of Tumor Evolution. In R. Tuteja (Ed.), Bioinformatics: Genome Bioinformatics and Computational Biology (pp. 211-230).Nova Publishers New York. 211-230</ref>
 
 
=== अनुकूली परिदृश्य ===
=== अनुकूली परिदृश्य ===
एक अनुकूली परिदृश्य एक काल्पनिक स्थलीय परिदृश्य है जिस पर विकास होने की कल्पना की जाती है। यह राइट के [[फिटनेस परिदृश्य]] के समान है<ref>{{cite journal | vauthors = Wright S | title = मेंडेलियन आबादी में विकास| journal = Genetics | volume = 16 | issue = 2 | pages = 97–159 | date = March 1931 | pmid = 17246615 | pmc = 1201091 | doi = 10.1093/genetics/16.2.97 }}</ref><ref>Wright S. Evolution and genetics of populations. Vol. 2, University of Chicago Press (1969)</ref> जिसमें प्रत्येक बिंदु का स्थान एक जीव के जीनोटाइप का प्रतिनिधित्व करता है और ऊंचाई वर्तमान परिवेश में उस जीव की उपयुक्तता का प्रतिनिधित्व करती है। हालांकि, राइट के कठोर परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य लचीला है। यह आसानी से जनसंख्या घनत्व में परिवर्तन और विभिन्न प्रजातियों के भीतर और बीच में उपयोग की जाने वाली उत्तरजीविता/प्रजनन रणनीतियों के साथ आकार बदलता है।
एक अनुकूली परिदृश्य एक काल्पनिक सांस्थितिक परिदृश्य है जिस पर विकास होने की कल्पना की जाती है। यह राइट के उपयुक्तता परिदृश्य के समान है<ref>{{cite journal | vauthors = Wright S | title = मेंडेलियन आबादी में विकास| journal = Genetics | volume = 16 | issue = 2 | pages = 97–159 | date = March 1931 | pmid = 17246615 | pmc = 1201091 | doi = 10.1093/genetics/16.2.97 }}</ref><ref>Wright S. Evolution and genetics of populations. Vol. 2, University of Chicago Press (1969)</ref>जिसमें प्रत्येक बिंदु का स्थान एक जीव के जीनोटाइप का प्रतिनिधित्व करता है और ऊंचाई वर्तमान वातावरण में उस जीव की उपयुक्तता का प्रतिनिधित्व करती है। यद्यपि राइट के कठोर परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य लचीला है। यह जनसंख्या घनत्व और उत्तरजीविता/प्रजनन रणनीतियों में परिवर्तन के साथ आसानी से अपना आकार बदलता है।  


विकास के राइट के स्थानांतरण संतुलन सिद्धांत [[आनुवंशिक बहाव]] (जीन के संचरण में यादृच्छिक नमूनाकरण त्रुटि) और प्राकृतिक चयन को यह समझाने के लिए जोड़ता है कि फिटनेस परिदृश्य पर कितने चोटियों पर कब्जा किया जा सकता है या इस परिदृश्य पर जनसंख्या उच्च शिखर कैसे प्राप्त कर सकती है। चयन के प्रमुख रूपों के रूप में [[घनत्व-निर्भर चयन]] की धारणा के आधार पर यह सिद्धांत, एक फिटनेस परिदृश्य में परिणाम देता है जो अपेक्षाकृत कठोर है। एक कठोर परिदृश्य वह है जो परिदृश्य के साथ रणनीतियों की स्थिति और संरचना में बड़े बदलावों की प्रतिक्रिया में नहीं बदलता है।
विकास का राइट का स्थानांतरण संतुलन सिद्धांत आनुवंशिक बहाव (जीन के संचरण में यादृच्छिक नमूनाकरण त्रुटि) और प्राकृतिक चयन को जोड़ता है जिससे यह समझाया जा सके कि उपयुक्तता परिदृश्य पर एकाधिक चोटियों पर कैसे कब्जा किया जा सकता है या इस परिदृश्य पर एक आबादी उच्च शिखर कैसे प्राप्त कर सकती है। यह सिद्धांत, चयन के प्रमुख रूपों के रूप में घनत्व-निर्भर चयन की धारणा पर आधारित है, जिसका परिणाम एक उपयुक्तता परिदृश्य है जो अपेक्षाकृत कठोर है। एक कठोर परिदृश्य वह है जो अभिक्रिया में नहीं बदलता है।
 
फिटनेस परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य का निर्माण यह मानते हुए किया जाता है कि घनत्व और आवृत्ति-निर्भर चयन दोनों शामिल हैं (चयन आवृत्ति-निर्भर है जब किसी प्रजाति की फिटनेस न केवल उस प्रजाति की रणनीति पर निर्भर करती है बल्कि अन्य सभी की रणनीति पर भी निर्भर करती है) प्रजातियाँ)। जैसे, रणनीतियों और घनत्व में छोटे बदलावों के जवाब में अनुकूली परिदृश्य का आकार काफी बदल सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Nowak MA, Sigmund K | title = जैविक खेलों की विकासवादी गतिशीलता| journal = Science | volume = 303 | issue = 5659 | pages = 793–799 | date = February 2004 | pmid = 14764867 | doi = 10.1126/science.1093411 | s2cid = 2966169 | bibcode = 2004Sci...303..793N | url = http://pure.iiasa.ac.at/id/eprint/7432/1/IR-04-013.pdf }}</ref>
अनुकूली परिदृश्य का लचीलापन प्राकृतिक चयन के लिए घाटियों को पार करने और अपनी रणनीतियों में बड़े बदलाव किए बिना कई चोटियों पर कब्जा करने के कई तरीके प्रदान करता है। जनसंख्या गतिशीलता के लिए [[[[अंतर समीकरण]]]] या अंतर समीकरण मॉडल के संदर्भ में, एक अनुकूली परिदृश्य वास्तव में एक [[फिटनेस जनरेटिंग फंक्शन]] का उपयोग करके बनाया जा सकता है।<ref>Vincent T. L. and Brown J. S. Evolutionary game theory, natural selection, and Darwinian dynamics. Cambridge University Press 2005</ref> यदि कोई दी गई प्रजाति विकसित होने में सक्षम है, तो समय के साथ, अनुकूल परिदृश्य की ढलान को शामिल करने वाली रणनीति गतिशील के अनुसार अपने औसत फेनोटाइप में क्रमिक परिवर्तनों के माध्यम से एक फिटनेस शिखर की ओर अनुकूली परिदृश्य पर चढ़ जाएगा। क्योंकि अनुकूली परिदृश्य कठोर नहीं है और विकासवादी प्रक्रिया के दौरान आकार बदल सकता है, यह संभव है कि एक प्रजाति को अनुकूली परिदृश्य पर अधिकतम, न्यूनतम, या काठी बिंदु तक ले जाया जा सकता है। अनुकूली परिदृश्य पर एक वैश्विक अधिकतम आबादी एक क्रमिक रूप से स्थिर रणनीति (ईएसएस) से मेल खाती है और अन्य सभी को विलुप्त होने की ओर ले जाते हुए प्रमुख हो जाएगी। एक न्यूनतम या काठी बिंदु पर आबादी आक्रमण के लिए प्रतिरोधी नहीं है, ताकि थोड़ा अलग उत्परिवर्ती तनाव की शुरूआत निर्लिप्त स्थानीय मैक्सिमा की ओर विकासवादी प्रक्रिया को जारी रख सके।
 
अनुकूली परिदृश्य दैहिक विकास का अध्ययन करने के लिए एक उपयोगी उपकरण प्रदान करता है क्योंकि यह इस प्रक्रिया का वर्णन कर सकता है कि कैसे एक उत्परिवर्ती कोशिका एक छोटे ट्यूमर से आक्रामक कैंसर तक विकसित होती है। अनुकूली परिदृश्य के संदर्भ में इस प्रक्रिया को समझने से परिदृश्य के आकार के बाहरी हेरफेर के माध्यम से कैंसर का नियंत्रण हो सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Vincent TL, Gatenby RA | title = कार्सिनोजेनेसिस में दीक्षा, पदोन्नति और प्रगति के लिए एक विकासवादी मॉडल| journal = International Journal of Oncology | volume = 32 | issue = 4 | pages = 729–737 | date = April 2008 | pmid = 18360700 | doi = 10.3892/ijo.32.4.729 | doi-access = free }}</ref><ref name="Maley 2004 BCB">{{cite journal | vauthors = Maley CC, Reid BJ, Forrest S | title = Cancer prevention strategies that address the evolutionary dynamics of neoplastic cells: simulating benign cell boosters and selection for chemosensitivity | journal = Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention | volume = 13 | issue = 8 | pages = 1375–1384 | date = August 2004 | doi = 10.1158/1055-9965.1375.13.8 | pmid = 15298961 | s2cid = 1143689 | url = http://cebp.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15298961 | doi-access = free }}</ref>


उपयुक्तता परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य का निर्माण यह मानते हुए किया जाता है कि इसमें घनत्व और आवृत्ति-निर्भर चयन दोनों सम्मिलित हैं (चयन आवृत्ति-निर्भर होता है जब किसी प्रजाति की उपयुक्तता न केवल उस प्रजाति की रणनीति पर बल्कि अन्य सभी प्रजातियों की रणनीति पर भी निर्भर करती है) ). इस प्रकार, रणनीतियों और घनत्वों में छोटे बदलावों के जवाब में अनुकूली परिदृश्य का आकार काफी हद तक बदल सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Nowak MA, Sigmund K | title = जैविक खेलों की विकासवादी गतिशीलता| journal = Science | volume = 303 | issue = 5659 | pages = 793–799 | date = February 2004 | pmid = 14764867 | doi = 10.1126/science.1093411 | s2cid = 2966169 | bibcode = 2004Sci...303..793N | url = http://pure.iiasa.ac.at/id/eprint/7432/1/IR-04-013.pdf }}</ref>अनुकूली परिदृश्यों का लचीलापन प्राकृतिक चयन के लिए घाटियों को पार करने और अपनी रणनीतियों में बड़े बदलाव किए बिना कई चोटियों पर कब्जा करने के कई तरीके प्रदान करता है। जनसंख्या गतिशीलता के लिए अंतर या अंतर समीकरण मॉडल के संदर्भ में, एक उपयुक्तता उत्पादन फलन का उपयोग करके वास्तव में एक अनुकूली परिदृश्य का निर्माण किया जा सकता है।<ref>Vincent T. L. and Brown J. S. Evolutionary game theory, natural selection, and Darwinian dynamics. Cambridge University Press 2005</ref> यदि कोई प्रजाति विकसित होने में सक्षम है, तो समय के साथ, यह क्रमिक परिवर्तनों के माध्यम से उपयुक्त शिखर की ओर अनुकूली परिदृश्य पर "चढ़" जाएगी।क्योंकि अनुकूली परिदृश्य कठोर नहीं है और विकासवादी प्रक्रिया के दौरान आकार बदल सकता है, यह संभव है कि एक प्रजाति को अनुकूली परिदृश्य पर अधिकतम, न्यूनतम या काठी बिंदु तक ले जाया जा सकता है। अनुकूली परिदृश्य पर वैश्विक अधिकतम आबादी एक विकासात्मक रूप से स्थिर रणनीति (ESS) से मेल खाती है और प्रभावशाली बन जाएगी, जिससे अन्य सभी लोग विलुप्त होने की ओर बढ़ जाएंगे। न्यूनतम या काठी बिंदु पर आबादी आक्रमण के प्रति प्रतिरोधी नहीं है ताकि थोड़ा अलग उत्परिवर्ती तनाव की शुरूआत निर्लिप्त स्थानीय मैक्सिमा की ओर विकासवादी प्रक्रिया को जारी रख सके।


अनुकूली परिदृश्य दैहिक विकास का अध्ययन करने के लिए एक उपयोगी उपकरण प्रदान करता है क्योंकि यह इस प्रक्रिया का वर्णन कर सकता है कि कैसे एक उत्परिवर्ती कोशिका एक छोटे ट्यूमर से एक आक्रामक कैंसर में विकसित होती है। इस प्रक्रिया को अनुकूली परिदृश्य के संदर्भ में समझने से परिदृश्य के आकार में बाहरी हेरफेर के माध्यम से कैंसर पर नियंत्रण हो सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Vincent TL, Gatenby RA | title = कार्सिनोजेनेसिस में दीक्षा, पदोन्नति और प्रगति के लिए एक विकासवादी मॉडल| journal = International Journal of Oncology | volume = 32 | issue = 4 | pages = 729–737 | date = April 2008 | pmid = 18360700 | doi = 10.3892/ijo.32.4.729 | doi-access = free }}</ref><ref name="Maley 2004 BCB">{{cite journal | vauthors = Maley CC, Reid BJ, Forrest S | title = Cancer prevention strategies that address the evolutionary dynamics of neoplastic cells: simulating benign cell boosters and selection for chemosensitivity | journal = Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention | volume = 13 | issue = 8 | pages = 1375–1384 | date = August 2004 | doi = 10.1158/1055-9965.1375.13.8 | pmid = 15298961 | s2cid = 1143689 | url = http://cebp.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15298961 | doi-access = free }}</ref>
=== नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में कैंसर की पहचान ===
=== नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में कैंसर की पहचान ===
उनके ऐतिहासिक पेपर, द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर में,<ref name="Hanahan 2000" />हानाहन और वेनबर्ग सुझाव देते हैं कि रोग की जटिलताओं के बावजूद, कैंसर को अंतर्निहित सिद्धांतों की एक छोटी संख्या द्वारा वर्णित किया जा सकता है। लेखक वर्णन करते हैं कि डार्विनियन विकास के अनुरूप एक प्रक्रिया के माध्यम से ट्यूमर की प्रगति कैसे होती है, जहां प्रत्येक आनुवंशिक परिवर्तन कोशिका को विकास लाभ प्रदान करता है। इन आनुवंशिक परिवर्तनों को छह हॉलमार्क में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण हैं:
,अपने ऐतिहासिक पेपर, द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर<ref name="Hanahan 2000" />में हनाहन और वेनबर्ग का सुझाव है कि बीमारी की जटिलताओं के बावजूद, कैंसर को कुछ अंतर्निहित सिद्धांतों द्वारा वर्णित किया जा सकता है। लेखक वर्णन करते हैं कि कैसे ट्यूमर की प्रगति डार्विनियन विकास के अनुरूप प्रक्रिया के माध्यम से आगे बढ़ती है, जहां प्रत्येक आनुवंशिक परिवर्तन कोशिका को विकास लाभ प्रदान करता है। इन आनुवंशिक परिवर्तनों को छह "हॉलमार्क" में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण छह हॉलमार्क में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण हैं:
# विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता
# विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता
# एंटीग्रोथ संकेतों के प्रति असंवेदनशीलता
# एंटीग्रोथ संकेतों के प्रति असंवेदनशीलता
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# निरंतर एंजियोजेनेसिस, और
# निरंतर एंजियोजेनेसिस, और
# ऊतक आक्रमण और मेटास्टेसिस।
# ऊतक आक्रमण और मेटास्टेसिस।
आनुवंशिक अस्थिरता को एक सक्षम विशेषता के रूप में परिभाषित किया गया है जो डीएनए की मरम्मत में दोषों के कारण अन्य उत्परिवर्तनों के अधिग्रहण की सुविधा प्रदान करता है।
आनुवंशिक अस्थिरता को एक "सक्षम विशेषता" के रूप में परिभाषित किया गया है जो DNAमरम्मत में दोषों के कारण अन्य उत्परिवर्तन के अधिग्रहण की सुविधा प्रदान करता है।


विकास संकेतों में हॉलमार्क आत्मनिर्भरता इस अवलोकन का वर्णन करती है कि ट्यूमर कोशिकाएं अपने स्वयं के कई विकास संकेतों का उत्पादन करती हैं और इस तरह सूक्ष्म पर्यावरण से प्रसार संकेतों पर निर्भर नहीं रहती हैं। सामान्य कोशिकाओं को एंटीग्रोथ सिग्नल द्वारा एक गैर-विभाजित अवस्था में बनाए रखा जाता है, जिससे कैंसर कोशिकाएं एंटीग्रोथ सिग्नल के प्रति असंवेदनशीलता पैदा करने वाले आनुवंशिक परिवर्तनों से बचना सीखती हैं। एक सामान्य कोशिका डीएनए की क्षति, ऑन्कोजीन ओवरएक्प्रेशन, और उत्तरजीविता कारक अपर्याप्तता जैसे संकेतों के जवाब में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) की शुरुआत करती है, लेकिन एक कैंसर कोशिका एपोप्टोसिस से बचना सीखती है, जिससे असामान्य कोशिकाओं का संचय होता है। अधिकांश स्तनधारी कोशिकाएं टेलोमेरेस की प्रगतिशील कमी के कारण सीमित संख्या में दोहरा सकती हैं; वस्तुतः सभी घातक कैंसर कोशिकाएं अपने टेलोमेरेस को बनाए रखने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे असीमित प्रतिकृति क्षमता प्रदान होती है। चूंकि कोशिकाएं रक्त की आपूर्ति से 100 माइक्रोन से अधिक की दूरी पर जीवित नहीं रह सकती हैं, कैंसर कोशिकाओं को निरंतर एंजियोजेनेसिस की प्रक्रिया के माध्यम से अपने विकास का समर्थन करने के लिए नई रक्त वाहिकाओं के गठन की पहल करनी चाहिए। अधिकांश कैंसर के विकास के दौरान, प्राथमिक ट्यूमर कोशिकाएं आक्रमण और मेटास्टेसिस से गुजरने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे वे आसपास के ऊतकों में चले जाते हैं और शरीर में दूर के स्थानों की यात्रा करते हैं, जिससे द्वितीयक ट्यूमर बनते हैं।
हॉलमार्क "विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता" इस अवलोकन का वर्णन करता है कि ट्यूमर कोशिकाएं अपने स्वयं के कई विकास संकेतों का उत्पादन करती हैं और इस तरह अब सूक्ष्म-पर्यावरण से प्रसार संकेतों पर निर्भर नहीं रहती हैं। सामान्य कोशिकाओं को विकासरोधी संकेतों द्वारा अविभाजित अवस्था में बनाए रखा जाता है, जिससे कैंसर कोशिकाएं आनुवंशिक परिवर्तन उत्पन्न करके बचना सीखती हैं।एक सामान्य कोशिका DNAक्षति, ऑन्कोजीन ओवरएक्प्रेशन और उत्तरजीविता कारक अपर्याप्तता जैसे संकेतों के जवाब में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) प्रारम्भ करती है, लेकिन एक कैंसर कोशिका "एपोप्टोसिस से बचना" सीखती है, जिससे असामान्य कोशिकाओं का संचय होता है। अधिकांश स्तनधारी कोशिकाएँ टेलोमेर के क्रमिक रूप से छोटे होने के कारण सीमित संख्या में ही प्रतिकृति बना सकती हैं; वस्तुतः सभी घातक कैंसर कोशिकाएं अपने टेलोमेरेस को बनाए रखने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे "असीम प्रतिकृति क्षमता" मिलती है।चूँकि कोशिकाएँ रक्त आपूर्ति से 100 μm से अधिक की दूरी पर जीवित नहीं रह सकती हैं, कैंसर कोशिकाओं को "निरंतर एंजियोजेनेसिस" की प्रक्रिया के माध्यम से अपने विकास का समर्थन करने के लिए नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण शुरू करना होगा। अधिकांश कैंसर के विकास के दौरान, प्राथमिक ट्यूमर कोशिकाएं "आक्रमण और मेटास्टेसिस" से गुजरने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे वे आसपास के ऊतकों में स्थानांतरित हो जाती हैं और शरीर में दूर के स्थानों पर जाकर द्वितीयक ट्यूमर बनाती हैं।  


घातक कैंसर बनने की दिशा में कोशिकाओं के रास्ते परिवर्तनशील होते हैं, और जिस क्रम में हॉलमार्क प्राप्त किए जाते हैं वह ट्यूमर से ट्यूमर तक भिन्न हो सकते हैं। ट्यूमरजेनिसिस में प्रारंभिक आनुवंशिक घटनाओं को चिकित्सकीय रूप से मापना मुश्किल है, लेकिन ज्ञात जीव विज्ञान के अनुसार अनुकरण किया जा सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Spencer SL, Gerety RA, Pienta KJ, Forrest S | title = ट्यूमरजेनिसिस में दैहिक विकास की मॉडलिंग करना| journal = PLOS Computational Biology | volume = 2 | issue = 8 | pages = e108 | date = August 2006 | pmid = 16933983 | pmc = 1550273 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0020108 | bibcode = 2006PLSCB...2..108S }}</ref> मैक्रोस्कोपिक ट्यूमर अब उनके अंतर्निहित अनुवांशिक परिवर्तनों के संदर्भ में वर्णित होने लगे हैं, जो कैंसर के हॉलमार्क में वर्णित ढांचे को परिष्कृत करने के लिए अतिरिक्त डेटा प्रदान करते हैं।
कोशिकाएं घातक कैंसर बनने की ओर जो मार्ग अपनाती हैं, वे मार्ग परिवर्तनशील होते हैं, और जिस क्रम में लक्षण प्राप्त होते हैं वह ट्यूमर से ट्यूमर में भिन्न हो सकता है। ट्यूमरजेनिसिस में प्रारंभिक आनुवंशिक घटनाओं को चिकित्सकीय रूप से मापना मुश्किल है, लेकिन ज्ञात जीव विज्ञान के अनुसार इसका अनुकरण किया जा सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Spencer SL, Gerety RA, Pienta KJ, Forrest S | title = ट्यूमरजेनिसिस में दैहिक विकास की मॉडलिंग करना| journal = PLOS Computational Biology | volume = 2 | issue = 8 | pages = e108 | date = August 2006 | pmid = 16933983 | pmc = 1550273 | doi = 10.1371/journal.pcbi.0020108 | bibcode = 2006PLSCB...2..108S }}</ref>मैक्रोस्कोपिक ट्यूमर का वर्णन अब उनके अंतर्निहित आनुवंशिक परिवर्तनों के संदर्भ में किया जाने लगा है, जो द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर में वर्णित रूपरेखा को परिष्कृत करने के लिए अतिरिक्त आंकड़े  प्रदान करता है।


== क्लोनल इवोल्यूशन और कैंसर स्टेम सेल ==
=== क्लोनल इवोल्यूशन और कैंसर स्टेम सेल ===


===कैंसर की उत्पत्ति का मोनोक्लोनल सिद्धांत===
===कैंसर की उत्पत्ति का एकक्लोनी सिद्धांत===
कैंसर की मोनोक्लोनल उत्पत्ति के बारे में सिद्धांत बताता है कि, सामान्य तौर पर, उत्पत्ति के एकल कोशिका से नियोप्लाज्म उत्पन्न होते हैं।<ref name="Nowell 1976"/>हालांकि यह संभव है कि कुछ कार्सिनोजन एक बार में एक से अधिक कोशिकाओं को उत्परिवर्तित कर सकते हैं, ट्यूमर द्रव्यमान आमतौर पर एक कोशिका या बहुत कम कोशिकाओं की संतान का प्रतिनिधित्व करता है।<ref name="Nowell 1976"/>एक कोशिका को सामान्य से पूर्व-घातक और फिर एक कैंसर कोशिका में संक्रमण के लिए कार्सिनोजेनेसिस की प्रक्रिया में उत्परिवर्तन की एक श्रृंखला की आवश्यकता होती है।<ref>{{cite journal | vauthors = Axelrod R, Axelrod DE, Pienta KJ | title = ट्यूमर कोशिकाओं के बीच सहयोग का विकास| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 36 | pages = 13474–13479 | date = September 2006 | pmid = 16938860 | pmc = 1557388 | doi = 10.1073/pnas.0606053103 | doi-access = free }}</ref> उत्परिवर्तित जीन आमतौर पर केयरटेकर जीन | केयरटेकर, गेटकीपर, लैंडस्केपर या कई अन्य जीनों की कक्षाओं से संबंधित होते हैं। उत्परिवर्तन अंततः कैंसर के #द हॉलमार्क को नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में प्राप्त करता है। कैंसर के दस हॉलमार्क।
कैंसर की एकक्लोनी उत्पत्ति के बारे में सिद्धांत बताता है कि प्रायः , नियोप्लाज्म उत्पत्ति की एक ही कोशिका से उत्पन्न होते हैं।<ref name="Nowell 1976" />यद्यपि  यह संभव है कि कुछ कार्सिनोजेन एक साथ एक से अधिक कोशिकाओं को उत्परिवर्तित कर सकते हैं, ट्यूमर द्रव्यमान प्रायः एक कोशिका या बहुत कम कोशिकाओं की संतान का प्रतिनिधित्व करता है।<ref name="Nowell 1976" />किसी कोशिका को सामान्य से पूर्व-घातक और फिर कैंसर कोशिका में बदलने के लिए कार्सिनोजेनेसिस की प्रक्रिया में उत्परिवर्तन की एक श्रृंखला की आवश्यकता होती है।<ref>{{cite journal | vauthors = Axelrod R, Axelrod DE, Pienta KJ | title = ट्यूमर कोशिकाओं के बीच सहयोग का विकास| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 36 | pages = 13474–13479 | date = September 2006 | pmid = 16938860 | pmc = 1557388 | doi = 10.1073/pnas.0606053103 | doi-access = free }}</ref> उत्परिवर्तित जीन प्रायः देखभाल करने वाले, द्वारपाल, भूस्वामी या कई अन्य जीनों के वर्गों से संबंधित होते हैं। उत्परिवर्तन अंततः कैंसर के दस लक्षणों के अधिग्रहण की ओर ले जाता है।


=== कैंसर स्टेम सेल ===
=== कैंसर स्टेम कोशिकाएं ===
{{main|Cancer stem cell}}
{{main|कैंसर स्टेम कोशिकाएं}}
ट्यूमर को जन्म देने वाली पहली घातक कोशिका को अक्सर कैंसर स्टेम सेल का लेबल दिया जाता है।<ref name="Sh 2009"/>


कैंसर स्टेम-सेल परिकल्पना इस तथ्य पर निर्भर करती है कि बहुत सारे ट्यूमर विषम हैं - ट्यूमर में कोशिकाएं [[फेनोटाइप]] और कार्यों से भिन्न होती हैं।<ref name="Sh 2009">{{cite journal | vauthors = Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ | title = Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution | journal = Cell | volume = 138 | issue = 5 | pages = 822–829 | date = September 2009 | pmid = 19737509 | doi = 10.1016/j.cell.2009.08.017 | s2cid = 2615068 | doi-access = free }}</ref><ref name="Bapat">{{cite journal | vauthors = Bapat SA | title = कैंसर स्टेम सेल का विकास| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 17 | issue = 3 | pages = 204–213 | date = June 2007 | pmid = 16787749 | doi = 10.1016/j.semcancer.2006.05.001 }}</ref><ref name="Dalerba">{{cite journal | vauthors = Dalerba P, Cho RW, Clarke MF | title = Cancer stem cells: models and concepts | journal = Annual Review of Medicine | volume = 58 | pages = 267–284 | year = 2007 | pmid = 17002552 | doi = 10.1146/annurev.med.58.062105.204854 }}</ref> वर्तमान शोध से पता चलता है कि कई कैंसर में कोशिकाओं के बीच स्पष्ट [[पदानुक्रम]] होता है।<ref name="Sh 2009"/><ref name="Bapat"/><ref name="Dalerba"/>सामान्य तौर पर, ट्यूमर में कोशिकाओं की संख्या कम होती है - लगभग 0.2%-1%<ref name="Bapat"/>- जो स्टेम सेल जैसे गुणों को प्रदर्शित करता है। इन कोशिकाओं में ट्यूमर के ऊतकों में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं को जन्म देने की क्षमता होती है, अनिश्चित काल के लिए स्व-नवीनीकरण, और स्थानांतरण पर नए ट्यूमर बना सकते हैं। परिकल्पना के अनुसार, कैंसर स्टेम सेल एकमात्र ऐसी कोशिकाएँ हैं जो [[ट्यूमरजेनिसिस]] - एक नए ट्यूमर की शुरुआत करने में सक्षम हैं।<ref name="Sh 2009"/>कैंसर स्टेम सेल परिकल्पना [[ रूप-परिवर्तन ]] और रिमिशन (दवा) जैसी घटनाओं की व्याख्या कर सकती है।
पहली घातक कोशिका, जो ट्यूमर को जन्म देती है, उसे प्रायः कैंसर स्टेम कोशिका का नाम दिया जाता है।<ref name="Sh 2009" />


कैंसर का मोनोक्लोनल मॉडल और कैंसर स्टेम सेल मॉडल परस्पर अनन्य नहीं हैं।<ref name="Sh 2009"/> नियोप्लाज्म में उच्चतम फिटनेस वाले सेल के लिए [[चयन (जीव विज्ञान)]] के परिणामस्वरूप क्लोनल इवोल्यूशन द्वारा कैंसर स्टेम सेल उत्पन्न होता है। इस तरह, नियोप्लाज्म की विषम प्रकृति को दो प्रक्रियाओं द्वारा समझाया जा सकता है - क्लोनल इवोल्यूशन, या कोशिकाओं के पदानुक्रमित [[सेलुलर भेदभाव]], कैंसर स्टेम सेल द्वारा विनियमित।<ref name="Sh 2009"/>सभी कैंसर दैहिक विकास के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं, लेकिन उनमें से केवल कुछ ही कैंसर स्टेम सेल परिकल्पना में फिट बैठते हैं।<ref name="Sh 2009"/>जब एक ट्यूमर में कैंसर स्टेम सेल की आबादी उत्पन्न होती है तो विकासवादी प्रक्रिया समाप्त नहीं होती है। कैंसर के उपचार की दवाएं कैंसर स्टेम सेल सहित ट्यूमर में सभी प्रकार की कोशिकाओं पर एक मजबूत चयनात्मक बल पैदा करती हैं, जो उपचार के लिए प्रतिरोध विकसित करने के लिए मजबूर होंगी। [[ कीमोथेरपी ]] से बचे रहने और बाद में फिर से उभरने के लिए कैंसर स्टेम सेल में हमेशा ट्यूमर में कोशिकाओं के बीच उच्चतम प्रतिरोध नहीं होता है। जीवित कोशिकाएं एक विशेष माइक्रोएन्वायरमेंट (जीव विज्ञान) में हो सकती हैं, जो उन्हें उपचार के प्रतिकूल प्रभावों से बचाती हैं।<ref name="Sh 2009"/>
कैंसर स्टेम-कोशिका परिकल्पना इस तथ्य पर निर्भर करती है कि बहुत सारे ट्यूमर विषमांगी होते हैं - ट्यूमर में कोशिकाएं फेनोटाइप और कार्यों के अनुसार भिन्न होती हैं।<ref name="Sh 2009">{{cite journal | vauthors = Shackleton M, Quintana E, Fearon ER, Morrison SJ | title = Heterogeneity in cancer: cancer stem cells versus clonal evolution | journal = Cell | volume = 138 | issue = 5 | pages = 822–829 | date = September 2009 | pmid = 19737509 | doi = 10.1016/j.cell.2009.08.017 | s2cid = 2615068 | doi-access = free }}</ref><ref name="Bapat">{{cite journal | vauthors = Bapat SA | title = कैंसर स्टेम सेल का विकास| journal = Seminars in Cancer Biology | volume = 17 | issue = 3 | pages = 204–213 | date = June 2007 | pmid = 16787749 | doi = 10.1016/j.semcancer.2006.05.001 }}</ref><ref name="Dalerba">{{cite journal | vauthors = Dalerba P, Cho RW, Clarke MF | title = Cancer stem cells: models and concepts | journal = Annual Review of Medicine | volume = 58 | pages = 267–284 | year = 2007 | pmid = 17002552 | doi = 10.1146/annurev.med.58.062105.204854 }}</ref> वर्तमान शोध से पता चलता है कि कई कैंसर में कोशिकाओं के बीच स्पष्ट पदानुक्रम होता है।<ref name="Sh 2009" /><ref name="Bapat" /><ref name="Dalerba" />सामान्य तौर पर, ट्यूमर में कोशिकाओं की एक छोटी आबादी होती है - लगभग 0.2%-1%[88] - जो स्टेम सेल जैसे गुणों को प्रदर्शित करती है।<ref name="Bapat" />- इन कोशिकाओं में ट्यूमर ऊतक में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं को जन्म देने, अनिश्चित काल तक स्व-नवीनीकरण करने और स्थानांतरित होने पर नए ट्यूमर बनाने की क्षमता होती है। परिकल्पना के अनुसार, कैंसर स्टेम कोशिकाएँ ही एकमात्र कोशिकाएँ हैं जो ट्यूमरजनन में सक्षम हैं -ये एक नए ट्यूमर की शुरुआत कर सकती हैं।<ref name="Sh 2009" />कैंसर स्टेम कोशिका परिकल्पना मेटास्टेसिस और रिमिशन जैसी घटनाओं की व्याख्या कर सकती है।


यह वर्तमान में स्पष्ट नहीं है कि कैंसर स्टेम सेल वयस्क स्टेम सेल परिवर्तन से उत्पन्न होते हैं, पूर्वज कोशिकाओं की परिपक्वता गिरफ्तारी, या परिपक्व कोशिकाओं के समर्पण के परिणामस्वरूप।<ref name="Bapat"/>
कैंसर का एकक्लोनी मॉडल और कैंसर स्टेम-कोशिका मॉडल परस्पर अनन्य नहीं हैं।<ref name="Sh 2009" /> कैंसर स्टेम कोशिका नियोप्लाज्म में उच्चतम उपयुक्तता वाले सेल के चयन के परिणामस्वरूप क्लोनल विकास द्वारा उत्पन्न होता है। इस तरह, नियोप्लाज्म की विषम प्रकृति को दो प्रक्रियाओं द्वारा समझाया जा सकता है - क्लोनल विकास, या कोशिकाओं का पदानुक्रमित भेदभाव, जो कैंसर स्टेम कोशिकाओं द्वारा नियंत्रित होता है।<ref name="Sh 2009" />सभी कैंसर दैहिक विकास के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं, लेकिन उनमें से केवल कुछ ही कैंसर स्टेम सेल में फिट होते हैं।<ref name="Sh 2009" />जब ट्यूमर में कैंसर स्टेम कोशिकाओं की आबादी उत्पन्न हो जाती है तो विकासवादी प्रक्रियाएं बंद नहीं होती हैं। कैंसर उपचार दवाएं कैंसर स्टेम कोशिकाओं सहित ट्यूमर में सभी प्रकार की कोशिकाओं पर एक मजबूत चयनात्मक शक्ति उत्पन्न करती हैं, जो उपचार के लिए प्रतिरोध विकसित करने के लिए मजबूर होंगी। कीमोथेरेपी से बचने और उसके बाद फिर से उभरने के लिए कैंसर स्टेम कोशिकाओं को हमेशा ट्यूमर की कोशिकाओं के बीच उच्चतम प्रतिरोध की आवश्यकता नहीं होती है। जीवित कोशिकाएं एक विशेष सूक्ष्म वातावरण में हो सकती हैं, जो उनकी रक्षा करती है।<ref name="Sh 2009" />


 
वर्तमान में यह स्पष्ट नहीं है कि क्या कैंसर स्टेम कोशिकाएँ वयस्क स्टेम कोशिका परिवर्तन, पूर्वज कोशिकाओं की परिपक्वता की गिरफ्तारी या परिपक्व कोशिकाओं के विभेदन के परिणामस्वरूप उत्पन्न होती हैं।<ref name="Bapat" />
== चिकित्सीय प्रतिरोध में दैहिक विकास ==
=== चिकित्सीय प्रतिरोध में दैहिक विकास ===
कैंसर चिकित्सा की शुरुआत से ही चिकित्सा के लगभग हर रूप में उपचारात्मक प्रतिरोध देखा गया है।<ref>{{cite journal | vauthors = Chabner BA, Roberts TG | title = Timeline: Chemotherapy and the war on cancer | journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 5 | issue = 1 | pages = 65–72 | date = January 2005 | pmid = 15630416 | doi = 10.1038/nrc1529 | s2cid = 205467419 }}</ref> ज्यादातर मामलों में, दवा द्वारा लक्षित जीन या मार्गों में उत्परिवर्तन के लिए चिकित्सा का चयन किया जाता है।
कैंसर चिकित्सा की शुरुआत से ही उपचार के लगभग हर रूप में चिकित्सीय प्रतिरोध देखा गया है।<ref>{{cite journal | vauthors = Chabner BA, Roberts TG | title = Timeline: Chemotherapy and the war on cancer | journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 5 | issue = 1 | pages = 65–72 | date = January 2005 | pmid = 15630416 | doi = 10.1038/nrc1529 | s2cid = 205467419 }}</ref> प्रायः सभी मामलों में, उपचार दवा द्वारा लक्षित जीन या मार्गों में उत्परिवर्तन का चयन करते प्रतीत होते हैं।


=== मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध ===
=== मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध ===
अधिग्रहीत चिकित्सीय प्रतिरोध के आनुवंशिक आधार के लिए कुछ पहले साक्ष्य मेथोट्रेक्सेट के अध्ययन से आए हैं। मेथोट्रेक्सेट डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (डीएचएफआर) जीन को रोकता है। हालांकि, मेथोट्रेक्सेट थेरेपी डीएचएफआर की अतिरिक्त प्रतियों (प्रवर्धन) वाली कोशिकाओं के लिए चयन करती प्रतीत होती है, जो मेथोट्रेक्सेट के लिए प्रतिरोधी हैं। यह दोनों सेल कल्चर में देखा गया था<ref>{{cite journal | vauthors = Schimke RT | title = जीन प्रवर्धन, दवा प्रतिरोध और कैंसर| journal = Cancer Research | volume = 44 | issue = 5 | pages = 1735–1742 | date = May 1984 | pmid = 6713376 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6713376 }}</ref> और रोगियों में ट्यूमर से नमूने जिनका मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किया गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Curt GA, Carney DN, Cowan KH, Jolivet J, Bailey BD, Drake JC, Chien Song KS, Minna JD, Chabner BA | display-authors = 6 | title = डबल मिनट क्रोमोसोम से जुड़े मानव लघु-कोशिका कार्सिनोमा में अस्थिर मेथोट्रेक्सेट प्रतिरोध| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 308 | issue = 4 | pages = 199–202 | date = January 1983 | pmid = 6294518 | doi = 10.1056/NEJM198301273080406 | s2cid = 44868799 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Carman MD, Schornagel JH, Rivest RS, Srimatkandada S, Portlock CS, Duffy T, Bertino JR | title = तीव्र ल्यूकेमिया वाले रोगी में जीन प्रवर्धन के कारण मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 16–20 | date = January 1984 | pmid = 6583326 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.16 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Horns RC, Dower WJ, Schimke RT | title = मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किए गए ल्यूकेमिक रोगी में जीन प्रवर्धन| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 2–7 | date = January 1984 | pmid = 6583327 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.2 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Trent JM, Buick RN, Olson S, Horns RC, Schimke RT | title = डिम्बग्रंथि एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगी से प्राप्त मेथोट्रेक्सेट-प्रतिरोधी कोशिकाओं में जीन प्रवर्धन के लिए साइटोलॉजिकल साक्ष्य| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 8–15 | date = January 1984 | pmid = 6699660 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.8 }}</ref>
अधिग्रहीत चिकित्सीय प्रतिरोध के आनुवंशिक आधार के कुछ पहले साक्ष्य मेथोट्रेक्सेट के अध्ययन से प्राप्त हुए। मेथोट्रेक्सेट डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (DHFR) जीन को रोकता है। यद्यपि , मेथोट्रेक्सेट थेरेपी DHFR की अतिरिक्त प्रतियों (प्रवर्धन) वाली कोशिकाओं का चयन करती प्रतीत होती है, जो मेथोट्रेक्सेट के प्रति प्रतिरोधी हैं। यह सेल कल्चर<ref>{{cite journal | vauthors = Schimke RT | title = जीन प्रवर्धन, दवा प्रतिरोध और कैंसर| journal = Cancer Research | volume = 44 | issue = 5 | pages = 1735–1742 | date = May 1984 | pmid = 6713376 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=6713376 }}</ref> और मेथोट्रेक्सेट से इलाज किए गए रोगियों के ट्यूमर के नमूनों दोनों में देखा गया था।<ref>{{cite journal | vauthors = Curt GA, Carney DN, Cowan KH, Jolivet J, Bailey BD, Drake JC, Chien Song KS, Minna JD, Chabner BA | display-authors = 6 | title = डबल मिनट क्रोमोसोम से जुड़े मानव लघु-कोशिका कार्सिनोमा में अस्थिर मेथोट्रेक्सेट प्रतिरोध| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 308 | issue = 4 | pages = 199–202 | date = January 1983 | pmid = 6294518 | doi = 10.1056/NEJM198301273080406 | s2cid = 44868799 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Carman MD, Schornagel JH, Rivest RS, Srimatkandada S, Portlock CS, Duffy T, Bertino JR | title = तीव्र ल्यूकेमिया वाले रोगी में जीन प्रवर्धन के कारण मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 16–20 | date = January 1984 | pmid = 6583326 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.16 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Horns RC, Dower WJ, Schimke RT | title = मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किए गए ल्यूकेमिक रोगी में जीन प्रवर्धन| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 2–7 | date = January 1984 | pmid = 6583327 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.2 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Trent JM, Buick RN, Olson S, Horns RC, Schimke RT | title = डिम्बग्रंथि एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगी से प्राप्त मेथोट्रेक्सेट-प्रतिरोधी कोशिकाओं में जीन प्रवर्धन के लिए साइटोलॉजिकल साक्ष्य| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 2 | issue = 1 | pages = 8–15 | date = January 1984 | pmid = 6699660 | doi = 10.1200/JCO.1984.2.1.8 }}</ref>
 
 
=== 5-[[फ्लूरोरासिल]] === का प्रतिरोध
विभिन्न प्रकार के कैंसर में उपयोग की जाने वाली एक सामान्य साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपी, फ्लूरोरासिल | 5-फ्लूरोरासिल (5-एफयू), TYMS मार्ग को लक्षित करती है और प्रतिरोध TYMS की अतिरिक्त प्रतियों के विकास के माध्यम से विकसित हो सकता है, जिससे दवा का प्रभाव कम हो जाता है।<ref>{{cite journal|author5-link=Saurabh Saha|author4-link=Alberto Bardelli | vauthors = Wang TL, Diaz LA, Romans K, Bardelli A, Saha S, Galizia G, Choti M, Donehower R, Parmigiani G, Shih I, Iacobuzio-Donahue C, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C, Velculescu VE | display-authors = 6 | title = Digital karyotyping identifies thymidylate synthase amplification as a mechanism of resistance to 5-fluorouracil in metastatic colorectal cancer patients | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 101 | issue = 9 | pages = 3089–3094 | date = March 2004 | pmid = 14970324 | pmc = 420348 | doi = 10.1073/pnas.0308716101 | doi-access = free | bibcode = 2004PNAS..101.3089W }}</ref>
 
 
=== बीसीआर-एबीएल लक्ष्यीकरण दवाओं का प्रतिरोध ===
ग्लीवेक (इमैटिनिब) के मामले में, जो [[क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया]] में बीसीआर-एबीएल संलयन जीन को लक्षित करता है, प्रतिरोध अक्सर एक उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है जो दवा की बाध्यकारी साइट के आकार को बदलता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Gorre ME, Sawyers CL | title = Molecular mechanisms of resistance to STI571 in chronic myeloid leukemia | journal = Current Opinion in Hematology | volume = 9 | issue = 4 | pages = 303–307 | date = July 2002 | pmid = 12042704 | doi = 10.1097/00062752-200207000-00007 | s2cid = 34233816 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Roche-Lestienne C, Preudhomme C | title = एबीएल किनासे डोमेन में उत्परिवर्तन इमैटिनिब उपचार की शुरुआत से पहले मौजूद हैं| journal = Seminars in Hematology | volume = 40 | issue = 2 Suppl 2 | pages = 80–82 | date = April 2003 | pmid = 12783380 | doi = 10.1053/shem.2003.50046 }}</ref> दवाओं के अनुक्रमिक अनुप्रयोग बदले में प्रत्येक दवा के प्रतिरोध उत्परिवर्तन के अनुक्रमिक विकास को जन्म दे सकते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, Sawyers CL | title = अनुक्रमिक ABL किनेज अवरोधक चिकित्सा मिश्रित दवा प्रतिरोधी BCR-ABL म्यूटेशन के लिए परिवर्तित ऑन्कोजेनिक शक्ति का चयन करती है| journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 117 | issue = 9 | pages = 2562–2569 | date = September 2007 | pmid = 17710227 | pmc = 1940237 | doi = 10.1172/JCI30890 }}</ref>
ग्लीवेक उतना चयनात्मक नहीं है जितना मूल रूप से सोचा गया था। यह पता चला है कि यह अन्य टाइरोसिन किनसे जीन को लक्षित करता है और इसका उपयोग [[गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर]] को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है| गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) जो सी-केआईटी में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होते हैं। हालांकि, जीआईएसटी वाले रोगी कभी-कभी सी-केआईटी में अतिरिक्त उत्परिवर्तन के साथ वापस आ जाते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को ग्लीवेक के लिए प्रतिरोधी बनाते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, Albertini V, Negri T, Gronchi A, Bertulli R, Colecchia M, Casali PG, Pierotti MA, Pilotti S | display-authors = 6 | title = केआईटी एटीपी पॉकेट में एक नया उत्परिवर्तन गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर रोगी में इमैटिनिब के लिए प्रतिरोध का कारण बनता है| journal = Gastroenterology | volume = 127 | issue = 1 | pages = 294–299 | date = July 2004 | pmid = 15236194 | doi = 10.1053/j.gastro.2004.02.021 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Chen LL, Trent JC, Wu EF, Fuller GN, Ramdas L, Zhang W, Raymond AK, Prieto VG, Oyedeji CO, Hunt KK, Pollock RE, Feig BW, Hayes KJ, Choi H, Macapinlac HA, Hittelman W, Velasco MA, Patel S, Burgess MA, Benjamin RS, Frazier ML | display-authors = 6 | title = KIT kinase डोमेन 1 में एक गलत उत्परिवर्तन गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में इमैटिनिब प्रतिरोध के साथ संबंध रखता है| journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 17 | pages = 5913–5919 | date = September 2004 | pmid = 15342366 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-04-0085 | doi-access = free }}</ref>


=== 5-फ्लूरोरासिल का प्रतिरोध ===


=== ईजीएफआर लक्षित दवाओं का प्रतिरोध ===
विभिन्न प्रकार के कैंसर में उपयोग की जाने वाली एक सामान्य साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपी, 5-फ्लूरोरासिल (5-FU), TYMS मार्ग को लक्षित करती है और प्रतिरोध TYMS की अतिरिक्त प्रतियों के विकास के माध्यम से विकसित हो सकता है, जिससे दवा का प्रभाव कम हो जाता है।<ref>{{cite journal|author5-link=Saurabh Saha|author4-link=Alberto Bardelli | vauthors = Wang TL, Diaz LA, Romans K, Bardelli A, Saha S, Galizia G, Choti M, Donehower R, Parmigiani G, Shih I, Iacobuzio-Donahue C, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C, Velculescu VE | display-authors = 6 | title = Digital karyotyping identifies thymidylate synthase amplification as a mechanism of resistance to 5-fluorouracil in metastatic colorectal cancer patients | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 101 | issue = 9 | pages = 3089–3094 | date = March 2004 | pmid = 14970324 | pmc = 420348 | doi = 10.1073/pnas.0308716101 | doi-access = free | bibcode = 2004PNAS..101.3089W }}</ref>
Gefitinib (Iressa) और Erlotinib (Tarceva) एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) टाइरोसिन किनेज इनहिबिटर हैं जिनका उपयोग फेफड़े के कैंसर # गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के लिए किया जाता है। हालांकि, अधिकांश रोगियों के ट्यूमर अंततः इन दवाओं के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं। गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के लिए नैदानिक ​​प्रतिरोध विकसित करने वाले रोगियों में अधिग्रहीत प्रतिरोध के दो प्रमुख तंत्रों की खोज की गई है:<ref>{{cite journal | vauthors = Engelman JA, Jänne PA | title = गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज इनहिबिटर के लिए अधिग्रहीत प्रतिरोध के तंत्र| journal = Clinical Cancer Research | volume = 14 | issue = 10 | pages = 2895–2899 | date = May 2008 | pmid = 18483355 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-07-2248 | doi-access = free }}</ref> दवाओं द्वारा लक्षित ईजीएफआर जीन में बिंदु उत्परिवर्तन,<ref>{{cite journal | vauthors = Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Jänne PA, Kocher O, Meyerson M, Johnson BE, Eck MJ, Tenen DG, Halmos B | display-authors = 6 | title = ईजीएफआर म्यूटेशन और नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर का जियफिटिनिब के लिए प्रतिरोध| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 352 | issue = 8 | pages = 786–792 | date = February 2005 | pmid = 15728811 | doi = 10.1056/NEJMoa044238 }}</ref> और एमईटी का प्रवर्धन, एक अन्य रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज, जो सेल में डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को सक्रिय करने के लिए ईजीएफआर को बायपास कर सकता है। प्रारंभिक अध्ययन में, गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रतिरोध वाले 22% ट्यूमर में एमईटी प्रवर्धन था।<ref>{{cite journal | vauthors = Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale CM, Zhao X, Christensen J, Kosaka T, Holmes AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, Johnson BE, Cantley LC, Jänne PA | display-authors = 6 | title = MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling | journal = Science | volume = 316 | issue = 5827 | pages = 1039–1043 | date = May 2007 | pmid = 17463250 | doi = 10.1126/science.1141478 | s2cid = 23254145 | bibcode = 2007Sci...316.1039E }}</ref> इन मुद्दों को हल करने के लिए, क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में अपरिवर्तनीय ईजीएफआर अवरोधकों (जो ईजीएफआर में म्यूटेशन के साथ सेल लाइनों में भी विकास को रोकते हैं) का आकलन कर रहे हैं, ईजीएफआर और मेट किनेज अवरोधकों का संयोजन, और [[एचएसपी90]] अवरोधक (ईजीएफआर और एमईटी दोनों को ठीक से फोल्ड करने के लिए एचएसपी90 प्रोटीन की आवश्यकता होती है। ). इसके अलावा, रोगियों से बार-बार ट्यूमर बायोप्सी लेना क्योंकि वे इन दवाओं के प्रति प्रतिरोध विकसित करते हैं, ट्यूमर की गतिशीलता को समझने में मदद करेंगे।
=== BCR-ABL लक्षित दवाओं का प्रतिरोध ===
ग्लीवेक (इमैटिनिब) के मामले में, जो क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया में BCR-ABL फ्यूजन जीन को लक्षित करता है, प्रतिरोध प्रायः एक उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है जो दवा के बंधन स्थल के आकार को बदल देता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Gorre ME, Sawyers CL | title = Molecular mechanisms of resistance to STI571 in chronic myeloid leukemia | journal = Current Opinion in Hematology | volume = 9 | issue = 4 | pages = 303–307 | date = July 2002 | pmid = 12042704 | doi = 10.1097/00062752-200207000-00007 | s2cid = 34233816 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Roche-Lestienne C, Preudhomme C | title = एबीएल किनासे डोमेन में उत्परिवर्तन इमैटिनिब उपचार की शुरुआत से पहले मौजूद हैं| journal = Seminars in Hematology | volume = 40 | issue = 2 Suppl 2 | pages = 80–82 | date = April 2003 | pmid = 12783380 | doi = 10.1053/shem.2003.50046 }}</ref> दवाओं के अनुक्रमिक अनुप्रयोग से प्रत्येक दवा में प्रतिरोध उत्परिवर्तन का क्रमिक विकास हो सकता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, Sawyers CL | title = अनुक्रमिक ABL किनेज अवरोधक चिकित्सा मिश्रित दवा प्रतिरोधी BCR-ABL म्यूटेशन के लिए परिवर्तित ऑन्कोजेनिक शक्ति का चयन करती है| journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 117 | issue = 9 | pages = 2562–2569 | date = September 2007 | pmid = 17710227 | pmc = 1940237 | doi = 10.1172/JCI30890 }}</ref>ग्लीवेक उतना चयनात्मक नहीं है जितना मूल रूप से सोचा गया था। यह पता चला है कि यह अन्य टायरोसिन कीनेस जीन को लक्षित करता है और इसका उपयोग गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (GIST) को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है जो c-KIT में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होते हैं। यद्यपि GIST वाले मरीज़ कभी-कभी c-KIT में अतिरिक्त उत्परिवर्तन के साथ दोबारा हो जाते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को ग्लीवेक के प्रति प्रतिरोधी बना देते हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, Albertini V, Negri T, Gronchi A, Bertulli R, Colecchia M, Casali PG, Pierotti MA, Pilotti S | display-authors = 6 | title = केआईटी एटीपी पॉकेट में एक नया उत्परिवर्तन गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर रोगी में इमैटिनिब के लिए प्रतिरोध का कारण बनता है| journal = Gastroenterology | volume = 127 | issue = 1 | pages = 294–299 | date = July 2004 | pmid = 15236194 | doi = 10.1053/j.gastro.2004.02.021 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Chen LL, Trent JC, Wu EF, Fuller GN, Ramdas L, Zhang W, Raymond AK, Prieto VG, Oyedeji CO, Hunt KK, Pollock RE, Feig BW, Hayes KJ, Choi H, Macapinlac HA, Hittelman W, Velasco MA, Patel S, Burgess MA, Benjamin RS, Frazier ML | display-authors = 6 | title = KIT kinase डोमेन 1 में एक गलत उत्परिवर्तन गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में इमैटिनिब प्रतिरोध के साथ संबंध रखता है| journal = Cancer Research | volume = 64 | issue = 17 | pages = 5913–5919 | date = September 2004 | pmid = 15342366 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-04-0085 | doi-access = free }}</ref>
=== EGFR लक्षित दवाओं का प्रतिरोध ===
गेफिटिनिब (इरेसा) और एर्लोटिनिब (टारसेवा) एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर ग्राही (EGFR) टायरोसिन कीनेज अवरोधक हैं जिनका उपयोग गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर रोगियों के लिए किया जाता है जिनके ट्यूमर में EGFR में दैहिक उत्परिवर्तन होता है। यद्यपि,अधिकांश रोगियों के ट्यूमर अंततः इन दवाओं के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं। जिन रोगियों में गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रति नैदानिक ​​प्रतिरोध विकसित हो गया है, उनमें अर्जित प्रतिरोध के दो प्रमुख तंत्र खोजे गए हैं:<ref>{{cite journal | vauthors = Engelman JA, Jänne PA | title = गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज इनहिबिटर के लिए अधिग्रहीत प्रतिरोध के तंत्र| journal = Clinical Cancer Research | volume = 14 | issue = 10 | pages = 2895–2899 | date = May 2008 | pmid = 18483355 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-07-2248 | doi-access = free }}</ref> और MET का प्रवर्धन, एक अन्य ग्राही टायरोसिन किने इन मुद्दों को संबोधित करने के लिए, नैदानिक ​​​​परीक्षण वर्तमान में अपरिवर्तनीय EGFR अवरोधकों (जो EGFR में उत्परिवर्तन के साथ सेल लाइनों में भी विकास को रोकते हैं), EGFRऔर MET काइनेज अवरोधकों का संयोजन, और Hsp90 अवरोधकों (EGFR और MET दोनों की आवश्यकता होती है) का आकलन कर रहे हैं।ज, जो सेल में  अधः प्रवाह संकेतन  को सक्रिय करने के लिए EGFRको उपमार्ग कर सकता है। प्रारंभिक अध्ययन में, गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रति अर्जित प्रतिरोध वाले 22% ट्यूमर में MET प्रवर्धन था,<ref>{{cite journal | vauthors = Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Jänne PA, Kocher O, Meyerson M, Johnson BE, Eck MJ, Tenen DG, Halmos B | display-authors = 6 | title = ईजीएफआर म्यूटेशन और नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर का जियफिटिनिब के लिए प्रतिरोध| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 352 | issue = 8 | pages = 786–792 | date = February 2005 | pmid = 15728811 | doi = 10.1056/NEJMoa044238 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale CM, Zhao X, Christensen J, Kosaka T, Holmes AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, Johnson BE, Cantley LC, Jänne PA | display-authors = 6 | title = MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling | journal = Science | volume = 316 | issue = 5827 | pages = 1039–1043 | date = May 2007 | pmid = 17463250 | doi = 10.1126/science.1141478 | s2cid = 23254145 | bibcode = 2007Sci...316.1039E }}</ref> EGFRऔर MET काइनेज अवरोधकों और Hsp90 अवरोधकों का संयोजन (EGFRऔर MET दोनों को ठीक से मोड़ने के लिए Hsp90 प्रोटीन की आवश्यकता होती है)। इसके अतिरिक्त, इन दवाओं के प्रति प्रतिरोधक क्षमता विकसित होने पर मरीजों की बार-बार ट्यूमर बायोप्सी लेने से ट्यूमर की गतिशीलता को समझने में मदद मिलेगी।


=== [[चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर न्यूनाधिक]] दवाओं का प्रतिरोध ===
=== चयनात्मक एस्ट्रोजन ग्राही न्यूनाधिक दवाओं का प्रतिरोध ===
चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (SERMs) एस्ट्रोजन-रिसेप्टर पॉजिटिव (ERα+) स्तन कैंसर में आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली सहायक चिकित्सा है और बीमारी के उच्च जोखिम वाली महिलाओं के लिए एक निवारक उपचार है। SERM प्रतिरोध के कई संभावित तंत्र हैं, हालांकि प्रत्येक के सापेक्ष नैदानिक ​​​​महत्व पर बहस होती है। इसमे शामिल है:<ref>{{cite journal | vauthors = Ring A, Dowsett M | title = टेमोक्सीफेन प्रतिरोध के तंत्र| journal = Endocrine-Related Cancer | volume = 11 | issue = 4 | pages = 643–658 | date = December 2004 | pmid = 15613444 | doi = 10.1677/erc.1.00776 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Osborne CK | title = स्तन कैंसर के उपचार में टेमोक्सीफेन| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 339 | issue = 22 | pages = 1609–1618 | date = November 1998 | pmid = 9828250 | doi = 10.1056/NEJM199811263392207 }}</ref>
चयनात्मक एस्ट्रोजन ग्राही अधिमिश्रक (SERM) एस्ट्रोजन-ग्राही धनायन (ERα+) स्तन कैंसर में प्रायः प्रयोग की जाने वाली सहायक चिकित्सा है और बीमारी के उच्च जोखिम वाली महिलाओं के लिए एक निवारक उपचार है।SERM प्रतिरोध के कई संभावित तंत्र हैं, यद्यपि प्रत्येक के सापेक्ष नैदानिक ​​महत्व पर बहस चल रही है। इनमें सम्मिलित हैं:<ref>{{cite journal | vauthors = Ring A, Dowsett M | title = टेमोक्सीफेन प्रतिरोध के तंत्र| journal = Endocrine-Related Cancer | volume = 11 | issue = 4 | pages = 643–658 | date = December 2004 | pmid = 15613444 | doi = 10.1677/erc.1.00776 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Osborne CK | title = स्तन कैंसर के उपचार में टेमोक्सीफेन| journal = The New England Journal of Medicine | volume = 339 | issue = 22 | pages = 1609–1618 | date = November 1998 | pmid = 9828250 | doi = 10.1056/NEJM199811263392207 }}</ref>
*एस्ट्रोजेन रिसेप्टर अल्फा (ERα) की हानि<ref>{{cite journal | vauthors = Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SA, Osborne CK | title = टेमोक्सीफेन पर स्तन कैंसर के रोगियों में स्टेरॉयड हार्मोन रिसेप्टर्स का मापन| journal = Breast Cancer Research and Treatment | volume = 26 | issue = 3 | pages = 237–246 | year = 1993 | pmid = 8251648 | doi = 10.1007/BF00665801 | s2cid = 9716966 }}</ref>
*एस्ट्रोजेन रिसेप्टर अल्फा (ERα) की हानि<ref>{{cite journal | vauthors = Encarnación CA, Ciocca DR, McGuire WL, Clark GM, Fuqua SA, Osborne CK | title = टेमोक्सीफेन पर स्तन कैंसर के रोगियों में स्टेरॉयड हार्मोन रिसेप्टर्स का मापन| journal = Breast Cancer Research and Treatment | volume = 26 | issue = 3 | pages = 237–246 | year = 1993 | pmid = 8251648 | doi = 10.1007/BF00665801 | s2cid = 9716966 }}</ref>
** हालांकि यह महिलाओं के अल्पमत में प्रतिरोध का एक तंत्र हो सकता है, अधिकांश ERα+ ट्यूमर जो SERMS के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं, ERα+ बने रहते हैं<ref>{{cite journal | vauthors = Johnston SR, Saccani-Jotti G, Smith IE, Salter J, Newby J, Coppen M, Ebbs SR, Dowsett M | display-authors = 6 | title = Changes in estrogen receptor, progesterone receptor, and pS2 expression in tamoxifen-resistant human breast cancer | journal = Cancer Research | volume = 55 | issue = 15 | pages = 3331–3338 | date = August 1995 | pmid = 7614468 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7614468 }}</ref>
** हालांकि यह महिलाओं के अल्पमत में प्रतिरोध का एक तंत्र हो सकता है, अधिकांश ERα+ ट्यूमर जो SERMS के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं, ERα+ बने रहते हैं<ref>{{cite journal | vauthors = Johnston SR, Saccani-Jotti G, Smith IE, Salter J, Newby J, Coppen M, Ebbs SR, Dowsett M | display-authors = 6 | title = Changes in estrogen receptor, progesterone receptor, and pS2 expression in tamoxifen-resistant human breast cancer | journal = Cancer Research | volume = 55 | issue = 15 | pages = 3331–3338 | date = August 1995 | pmid = 7614468 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7614468 }}</ref>
* ERα की तुलना में ERβ की बढ़ी हुई सापेक्ष अभिव्यक्ति
* ERα की तुलना में ERβ की बढ़ी हुई सापेक्ष अभिव्यक्ति
*ईजीएफआर/एचईआर2 जैसे विकास कारक सिग्नलिंग मार्गों के साथ हस्तक्षेप/क्रॉस-टॉक
*ईजीएफआर/एचईआर2 जैसे विकास कारक सिग्नलिंग मार्गों के साथ हस्तक्षेप/क्रॉस-टॉक
* एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स में उत्परिवर्तन
* एस्ट्रोजन ग्राही में उत्परिवर्तन
* सह-नियामक प्रोटीन में परिवर्तन
* सह-नियामक प्रोटीन में परिवर्तन
** SERM, ER, और सह-नियामक प्रोटीन के बीच पारस्परिक क्रिया प्रभावित कर सकती है कि क्या SERM एस्ट्रोजेन प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है या एस्ट्रोजेन एगोनिस्ट के रूप में।
** SERM, ER, और सह-नियामक प्रोटीन के बीच पारस्परिक क्रिया प्रभावित कर सकती है कि क्या SERM एस्ट्रोजेन प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है या एस्ट्रोजेन एगोनिस्ट के रूप में।
*टेमोक्सीफेन की चयापचय सक्रियता में कमी<ref>{{cite journal | vauthors = Jordan VC, O'Malley BW | title = चयनात्मक एस्ट्रोजन-रिसेप्टर मॉड्यूलेटर और स्तन कैंसर में एंटीहार्मोनल प्रतिरोध| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 25 | issue = 36 | pages = 5815–5824 | date = December 2007 | pmid = 17893378 | doi = 10.1200/JCO.2007.11.3886 }}</ref>
*टेमोक्सीफेन की चयापचय सक्रियता में कमी<ref>{{cite journal | vauthors = Jordan VC, O'Malley BW | title = चयनात्मक एस्ट्रोजन-रिसेप्टर मॉड्यूलेटर और स्तन कैंसर में एंटीहार्मोनल प्रतिरोध| journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 25 | issue = 36 | pages = 5815–5824 | date = December 2007 | pmid = 17893378 | doi = 10.1200/JCO.2007.11.3886 }}</ref>
**CYP2D6 में बहुरूपता टेमोक्सीफेन के सक्रिय, एंटी-एस्ट्रोजेनिक रूप में रूपांतरण की परिवर्तनशील दरों को दर्शाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD | title = CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy | journal = Journal of Pharmaceutical Sciences | volume = 96 | issue = 9 | pages = 2224–2231 | date = September 2007 | pmid = 17518364 | doi = 10.1002/jps.20892 }}</ref>
**CYP2D6 में बहुरूपता टेमोक्सीफेन के सक्रिय, एंटी-एस्ट्रोजेनिक रूप में रूपांतरण की परिवर्तनशील दरों को दर्शाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD | title = CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy | journal = Journal of Pharmaceutical Sciences | volume = 96 | issue = 9 | pages = 2224–2231 | date = September 2007 | pmid = 17518364 | doi = 10.1002/jps.20892 }}</ref>
 
=== विरोधी रोगोपचार का प्रतिरोध ===
 
अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उन कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं जो एण्ड्रोजन द्वारा बढ़ने के लिए प्रेरित होती हैं। इसलिए अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उपचार एण्ड्रोजन को हटाने या अवरुद्ध करने पर आधारित होते हैं। एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में एण्ड्रोजन ग्राही (AR) में उत्परिवर्तन देखा गया है जो एण्ड्रोजन के उपचार के बाद बचे एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के प्रति AR को अतिसंवेदनशील बनाता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, Small EJ, Upton M, Rajeshkumar B, Balk SP | title = एण्ड्रोजन प्रतिपक्षी के साथ इलाज किए गए प्रोस्टेट कैंसर में एण्ड्रोजन रिसेप्टर म्यूटेशन के लिए चयन| journal = Cancer Research | volume = 59 | issue = 11 | pages = 2511–2515 | date = June 1999 | pmid = 10363963 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10363963 }}</ref> इसी तरह, एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में AR जीन (प्रवर्धन) की अतिरिक्त प्रतियां देखी गई हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinänen R, Palmberg C, Palotie A, Tammela T, Isola J, Kallioniemi OP | display-authors = 6 | title = एण्ड्रोजन रिसेप्टर जीन के विवो प्रवर्धन और मानव प्रोस्टेट कैंसर की प्रगति में| journal = Nature Genetics | volume = 9 | issue = 4 | pages = 401–406 | date = April 1995 | pmid = 7795646 | doi = 10.1038/ng0495-401 | s2cid = 20120114 }}</ref>ऐसा माना जाता है कि जीन की ये अतिरिक्त प्रतियां कोशिका को एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के प्रति अतिसंवेदनशील बनाती हैं और इसलिए उन्हें एंटी-एण्ड्रोजन रोगोपचार के तहत बढ़ने की अनुमति देती हैं।
=== एंटी-एण्ड्रोजन थेरेपी का प्रतिरोध ===
अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उन कोशिकाओं से निकलते हैं जो एण्ड्रोजन द्वारा प्रसार के लिए प्रेरित होती हैं। इसलिए अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उपचार एण्ड्रोजन को हटाने या अवरुद्ध करने पर आधारित होते हैं। एण्ड्रोजन रिसेप्टर (एआर) में उत्परिवर्तन एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में देखा गया है जो एआर को एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के लिए अतिसंवेदनशील बनाता है जो चिकित्सा के बाद भी रहता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Taplin ME, Bubley GJ, Ko YJ, Small EJ, Upton M, Rajeshkumar B, Balk SP | title = एण्ड्रोजन प्रतिपक्षी के साथ इलाज किए गए प्रोस्टेट कैंसर में एण्ड्रोजन रिसेप्टर म्यूटेशन के लिए चयन| journal = Cancer Research | volume = 59 | issue = 11 | pages = 2511–2515 | date = June 1999 | pmid = 10363963 | url = http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10363963 }}</ref> इसी तरह, एंटी-एंड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में एआर जीन (प्रवर्धन) की अतिरिक्त प्रतियां देखी गई हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P, Tanner M, Keinänen R, Palmberg C, Palotie A, Tammela T, Isola J, Kallioniemi OP | display-authors = 6 | title = एण्ड्रोजन रिसेप्टर जीन के विवो प्रवर्धन और मानव प्रोस्टेट कैंसर की प्रगति में| journal = Nature Genetics | volume = 9 | issue = 4 | pages = 401–406 | date = April 1995 | pmid = 7795646 | doi = 10.1038/ng0495-401 | s2cid = 20120114 }}</ref> माना जाता है कि जीन की ये अतिरिक्त प्रतियाँ एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के लिए कोशिका को अतिसंवेदनशील बनाती हैं और इसलिए उन्हें एंटी-एण्ड्रोजन चिकित्सा के तहत प्रसार करने की अनुमति देती हैं।


=== रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध ===
=== रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध ===
रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध भी आमतौर पर देखा जाता है। हालांकि, आज तक, विकिरण के संपर्क में आने से चुने गए आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तनों की पहचान करने के लिए रेडियोथेरेपी से पहले और बाद में घातक ऊतक की तुलना नहीं की गई है। [[ तंत्रिकाबंधार्बुद ]]स में, मस्तिष्क कैंसर का एक रूप, विकिरण चिकित्सा स्टेम सेल के लिए चयन करने के लिए प्रतीत होता है,<ref>{{cite journal | vauthors = Bao S, Wu Q, McLendon RE, Hao Y, Shi Q, Hjelmeland AB, Dewhirst MW, Bigner DD, Rich JN | display-authors = 6 | title = ग्लियोमा स्टेम सेल डीएनए क्षति प्रतिक्रिया के अधिमान्य सक्रियण द्वारा रेडियोरसिस्टेंस को बढ़ावा देते हैं| journal = Nature | volume = 444 | issue = 7120 | pages = 756–760 | date = December 2006 | pmid = 17051156 | doi = 10.1038/nature05236 | s2cid = 4340708 | bibcode = 2006Natur.444..756B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Kim Y, Kim KH, Lee J, Lee YA, Kim M, Lee SJ, Park K, Yang H, Jin J, Joo KM, Lee J, Nam DH | display-authors = 6 | title = Wnt सक्रियण ग्लियोब्लास्टोमा रेडियोरेसिस्टेंस में फंसा हुआ है| journal = Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology | volume = 92 | issue = 3 | pages = 466–473 | date = March 2012 | pmid = 22083670 | doi = 10.1038/labinvest.2011.161 | doi-access = free }}</ref> हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि थेरेपी के बाद ट्यूमर कैंसर स्टेम सेल के प्री-थेरेपी अनुपात में लौटता है या यदि रेडियोथेरेपी एक परिवर्तन के लिए चयन करता है जो स्टेम सेल अवस्था में ग्लियोमा कोशिकाओं को रखता है।
रेडियोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध भी प्रायः देखा जाता है। यद्यपि,आज तक, विकिरण के संपर्क से चयनित आनुवंशिक और अनुजात परिवर्तनों की पहचान करने के लिए रेडियोथेरेपी से पहले और बाद में घातक ऊतकों की तुलना नहीं की गई है। ग्लियोमास में, मस्तिष्क कैंसर का एक रूप, विकिरण चिकित्सा स्टेम कोशिकाओं के लिए चयन करती प्रतीत होती है,<ref>{{cite journal | vauthors = Bao S, Wu Q, McLendon RE, Hao Y, Shi Q, Hjelmeland AB, Dewhirst MW, Bigner DD, Rich JN | display-authors = 6 | title = ग्लियोमा स्टेम सेल डीएनए क्षति प्रतिक्रिया के अधिमान्य सक्रियण द्वारा रेडियोरसिस्टेंस को बढ़ावा देते हैं| journal = Nature | volume = 444 | issue = 7120 | pages = 756–760 | date = December 2006 | pmid = 17051156 | doi = 10.1038/nature05236 | s2cid = 4340708 | bibcode = 2006Natur.444..756B }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Kim Y, Kim KH, Lee J, Lee YA, Kim M, Lee SJ, Park K, Yang H, Jin J, Joo KM, Lee J, Nam DH | display-authors = 6 | title = Wnt सक्रियण ग्लियोब्लास्टोमा रेडियोरेसिस्टेंस में फंसा हुआ है| journal = Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology | volume = 92 | issue = 3 | pages = 466–473 | date = March 2012 | pmid = 22083670 | doi = 10.1038/labinvest.2011.161 | doi-access = free }}</ref> यद्यपि यह स्पष्ट नहीं है कि क्या ट्यूमर चिकित्सा के बाद कैंसर स्टेम कोशिकाओं के पूर्व-चिकित्सा अनुपात में लौट आता है या यदि रेडियोथेरेपी एक के लिए चयन करती है जो स्टेम सेल अवस्था में ग्लियोमा कोशिकाओं को रखता है।
 
== चिकित्सा विज्ञान में विकास का दोहन ==
आज आमतौर पर उपयोग की जाने वाली कैंसर की दवाएं और उपचार विकासवादी निष्क्रिय हैं और एक मजबूत चयन बल का प्रतिनिधित्व करते हैं, जिससे दवा प्रतिरोध होता है।<ref name="Pepper">{{cite journal | vauthors = Pepper JW, Scott Findlay C, Kassen R, Spencer SL, Maley CC | title = कैंसर अनुसंधान विकासवादी जीव विज्ञान से मिलता है| journal = Evolutionary Applications | volume = 2 | issue = 1 | pages = 62–70 | date = February 2009 | pmid = 25567847 | pmc = 3352411 | doi = 10.1111/j.1752-4571.2008.00063.x }}</ref> इससे बचने का एक संभावित तरीका एक उपचार एजेंट का उपयोग करना है जो कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ विकसित होगा।


=== एनोक्सिक बैक्टीरिया ===
=== चिकित्सा विज्ञान में विकास का दोहन ===
[[हाइपोक्सिया (चिकित्सा)]] बैक्टीरिया को ट्यूमर के भीतर [[हाइपोक्सिया (पर्यावरण)]] वातावरण में प्रतियोगियों या शिकारियों के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।<ref name="Pepper"/>वैज्ञानिक 150 से अधिक वर्षों से एनोक्सिक बैक्टीरिया का उपयोग करने के विचार में रुचि रखते हैं, लेकिन हाल तक उस क्षेत्र में बहुत कम प्रगति हुई है। जैन और फोर्ब्स के अनुसार, कुशल एंटीकैंसर जीवाणु के रूप में अर्हता प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं द्वारा कई आवश्यकताओं को पूरा किया जाना है:<ref name="Jain">{{cite journal | vauthors = Jain RK, Forbes NS | title = Can engineered bacteria help control cancer? | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 98 | issue = 26 | pages = 14748–14750 | date = December 2001 | pmid = 11752416 | pmc = 64926 | doi = 10.1073/pnas.261606598 | doi-access = free | bibcode = 2001PNAS...9814748J }}</ref>
आजकल प्रायः उपयोग की जाने वाली कैंसर की दवाएं और उपचार विकासवादी निष्क्रिय हैं और एक मजबूत चयन शक्ति का प्रतिनिधित्व करते हैं, जो इसे दवा प्रतिरोध की ओर ले जाता है।<ref name="Pepper">{{cite journal | vauthors = Pepper JW, Scott Findlay C, Kassen R, Spencer SL, Maley CC | title = कैंसर अनुसंधान विकासवादी जीव विज्ञान से मिलता है| journal = Evolutionary Applications | volume = 2 | issue = 1 | pages = 62–70 | date = February 2009 | pmid = 25567847 | pmc = 3352411 | doi = 10.1111/j.1752-4571.2008.00063.x }}</ref> इससे बचने का एक संभावित तरीका एक ऐसे उपचार कारक का उपयोग करना है जो कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ विकसित होगा।
* जीवाणु मेजबान के लिए जहरीला नहीं हो सकता।
* इसकी आबादी को ट्यूमर के द्रव्यमान तक सीमित रखा जाना चाहिए।
* यह पूरे नियोप्लाज्म में समान रूप से फैलने में सक्षम होना चाहिए।
* उपचार के अंत में मेजबान से जीवाणु को आसानी से समाप्त किया जाना चाहिए।
* यह गंभीर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का कारण नहीं बनना चाहिए।
* यह पोषक तत्वों के लिए प्रतिस्पर्धा के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु का कारण बनने में सक्षम होना चाहिए।


उपचार की प्रक्रिया में, कैंसर कोशिकाओं में जीवाणु उपचार के लिए प्रतिरोध के किसी रूप को विकसित करने की सबसे अधिक संभावना होती है। हालांकि, एक जीवित जीव होने के नाते, बैक्टीरिया ट्यूमर कोशिकाओं के साथ जुड़ जाएगा, संभावित रूप से प्रतिरोध की संभावना को समाप्त कर देगा।<ref name="Jain" />
=== आनॉक्सीय जीवाणु ===
 
आनॉक्सीय जीवाणु को ट्यूमर के भीतर कमी वाले वातावरण में प्रतिस्पर्धी या शिकारी के रूप में प्रयोग किया जा सकता है।<ref name="Pepper" />वैज्ञानिक 150 से अधिक वर्षों से आनॉक्सीय जीवाणु के उपयोग के विचार में रुचि रखते हैं, लेकिन अभी तक इस क्षेत्र में बहुत कम प्रगति हुई है। जैन और फोर्ब्स के अनुसार, कुशल कैंसर रोधी जीवाणु के रूप में अर्हता प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं को कई आवश्यकताओं को पूरा करना पड़ता है<ref name="Jain">{{cite journal | vauthors = Jain RK, Forbes NS | title = Can engineered bacteria help control cancer? | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 98 | issue = 26 | pages = 14748–14750 | date = December 2001 | pmid = 11752416 | pmc = 64926 | doi = 10.1073/pnas.261606598 | doi-access = free | bibcode = 2001PNAS...9814748J }}</ref>
 
* जीवाणु मेज़बान के लिए विषैला नहीं हो सकता।
 
*इसकी जनसंख्या को ट्यूमर द्रव्यमान तक ही सीमित रखा जाना चाहिए।
==== संभावित सीमाएँ ====
*इसे पूरे नियोप्लाज्म में समान रूप से फैलने में सक्षम होना चाहिए।
चूंकि जीवाणु एक अनॉक्सी वातावरण पसंद करते हैं, वे ट्यूमर की परिधि पर कोशिकाओं को नष्ट करने में कुशल नहीं होते हैं, जहां ऑक्सीजन की आपूर्ति कुशल होती है। रासायनिक दवाओं के साथ जीवाणु उपचार के संयोजन से ट्यूमर को नष्ट करने की संभावना बढ़ जाती है।<ref name="Jain"/>
*उपचार के अंत में जीवाणु को मेजबान से आसानी से समाप्त किया जाना चाहिए।
 
*इससे गंभीर प्रतिरक्षा अभिक्रिया उत्पन्न नहीं होनी चाहिए।
 
*यह पोषक तत्वों के लिए प्रतिस्पर्धा के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु का कारण बनने में सक्षम होना चाहिए।
=== ऑनकोलिटिक वायरस ===
[[ओंकोलिटिक वायरस]] को कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उस पद्धति की सीमाओं में वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और वायरस के [[रोगज़नक़]] में विकसित होने की संभावना शामिल है।<ref name="Pepper"/>


उपचार की प्रक्रिया में, कैंसर कोशिकाओं में जीवाणु उपचार के प्रति किसी प्रकार का प्रतिरोध विकसित होने की संभावना सबसे अधिक होती है।यद्यपि एक जीवित जीव होने के नाते, जीवाणु ट्यूमर कोशिकाओं के साथ मिलकर विकसित होंगे, जिससे संभावित रूप से प्रतिरोध की संभावना समाप्त हो जाएगी।<ref name="Jain" />
=== संभावित सीमाएँ ===
चूंकि जीवाणु आनॉक्सीय वातावरण पसंद करते हैं, इसलिए वे ट्यूमर की परिधि पर कोशिकाओं को खत्म करने में कुशल नहीं होते हैं, जहां ऑक्सीजन की आपूर्ति कुशल होती है। रासायनिक दवाओं के साथ जीवाणु उपचार के संयोजन से ट्यूमर के नष्ट होने की संभावना बढ़ जाएगी।<ref name="Jain" />


=== अर्बुदनाशी विषाणु   ===
अर्बुदनाशी विषाणु को कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए अभियंत्रित किया जाता है। उस पद्धति की सीमाओं में विषाणु के प्रति प्रतिरक्षा अभिक्रिया और वायरस के रोगज़नक़ में विकसित होने की संभावना सम्मिलित है।<ref name="Pepper" />
=== प्राकृतिक चयन ===
=== प्राकृतिक चयन ===
ट्यूमर के वातावरण में हेरफेर करके, कीमोथेरेपी दवाओं के लिए कम से कम प्रतिरोध वाली कोशिकाओं के लिए अनुकूल परिस्थितियों का निर्माण करना संभव है ताकि वे अधिक फिट हो सकें और बाकी आबादी को मात दे सकें। केमोथेरेपी, सीधे बाद में प्रशासित, प्रमुख ट्यूमर कोशिकाओं को मिटा देना चाहिए।<ref name="Pepper"/>
ट्यूमर के वातावरण में हेरफेर करके, कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति कम से कम प्रतिरोध वाली कोशिकाओं के लिए अनुकूल परिस्थितियां बनाना संभव है ताकि वे अधिक उपयुक्त हो सकें और बची हुई आबादी से प्रतिस्पर्धा कर सकें। इसके बाद दी जाने वाली कीमोथेरेपी से प्रमुख ट्यूमर कोशिकाओं का सफाया हो जाना चाहिए।<ref name="Pepper"/>
 


== शब्दावली ==
== शब्दावली ==
{{Anchor|Driver mutation|Passenger mutation|Neoplastic progression}}
* कैंसर जीव विज्ञान और विकासवादी जीव विज्ञान के सामान्य शब्दों के बीच मानचित्रण:
कैंसर जीव विज्ञान और विकासवादी जीव विज्ञान से सामान्य शब्दों के बीच मानचित्रण:
*चालक उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जो किसी हूबहू दिखने वाले को उसके अस्तित्व या प्रजनन को बढ़ाकर, उसके सूक्ष्म वातावरण में चयनात्मक लाभ प्रदान करता है। चालक उत्परिवर्तन क्लोनल विस्तार का कारण बनते हैं।
 
* यात्री उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जिसका क्लोन की उपयुक्तता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है लेकिन यह क्लोनल विस्तार से जुड़ा हो सकता है क्योंकि यह ड्राइवर उत्परिवर्तन के साथ एक ही जीनोम में होता है। इसे विकासवादी जीव विज्ञान में जेनेटिक हिचहाइकिंग के रूप में जाना जाता है।
* चालक उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जो इसके सूक्ष्म वातावरण में एक क्लोन को एक चयनात्मक लाभ देता है, या तो इसके अस्तित्व या प्रजनन को बढ़ाकर। चालक उत्परिवर्तन क्लोनल विस्तार का कारण बनते हैं।
* प्रतिरूपण - कोशिकाओं का एक समूह जो सभी एक सामान्य पूर्वज कोशिका से निकलते हैं। एक प्रतिरूपण को प्रायः पूर्वज कोशिका में हुए एक विशिष्ट आनुवंशिक घाव (उत्परिवर्तन) की विरासत के माध्यम से पहचाना जाता है।
* पैसेंजर म्यूटेशन - एक म्यूटेशन जिसका क्लोन की फिटनेस पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन क्लोनल विस्तार से जुड़ा हो सकता है क्योंकि यह ड्राइवर म्यूटेशन के साथ एक ही जीनोम में होता है। इसे विकासवादी जीव विज्ञान में जेनेटिक हिचहाइकिंग के रूप में जाना जाता है।
* नवद्रव्यीय प्रगति - दैहिक विकासवादी प्रक्रिया जिसके द्वारा सामान्य ऊतक घातक (कैंसरयुक्त) ऊतक में बदल जाता है।
* क्लोन - कोशिकाओं का एक समूह जो सभी एक सामान्य पूर्वज कोशिका से उतरते हैं। एक क्लोन को आमतौर पर एक विशिष्ट आनुवंशिक घाव (उत्परिवर्तन) की विरासत के माध्यम से पहचाना जाता है जो पूर्वज कोशिका में हुआ था।
* निओप्लास्टिक प्रगति - दैहिक विकासवादी प्रक्रिया जिसके द्वारा सामान्य ऊतक घातक (कैंसर) ऊतक में बदल जाता है।


== यह भी देखें ==
=== यह भी देखें ===
* ट्यूमर विषमता
* ट्यूमर विषमता
*[[कैंसर]]
*[[कैंसर]]
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*प्राकृतिक चयन
*प्राकृतिक चयन


== संदर्भ ==
=== संदर्भ ===
{{Reflist|2}}
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*[http://www.seattle.barrettsresearch.org/ The Seattle Barrett's Esophagus Research Program]
*[http://www.seattle.barrettsresearch.org/ The Seattle Barrett's Esophagus Research Program]


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Latest revision as of 11:51, 28 June 2023

दैहिक विकास जीवन भर के दौरान दैहिक कोशिकाओं (जर्म प्लाज़्म और शारीरिक कोशाणू के विपरीत एक शरीर की कोशिकाओं) में उत्परिवर्तन और स्‍तभोपररिचना का संचय है, और उन कोशिकाओं की उपयुक्तता पर उन म्यूटेशन और स्‍तभोपररिचना का प्रभाव है। इस विकासवादी प्रक्रिया को सबसे पहले बर्ट वोगेलस्टीन के पेट के कैंसर के अध्ययन से दर्शाया गया है। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के साथ-साथ कैंसर सहित कुछ बीमारियों के विकास में दैहिक विकास महत्वपूर्ण है।

कैंसर में प्राकृतिक चयन

पूर्व-घातक और घातक नवोप्लाज्म (ट्यूमर) में कोशिकाएं प्राकृतिक चयन द्वारा विकसित होती हैं।[1][2] यह बताता है कि सामान्य ऊतक से कैंसर कैसे विकसित होता है और इसका इलाज क्यों मुश्किल हो गया है। प्राकृतिक चयन के लिए तीन आवश्यक और पर्याप्त शर्तें हैं, जो सभी नियोप्लाज्म में पूरी होती हैं:

  1. जनसंख्या में भिन्नता होनी चाहिए। नियोप्लाज्मा आनुवंशिक और अनुजात दोनों परिवर्तनों के साथ विभिन्न उत्परिवर्ती कोशिकाओं के पच्चीकारी चित्र वर्ण हैं जो उन्हें सामान्य कोशिकाओं से अलग करते हैं।
  2. चर लक्षण विरासत में होना चाहिए। जब एक कैंसर कोशिका विभाजित होती है, तो दोनों पुत्री कोशिकाएं मूल कोशिका की आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताओं को विरासत में लेती हैं, और कोशिकीय प्रजनन की प्रक्रिया में नई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं भी प्राप्त कर सकती हैं।
  3. उस भिन्नता को जीवित रहने या प्रजनन (उपयुक्तता) को प्रभावित करना चाहिए। जबकि नियोप्लाज्म में कई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं शायद तटस्थ विकास के रूप में हैं, कई को उत्परिवर्ती कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ाने या उनकी मृत्यु दर (एपोप्टोसिस) को कम करने के लिए दर्शाया गया है।[3]

नियोप्लाज्म में कोशिकाएं ऑक्सीजन और ग्लूकोज के साथ-साथ अंतरिक्ष जैसे संसाधनों के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। इस प्रकार, एक कोशिका जो एक उत्परिवर्तन प्राप्त करती है जो अपनी उपयुक्तता को बढ़ाती है, उस उत्परिवर्तन की कमी वाले प्रतिस्पर्धी कोशिकाओं की तुलना में अधिक बेटी कोशिकाओं को उत्पन्न करेगी। इस तरह, उत्परिवर्तित कोशिकाओं की आबादी, जिसे क्लोन कहा जाता है, नियोप्लाज्म में फैल सकती है। क्लोनल विस्तार कैंसर में प्राकृतिक चयन का हस्ताक्षर है।

कैंसर उपचार कृत्रिम चयन के रूप में कार्य करते हैं, संवेदनशील कैंसर कोशिकाओं को मारते हैं, लेकिन प्रतिरोधी कोशिकाओं को पीछे छोड़ देते हैं। प्रायः ट्यूमर उन प्रतिरोधी कोशिकाओं से वापस आ जाएगा, रोगी फिर से जीवित हो जाएगा, और जो चिकित्सा पहले प्रयोग  की गई थी वह अब कैंसर कोशिकाओं को नहीं मार पाएगी। प्रतिरोध के लिए यह चयन एक कीटनाशक के साथ बार-बार फसलों पर छिड़काव करने और प्रतिरोधी कीटों के चयन के समान है जब तक कि कीटनाशक प्रभावी न हो।

जटिल जैविक प्रणालियों में विकास

जैविक विकास का आधुनिक वर्णन प्रायः विकास के प्रमुख योगदान कारकों पर विस्तृत होगा जैसे कि स्थानीय सूक्ष्म वातावरण, उत्परिवर्तनीय मजबूती, आणविक अध: पतन, और गूढ़ आनुवंशिक विविधता का निर्माण।[4] विकास में योगदान देने वाले इन कारकों में से कई को पृथक किया गया है और कैंसर के लिए वर्णित किया गया है।[5]

बहुस्तरीय चयन

कैंसर एक उत्कृष्ट उदाहरण है जिसे विकासवादी जीवविज्ञानी बहुस्तरीय चयन कहते हैं: जीव के स्तर पर, कैंसर प्रायः घातक होता है इसलिए जीन और ऊतकों के संगठन के लिए चयन होता है[6][7]जो कैंसर को दबाते हैं। सेल के स्तर पर, बढ़े हुए सेल प्रसार और उत्तरजीविता के लिए चयन होता है, जैसे कि एक उत्परिवर्ती सेल जो कैंसर के लक्षणों में से एक को प्राप्त करता है [3]उन कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ होगा जिन्होंने बानगी अधिग्रहण नहीं किया है। इस प्रकार, कोशिका के स्तर पर कैंसर के लिए चयन होता है।

इतिहास

प्री-नोवेल और केर्न्स

नियोप्लास्टिक विकास के बारे में प्रारंभिक विचार बोवेरी [8] से आते हैं जिन्होंने प्रस्तावित किया था कि क्रोमोसोमल असामान्यताओं में उत्पन्न होने वाले ट्यूमर बेटी कोशिकाओं में पारित हो जाते हैं। इसके बाद के दशकों में, कैंसर को क्रोमोसोमल विपथन से जुड़े एक क्लोनल मूल के रूप में पहचाना गया था।[9][10][11][12]आर्मिटेज और डॉल द्वारा कैंसर के प्रारंभिक गणितीय मॉडलिंग ने कैंसर के दैहिक विकासवादी सिद्धांत के भविष्य के विकास के लिए मंच तैयार किया।आर्मिटेज और डॉल ने इस उम्र के एक कार्य के रूप में, दैहिक उत्परिवर्तन (या अन्य दर सीमित चरणों) के अनुक्रमिक संचय की प्रक्रिया के रूप में, कैंसर घटना आंकड़ों की व्याख्या की।[13]साइटोजेनेटिक्स में प्रगति ने नियोप्लाज्म में क्रोमोसोम असामान्यताओं की खोज की सुविधा प्रदान की, जिसमें क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया[14]में फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम और तीव्र मायलोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में स्थानान्तरण सम्मिलित हैं।[15] एक ट्यूमर में एक दूसरे को बदलने वाले कैरियोटाइप के अनुक्रमों को प्रगति के रूप में देखा गया।[16][17][18]एक ट्यूमर में एक दूसरे की जगह कैरियोटाइप के क्रम देखे गए जैसे-जैसे यह आगे बढ़ता गया [6][17][19][20] शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि कैंसर क्रोमोसोमल म्यूटेशन और चयन के अनुक्रम में विकसित होता है।और यह चिकित्सा आगे क्लोन का चयन कर सकती है[12]

नडसन, केर्न्स और नोवेल

1971 में, नुडसन ने रेटिनोब्लास्टोमा के वंशानुगत और छिटपुट मामलों के सांख्यिकीय विश्लेषण के आधार पर उत्परिवर्तन और कैंसर के लिए 2-हिट परिकल्पना प्रकाशित की।[21] उन्होंने पोस्ट किया कि रेटिनोब्लास्टोमा दो उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित हुआ; जिनमें से एक वंशानुगत या दैहिक हो सकता है और उसके बाद दूसरा दैहिक उत्परिवर्तन हो सकता है। साइटोजेनेटिक अध्ययन ने इस क्षेत्र को क्रोमोसोम 13 की लंबी भुजा में स्थानांतरित कर दिया, और आणविक आनुवंशिक अध्ययनों से पता चला कि ट्यूमरजेनिसिस क्रोमोसोमल तंत्र के साथ जुड़ा हुआ था।जैसे माइटोटिक पुनर्संयोजन या गैर-विघटन, जो उत्परिवर्तन की समरूपता को जन्म दे सकता है।[22] रेटिनोब्लास्टोमा जीन 1986 में क्लोन किया जाने वाला पहला ट्यूमर सप्रेसर जीन था।

केर्न्स ने 1975 में ऊतक संरचना पर आधारित एक अलग, लेकिन पूरक, ट्यूमर के दमन की क्रियाविधि की परिकल्पना की थी, ताकि आंत और अन्य उपकला अंगों जैसे प्रसार करने वाली उपकला आबादी में बढ़ी हुई उपयुक्तता के साथ विभिन्न प्रकार की दैहिक कोशिकाओं के चयन से बचाया जा सके।[6]उन्होंने कहा कि यह स्टेम सेल की संख्या को सीमित करके पूरा किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आंतों के क्रिप्ट के आधार पर और आंत में विभेदित आंतों की कोशिकाओं को बहाकर कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा के अवसरों को रोका जा सकता है। इस मॉडल की आवश्यक भविष्यवाणियों की पुष्टि की गई है, यद्यपि  CDKN2A (p16) सहित कुछ ट्यूमर शमन जीनों में उत्परिवर्तन, बैरेट के अन्नप्रणाली जैसी कुछ स्थितियों में बड़ी संख्या में क्रिप्ट्स को सम्मिलित करने वाले क्लोनल विस्तार का अनुमान लगाते हैं। उन्होंने एक अमर DNA स्ट्रैंड को भी पोस्ट किया जिसकी चर्चा अमर DNA स्ट्रैंड परिकल्पना में की गई है।

नोवेल ने आनुवंशिक अस्थिरता और प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया के रूप में 1976 में कैंसर के विकासवादी दृष्टिकोण को संश्लेषित किया।[1]होने वाले अधिकांश परिवर्तन कोशिका के लिए हानिकारक होते हैं, और वे क्लोन विलुप्त हो जाते हैं, लेकिन कभी-कभी चुनिंदा लाभकारी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो क्लोनल विस्तार को जन्म देते हैं। यह सिद्धांत उत्परिवर्तन की यादृच्छिक प्रक्रिया, मानव आबादी में आनुवंशिक बहुरूपता, और चयन में अंतर के कारण प्रत्येक नियोप्लाज्म में एक अद्वितीय आनुवंशिक संरचना की भविष्यवाणी करता है। हस्तक्षेप से विभिन्न रोगियों में अलग-अलग परिणाम होने की भविष्यवाणी की जाती है। क्या यह अधिक महत्वपूर्ण है, सिद्धांत चिकित्सा के चुनिंदा दबावों के तहत प्रतिरोधी क्लोनों के उद्भव की भविष्यवाणी करता है। 1976 से, शोधकर्ताओं ने [23]कई अलग-अलग प्रकार के नियोप्लाज्म के भीतर क्लोनल विस्तार और आनुवंशिक विषमता की पहचान की है[24][25][26][27][28][29] [30][31][32][33][34][23]।

दैहिक विकास प्रगति में

नियोप्लाज्म में आनुवंशिक विषमता

एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP) सहित कैंसर से जुड़ी आनुवंशिक विषमता के कई स्तर हैं,[35] अनुक्रम उत्परिवर्तन,[31]माइक्रोसैटेलाइट शिफ्ट[30]और अस्थिरता,[36] विषमलैंगिकता (LOH) की हानि,[23]प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (तुलनात्मक जीनोमिक संकरण (CGH) द्वारा दोनों का पता लगाया गया,[32]और सरणी CGH,[37]) और कैरियोटाइपिक विविधताएं जिनमें गुणसूत्र संरचनात्मक विपथन और औप्लोइडी सम्मिलित हैं।[33][34][38][39][40]इस मुद्दे के अध्ययन ने मुख्य रूप से जीन म्यूटेशन स्तर पर ध्यान केंद्रित किया है, क्योंकि प्रतिलिपि संख्या भिन्नता, LOH और विशिष्ट क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन को जीन म्यूटेशन के संदर्भ में समझाया गया है। इस प्रकार जटिल प्रणाली और बहुस्तरीय चयन के संदर्भ में आनुवंशिक भिन्नता के कई स्तरों को एकीकृत करना आवश्यक है।

आनुवंशिक विविधता के लिए निकाय अस्थिरता एक प्रमुख योगदान कारक है।[41]अधिकांश कैंसर के लिए, जीनोम अस्थिरता पूरे जीनोम DNA अनुक्रम में उत्परिवर्तन की एक बड़ी आवृत्ति में परिलक्षित होती है (न केवल प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र जो जीनोम का केवल 1.5% है [42]). विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन पाए गए (लगभग 20,000 बिंदु उत्परिवर्तन)[43]), 25 मेलानोमा (9,000 से 333,000 पॉइंट म्यूटेशन[44])विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर (लगभग 20,000 पॉइंट म्यूटेशन [45]). जीनोम अस्थिरता को कैंसर के विकास के अंतिम बिंदुओं को प्राप्त करने के लिए एक सक्षम विशेषता के रूप में भी जाना जाता है।[3]

कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।[39][46] विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,[47]और न ही कैरियोटाइप होते हैं।[39][41]ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। [48]

एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास

आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं।इसी तरह, जब DNA की मरम्मत प्रोटीन PMS2 की अभिव्यक्ति की  हानि कोलन कैंसर में होती है, तो यह लगभग 5% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि अधिकतर मामलों में अभिव्यक्ति की हानि इसके जोड़ीदार पार्टनर MLH1 के प्रमोटर के मिथाइलेशन के कारण होती है ( MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 अस्थिर है।[49] प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, DNA(जैसे MLH1 या MSH2) में खराबी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप वृद्धि होती है।

डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 या BRCA2 की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।[50][51][52] DNA की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं यद्यपि सभी कैंसरों में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले DNA मरम्मत प्रोटीन में वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, ERCC1, PMS2, XPF, P53, प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन और ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ सम्मिलित हैं, विभिन्न कैंसर में ये 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी पर पाए जाते हैं ।[citation needed] (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)

अच्छी तरह से अध्ययन किए गए एपिजेनेटिक प्रमोटर मिथाइलेशन के अतिरिक्त, हाल ही में हिस्टोन और क्रोमैटिन आर्किटेक्चर में बदलाव और माइक्रोRNA (माइक्रोRNA या तो संदेशक RNA के क्षरण का कारण बनते हैं या उनके अनुवाद को अवरुद्ध करते हैं) की अभिव्यक्ति में परिवर्तन के कारण कैंसर में एपिजेनेटिक परिवर्तनों के पर्याप्त निष्कर्ष सामने आए हैं।[53] उदाहरण के लिए, माइक्रोRNA MIR-155 के लिए प्रमोटर का हाइपोमेथिलीकरण MIR-155 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और यह बढ़ा हुआ MIR-155 DNAमरम्मत जीन MLH1, MSH2 को लक्षित करता है।[54]कैंसर में, जीन की अभिव्यक्ति का नुकसान उत्परिवर्तन की तुलना में ट्रांसक्रिप्शन साइलेंसिंग (CpG द्वीपों के शारीरिक रूप से वंशानुगत प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन के कारण) के कारण वोगेलस्टीन एट अल के रूप में लगभग 10 गुना अधिक होता है। ध्यान दें, कोलोरेक्टल कैंसर में प्रायः लगभग 3 से 6 ड्राइवर उत्परिवर्तन और 33 से 66 सहयात्री या यात्री उत्परिवर्तन होते हैं।[55] इसके विपरीत, आसन्न सामान्य दिखने वाले कोलोनिक म्यूकोसा की तुलना में कोलन ट्यूमर में, लगभग 600 से 800 शारीरिक रूप से वंशानुगत भारी मिथाइल होते हैं।[56][57][58]सीपीजी डाइन्यूक्लियोटाइड् के साइटोसिन का मिथाइलेशन एक दैहिक रूप से वंशानुगत और संरक्षित नियामक चिह्न है जो प्रायः  ट्रांसक्रिप्शनल दमन से जुड़ा होता है। CpG द्वीप कई कोशिका पीढ़ियों के माध्यम से अपनी समग्र अन-मिथाइलेटेड अवस्था (या मिथाइलेटेड अवस्था) को बेहद स्थिर रखते हैं।[59]

क्लोनल विस्तार

नियोप्लास्टिक प्रगति की एक सामान्य विशेषता आनुवंशिक या एपिजेनेटिक परिवर्तन के साथ क्लोन का विस्तार है। यह संयोग की बात हो सकती है, लेकिन ऊतक में अन्य कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ (या तो प्रजनन या अस्तित्व लाभ) के विस्तार वाले क्लोन के कारण इसकी अधिक संभावना है। चूंकि क्लोनों के जीनोम में प्रायः कई आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं, इसलिए यह प्रायः स्पष्ट नहीं होता है कि उनमें से कौन सा परिवर्तन प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ का कारण बनता है और कौन सा अन्य परिवर्तन क्लोनल विस्तार पर जेनेटिक हिचहाइकिंग या पैसेंजर म्यूटेशन (नीचे शब्दावली देखें) हैं।

क्लोनल विस्तार प्रायः p53 (TP53) या p16 (CDKN2A/INK4a) ट्यूमर दमन जीन के नुकसान से जुड़े होते हैं। फेफड़ों के कैंसर में, p53 उत्परिवर्तन वाला एक क्लोन एक पूरे फेफड़े की सतह पर और दूसरे फेफड़े में फैलता हुआ देखा गया।[28]मूत्राशय के कैंसर में, p16 की हानि वाले क्लोन मूत्राशय की पूरी सतह पर फैलते हुए देखे गए।[60][61] इसी तरह, मौखिक गुहा में और बैरेट के अन्नप्रणाली में p16 की हानि के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है।[25]इसी तरह, मौखिक गुहा।[26] और बैरेट के अन्नप्रणाली में p16 की हानि के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है p53 के निष्क्रिय होने से जुड़े क्लोनल विस्तार त्वचा, ,[24][62] बैरेट घेघा,[26]दिमाग,[63] और किडनी।[64] आगे पेट में क्लोनल विस्तार देखा गया है,[65] मूत्राशय,[66] बृहदान्त्र,[67] फेफड़ा,[68] हेमेटोपोएटिक (रक्त) कोशिकाएं,[69] और प्रोस्टेट।[70]में क्लोनल विस्तार देखा गया क्लोनल विस्तार कम से कम दो कारणों से महत्वपूर्ण हैं। सबसे पहले, वे उत्परिवर्ती कोशिकाओं की एक बड़ी लक्ष्य आबादी उत्पन्न करते हैं और इस प्रकार संभावना बढ़ जाती है कि कैंसर उत्पन्न करने के लिए आवश्यक कई उत्परिवर्तन उस क्लोन के भीतर प्राप्त हो जाएंगे। दूसरा, कम से कम एक मामले में, p53 की हानि के साथ क्लोन का आकार प्री-मैलिग्नेंट ट्यूमर के कैंसरग्रस्त होने के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है।[71] ऐसा माना जाता है कि कैंसर के विकास की प्रक्रिया में ट्यूमर के भीतर क्लोनल विस्तार की लगातार तरंगें सम्मिलित होती हैं।[72]

क्षेत्र दोष

अनुदैर्ध्य रूप से खोला गया ताजा शोधित बृहदान्त्र खंड एक कैंसर और चार पॉलीप्स दिखा रहा है। साथ ही इस बृहदान्त्र खंड में एक संभावित क्षेत्र दोष (ऊतक का एक क्षेत्र जो कैंसर के विकास से पहले और पूर्वनिर्धारित होता है) का संकेत देने वाला एक योजनाबद्ध आरेख। आरेख उप-क्लोन और उप-उप-क्लोन को इंगित करता है जो ट्यूमर के पूर्ववर्ती थे।

शब्द "फ़ील्ड कैंसराइज़ेशन" का प्रयोग पहली बार 1953 में एपिथेलियम के एक क्षेत्र या "फ़ील्ड" का वर्णन करने के लिए किया गया था जो कि बड़े पैमाने पर अज्ञात प्रक्रियाओं द्वारा पूर्वनिर्धारित किया गया था ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके।[73]तब से, "फ़ील्ड कैंसरकरण" और "फ़ील्ड दोष" शब्दों का उपयोग पूर्व-घातक ऊतक का वर्णन करने के लिए किया गया है जिसमें नए कैंसर उत्पन्न होने की संभावना है।उदाहरण के लिए, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (GI) पथ में ट्यूमरजेनसिस के अधीन अधिकांश प्रमुख क्षेत्रों में क्षेत्र दोषों की पहचान की गई है।[74]GIपथ के कैंसर जो कुछ हद तक क्षेत्र दोषों के कारण होते हैं, उनमें सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (HNSCC), ऑरोफरीन्जियल/लेरिन्जियल कैंसर, एसोफेजियल एडेनोकार्सिनोमा और एसोफेजियल स्क्वैमस-सेल कार्सिनोमा, गैस्ट्रिक कैंसर, पित्त नली का कैंसर सम्मिलित हैं इनमे से अग्नाशय कैंसर, छोटी आंत का कैंसर और पेट का कैंसर हैं।

बृहदान्त्र में, एक क्षेत्र दोष संभवतः बृहदान्त्र की आंतरिक सतह पर आंतों के क्रिप्ट में से एक के आधार पर स्टेम कोशिकाओं के बीच एक उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिका के प्राकृतिक चयन से उत्पन्न होता है। एक उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित स्टेम सेल, यदि इसमें चयनात्मक लाभ है, तो प्राकृतिक चयन द्वारा अन्य निकटवर्ती स्टेम कोशिकाओं को प्रतिस्थापित कर सकता है। इससे असामान्य ऊतक का पैच या क्षेत्र दोष हो सकता है।इस अनुभाग के चित्र में बृहदान्त्र के एक ताज़ा कटे हुए और लंबाई में खुले खंड की तस्वीर सम्मिलित है जो एक बड़े क्षेत्र दोष का प्रतिनिधित्व कर सकता है जिसमें एक बृहदान्त्र कैंसर और चार जंतु हैं। चार जंतु, कैंसर केअतिरिक्त, प्रजनन संबंधी लाभों के साथ उप-क्लोन का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।

इस संभावित क्षेत्र दोष को जन्म देने वाली घटनाओं का क्रम फोटो के नीचे दर्शाया गया है। योजनाबद्ध आरेख पीले रंग में एक बड़ा क्षेत्र दर्शाता है जो उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के एक बड़े पैच को दर्शाता है जो चयनात्मक लाभ के आधार पर प्रारंभिक कोशिका के क्लोनल विस्तार द्वारा गठित होता है। इस पहले बड़े पैच के भीतर, एक दूसरा ऐसा उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक परिवर्तन हुआ हो सकता है जिससे किसी दिए गए स्टेम सेल ने पैच के भीतर अन्य स्टेम कोशिकाओं की तुलना में अतिरिक्त चयनात्मक लाभ प्राप्त कर लिया हो, और यह परिवर्तित स्टेम सेल एक द्वितीयक पैच बनाते हुए क्लोन रूप से विस्तारित हो गया हो, या मूल पैच के भीतर, उप-क्लोन रखे हो। इसे आरेख में बड़े पीले मूल क्षेत्र के भीतर विभिन्न रंगों के चार छोटे पैच द्वारा दर्शाया गया है।इन नए पैच (उप-क्लोन) के भीतर, प्रक्रिया को कई बार दोहराया जा सकता है, जो कि चार माध्यमिक पैच (आरेख में अभी भी अलग-अलग रंगों के साथ) के भीतर छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है, जो क्लोन रूप से विस्तारित हुआ, जब तक कि एक स्टेम सेल उत्पन्न नहीं हुआ जो उत्पन्न हुआ है उनमे या तो छोटे जंतु (जो सौम्य नियोप्लाज्म हो सकते हैं) या फिर घातक नियोप्लाज्म (कैंसर)उपस्थित हैं। फोटो के नीचे दिए गए चित्र में, इन नियोप्लाज्म को 4 छोटे रंगे हुए गोले (जंतु) और एक बड़े लाल क्षेत्र (कैंसर) द्वारा भी दर्शाया गया है।फोटो में कैंसर बृहदान्त्र के सेकल क्षेत्र में हुआ, जहां बृहदान्त्र छोटी आंत से जुड़ता है और जहां परिशिष्ट होता है। फोटो में वसा बृहदान्त्र की बाहरी दीवार के बाहर है। यहां दिखाए गए कोलन के खंड में, कोलन की आंतरिक सतह को उजागर करने और कोलन के आंतरिक उपकला अस्तर के भीतर होने वाले कैंसर और जंतु को प्रदर्शित करने के लिए कोलन को लंबाई में काटा गया था।

वंशावली विश्लेषण

कोशिकाओं के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए फ़ाइलोजेनेटिक्स को ट्यूमर की कोशिकाओं पर लागू किया जा सकता है, जैसे इसका उपयोग जीवों और प्रजातियों के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए किया जाता है। शिबाता, तवरे और सहकर्मियों ने ट्यूमर की शुरुआत और क्लिनिक में इसका पता लगाने के बीच के समय का अनुमान लगाने के लिए इसका उपयोग किया है।[30]लौहेलेनेन एट अल. हेटेरोज़ायोसिटी के नुकसान के आधार पर जीवित ऊतकों की जांच और नमूनों के बीच संबंधों को फिर से बनाने के लिए पारसीमोनी का उपयोग किया गया है।[75] फ़ाइलोजेनेटिक पेड़ों को ऑन्कोजेनेटिक पेड़ों के साथ भ्रमित नहीं किया जाना चाहिए,[76]जो नियोप्लास्टिक प्रगति के दौरान आनुवंशिक घटनाओं के सामान्य अनुक्रमों का प्रतिनिधित्व करते हैं और सामान्य वंश के संबंधों का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं जो फ़ाइलोजेनी के लिए आवश्यक हैं। इस क्षेत्र में नवीनतम समीक्षा के लिए, बास्ट 2012 देखें।[77]

अनुकूली परिदृश्य

एक अनुकूली परिदृश्य एक काल्पनिक सांस्थितिक परिदृश्य है जिस पर विकास होने की कल्पना की जाती है। यह राइट के उपयुक्तता परिदृश्य के समान है[78][79]जिसमें प्रत्येक बिंदु का स्थान एक जीव के जीनोटाइप का प्रतिनिधित्व करता है और ऊंचाई वर्तमान वातावरण में उस जीव की उपयुक्तता का प्रतिनिधित्व करती है। यद्यपि राइट के कठोर परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य लचीला है। यह जनसंख्या घनत्व और उत्तरजीविता/प्रजनन रणनीतियों में परिवर्तन के साथ आसानी से अपना आकार बदलता है।

विकास का राइट का स्थानांतरण संतुलन सिद्धांत आनुवंशिक बहाव (जीन के संचरण में यादृच्छिक नमूनाकरण त्रुटि) और प्राकृतिक चयन को जोड़ता है जिससे यह समझाया जा सके कि उपयुक्तता परिदृश्य पर एकाधिक चोटियों पर कैसे कब्जा किया जा सकता है या इस परिदृश्य पर एक आबादी उच्च शिखर कैसे प्राप्त कर सकती है। यह सिद्धांत, चयन के प्रमुख रूपों के रूप में घनत्व-निर्भर चयन की धारणा पर आधारित है, जिसका परिणाम एक उपयुक्तता परिदृश्य है जो अपेक्षाकृत कठोर है। एक कठोर परिदृश्य वह है जो अभिक्रिया में नहीं बदलता है।

उपयुक्तता परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य का निर्माण यह मानते हुए किया जाता है कि इसमें घनत्व और आवृत्ति-निर्भर चयन दोनों सम्मिलित हैं (चयन आवृत्ति-निर्भर होता है जब किसी प्रजाति की उपयुक्तता न केवल उस प्रजाति की रणनीति पर बल्कि अन्य सभी प्रजातियों की रणनीति पर भी निर्भर करती है) ). इस प्रकार, रणनीतियों और घनत्वों में छोटे बदलावों के जवाब में अनुकूली परिदृश्य का आकार काफी हद तक बदल सकता है।[80]अनुकूली परिदृश्यों का लचीलापन प्राकृतिक चयन के लिए घाटियों को पार करने और अपनी रणनीतियों में बड़े बदलाव किए बिना कई चोटियों पर कब्जा करने के कई तरीके प्रदान करता है। जनसंख्या गतिशीलता के लिए अंतर या अंतर समीकरण मॉडल के संदर्भ में, एक उपयुक्तता उत्पादन फलन का उपयोग करके वास्तव में एक अनुकूली परिदृश्य का निर्माण किया जा सकता है।[81] यदि कोई प्रजाति विकसित होने में सक्षम है, तो समय के साथ, यह क्रमिक परिवर्तनों के माध्यम से उपयुक्त शिखर की ओर अनुकूली परिदृश्य पर "चढ़" जाएगी।क्योंकि अनुकूली परिदृश्य कठोर नहीं है और विकासवादी प्रक्रिया के दौरान आकार बदल सकता है, यह संभव है कि एक प्रजाति को अनुकूली परिदृश्य पर अधिकतम, न्यूनतम या काठी बिंदु तक ले जाया जा सकता है। अनुकूली परिदृश्य पर वैश्विक अधिकतम आबादी एक विकासात्मक रूप से स्थिर रणनीति (ESS) से मेल खाती है और प्रभावशाली बन जाएगी, जिससे अन्य सभी लोग विलुप्त होने की ओर बढ़ जाएंगे। न्यूनतम या काठी बिंदु पर आबादी आक्रमण के प्रति प्रतिरोधी नहीं है ताकि थोड़ा अलग उत्परिवर्ती तनाव की शुरूआत निर्लिप्त स्थानीय मैक्सिमा की ओर विकासवादी प्रक्रिया को जारी रख सके।

अनुकूली परिदृश्य दैहिक विकास का अध्ययन करने के लिए एक उपयोगी उपकरण प्रदान करता है क्योंकि यह इस प्रक्रिया का वर्णन कर सकता है कि कैसे एक उत्परिवर्ती कोशिका एक छोटे ट्यूमर से एक आक्रामक कैंसर में विकसित होती है। इस प्रक्रिया को अनुकूली परिदृश्य के संदर्भ में समझने से परिदृश्य के आकार में बाहरी हेरफेर के माध्यम से कैंसर पर नियंत्रण हो सकता है।[82][83]

नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में कैंसर की पहचान

,अपने ऐतिहासिक पेपर, द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर[3]में हनाहन और वेनबर्ग का सुझाव है कि बीमारी की जटिलताओं के बावजूद, कैंसर को कुछ अंतर्निहित सिद्धांतों द्वारा वर्णित किया जा सकता है। लेखक वर्णन करते हैं कि कैसे ट्यूमर की प्रगति डार्विनियन विकास के अनुरूप प्रक्रिया के माध्यम से आगे बढ़ती है, जहां प्रत्येक आनुवंशिक परिवर्तन कोशिका को विकास लाभ प्रदान करता है। इन आनुवंशिक परिवर्तनों को छह "हॉलमार्क" में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण छह हॉलमार्क में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण हैं:

  1. विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता
  2. एंटीग्रोथ संकेतों के प्रति असंवेदनशीलता
  3. एपोप्टोसिस से बचना
  4. असीमित प्रतिकृति क्षमता
  5. निरंतर एंजियोजेनेसिस, और
  6. ऊतक आक्रमण और मेटास्टेसिस।

आनुवंशिक अस्थिरता को एक "सक्षम विशेषता" के रूप में परिभाषित किया गया है जो DNAमरम्मत में दोषों के कारण अन्य उत्परिवर्तन के अधिग्रहण की सुविधा प्रदान करता है।

हॉलमार्क "विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता" इस अवलोकन का वर्णन करता है कि ट्यूमर कोशिकाएं अपने स्वयं के कई विकास संकेतों का उत्पादन करती हैं और इस तरह अब सूक्ष्म-पर्यावरण से प्रसार संकेतों पर निर्भर नहीं रहती हैं। सामान्य कोशिकाओं को विकासरोधी संकेतों द्वारा अविभाजित अवस्था में बनाए रखा जाता है, जिससे कैंसर कोशिकाएं आनुवंशिक परिवर्तन उत्पन्न करके बचना सीखती हैं।एक सामान्य कोशिका DNAक्षति, ऑन्कोजीन ओवरएक्प्रेशन और उत्तरजीविता कारक अपर्याप्तता जैसे संकेतों के जवाब में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) प्रारम्भ करती है, लेकिन एक कैंसर कोशिका "एपोप्टोसिस से बचना" सीखती है, जिससे असामान्य कोशिकाओं का संचय होता है। अधिकांश स्तनधारी कोशिकाएँ टेलोमेर के क्रमिक रूप से छोटे होने के कारण सीमित संख्या में ही प्रतिकृति बना सकती हैं; वस्तुतः सभी घातक कैंसर कोशिकाएं अपने टेलोमेरेस को बनाए रखने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे "असीम प्रतिकृति क्षमता" मिलती है।चूँकि कोशिकाएँ रक्त आपूर्ति से 100 μm से अधिक की दूरी पर जीवित नहीं रह सकती हैं, कैंसर कोशिकाओं को "निरंतर एंजियोजेनेसिस" की प्रक्रिया के माध्यम से अपने विकास का समर्थन करने के लिए नई रक्त वाहिकाओं का निर्माण शुरू करना होगा। अधिकांश कैंसर के विकास के दौरान, प्राथमिक ट्यूमर कोशिकाएं "आक्रमण और मेटास्टेसिस" से गुजरने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे वे आसपास के ऊतकों में स्थानांतरित हो जाती हैं और शरीर में दूर के स्थानों पर जाकर द्वितीयक ट्यूमर बनाती हैं।

कोशिकाएं घातक कैंसर बनने की ओर जो मार्ग अपनाती हैं, वे मार्ग परिवर्तनशील होते हैं, और जिस क्रम में लक्षण प्राप्त होते हैं वह ट्यूमर से ट्यूमर में भिन्न हो सकता है। ट्यूमरजेनिसिस में प्रारंभिक आनुवंशिक घटनाओं को चिकित्सकीय रूप से मापना मुश्किल है, लेकिन ज्ञात जीव विज्ञान के अनुसार इसका अनुकरण किया जा सकता है।[84]मैक्रोस्कोपिक ट्यूमर का वर्णन अब उनके अंतर्निहित आनुवंशिक परिवर्तनों के संदर्भ में किया जाने लगा है, जो द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर में वर्णित रूपरेखा को परिष्कृत करने के लिए अतिरिक्त आंकड़े  प्रदान करता है।

क्लोनल इवोल्यूशन और कैंसर स्टेम सेल

कैंसर की उत्पत्ति का एकक्लोनी सिद्धांत

कैंसर की एकक्लोनी उत्पत्ति के बारे में सिद्धांत बताता है कि प्रायः , नियोप्लाज्म उत्पत्ति की एक ही कोशिका से उत्पन्न होते हैं।[1]यद्यपि  यह संभव है कि कुछ कार्सिनोजेन एक साथ एक से अधिक कोशिकाओं को उत्परिवर्तित कर सकते हैं, ट्यूमर द्रव्यमान प्रायः एक कोशिका या बहुत कम कोशिकाओं की संतान का प्रतिनिधित्व करता है।[1]किसी कोशिका को सामान्य से पूर्व-घातक और फिर कैंसर कोशिका में बदलने के लिए कार्सिनोजेनेसिस की प्रक्रिया में उत्परिवर्तन की एक श्रृंखला की आवश्यकता होती है।[85] उत्परिवर्तित जीन प्रायः देखभाल करने वाले, द्वारपाल, भूस्वामी या कई अन्य जीनों के वर्गों से संबंधित होते हैं। उत्परिवर्तन अंततः कैंसर के दस लक्षणों के अधिग्रहण की ओर ले जाता है।

कैंसर स्टेम कोशिकाएं

Main article: कैंसर स्टेम कोशिकाएं

पहली घातक कोशिका, जो ट्यूमर को जन्म देती है, उसे प्रायः कैंसर स्टेम कोशिका का नाम दिया जाता है।[86]

कैंसर स्टेम-कोशिका परिकल्पना इस तथ्य पर निर्भर करती है कि बहुत सारे ट्यूमर विषमांगी होते हैं - ट्यूमर में कोशिकाएं फेनोटाइप और कार्यों के अनुसार भिन्न होती हैं।[86][87][88] वर्तमान शोध से पता चलता है कि कई कैंसर में कोशिकाओं के बीच स्पष्ट पदानुक्रम होता है।[86][87][88]सामान्य तौर पर, ट्यूमर में कोशिकाओं की एक छोटी आबादी होती है - लगभग 0.2%-1%[88] - जो स्टेम सेल जैसे गुणों को प्रदर्शित करती है।[87]- इन कोशिकाओं में ट्यूमर ऊतक में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं को जन्म देने, अनिश्चित काल तक स्व-नवीनीकरण करने और स्थानांतरित होने पर नए ट्यूमर बनाने की क्षमता होती है। परिकल्पना के अनुसार, कैंसर स्टेम कोशिकाएँ ही एकमात्र कोशिकाएँ हैं जो ट्यूमरजनन में सक्षम हैं -ये एक नए ट्यूमर की शुरुआत कर सकती हैं।[86]कैंसर स्टेम कोशिका परिकल्पना मेटास्टेसिस और रिमिशन जैसी घटनाओं की व्याख्या कर सकती है।

कैंसर का एकक्लोनी मॉडल और कैंसर स्टेम-कोशिका मॉडल परस्पर अनन्य नहीं हैं।[86] कैंसर स्टेम कोशिका नियोप्लाज्म में उच्चतम उपयुक्तता वाले सेल के चयन के परिणामस्वरूप क्लोनल विकास द्वारा उत्पन्न होता है। इस तरह, नियोप्लाज्म की विषम प्रकृति को दो प्रक्रियाओं द्वारा समझाया जा सकता है - क्लोनल विकास, या कोशिकाओं का पदानुक्रमित भेदभाव, जो कैंसर स्टेम कोशिकाओं द्वारा नियंत्रित होता है।[86]सभी कैंसर दैहिक विकास के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं, लेकिन उनमें से केवल कुछ ही कैंसर स्टेम सेल में फिट होते हैं।[86]जब ट्यूमर में कैंसर स्टेम कोशिकाओं की आबादी उत्पन्न हो जाती है तो विकासवादी प्रक्रियाएं बंद नहीं होती हैं। कैंसर उपचार दवाएं कैंसर स्टेम कोशिकाओं सहित ट्यूमर में सभी प्रकार की कोशिकाओं पर एक मजबूत चयनात्मक शक्ति उत्पन्न करती हैं, जो उपचार के लिए प्रतिरोध विकसित करने के लिए मजबूर होंगी। कीमोथेरेपी से बचने और उसके बाद फिर से उभरने के लिए कैंसर स्टेम कोशिकाओं को हमेशा ट्यूमर की कोशिकाओं के बीच उच्चतम प्रतिरोध की आवश्यकता नहीं होती है। जीवित कोशिकाएं एक विशेष सूक्ष्म वातावरण में हो सकती हैं, जो उनकी रक्षा करती है।[86]

वर्तमान में यह स्पष्ट नहीं है कि क्या कैंसर स्टेम कोशिकाएँ वयस्क स्टेम कोशिका परिवर्तन, पूर्वज कोशिकाओं की परिपक्वता की गिरफ्तारी या परिपक्व कोशिकाओं के विभेदन के परिणामस्वरूप उत्पन्न होती हैं।[87]

चिकित्सीय प्रतिरोध में दैहिक विकास

कैंसर चिकित्सा की शुरुआत से ही उपचार के लगभग हर रूप में चिकित्सीय प्रतिरोध देखा गया है।[89] प्रायः सभी मामलों में, उपचार दवा द्वारा लक्षित जीन या मार्गों में उत्परिवर्तन का चयन करते प्रतीत होते हैं।

मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध

अधिग्रहीत चिकित्सीय प्रतिरोध के आनुवंशिक आधार के कुछ पहले साक्ष्य मेथोट्रेक्सेट के अध्ययन से प्राप्त हुए। मेथोट्रेक्सेट डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (DHFR) जीन को रोकता है। यद्यपि , मेथोट्रेक्सेट थेरेपी DHFR की अतिरिक्त प्रतियों (प्रवर्धन) वाली कोशिकाओं का चयन करती प्रतीत होती है, जो मेथोट्रेक्सेट के प्रति प्रतिरोधी हैं। यह सेल कल्चर[90] और मेथोट्रेक्सेट से इलाज किए गए रोगियों के ट्यूमर के नमूनों दोनों में देखा गया था।[91][92][93][94]

5-फ्लूरोरासिल का प्रतिरोध

विभिन्न प्रकार के कैंसर में उपयोग की जाने वाली एक सामान्य साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपी, 5-फ्लूरोरासिल (5-FU), TYMS मार्ग को लक्षित करती है और प्रतिरोध TYMS की अतिरिक्त प्रतियों के विकास के माध्यम से विकसित हो सकता है, जिससे दवा का प्रभाव कम हो जाता है।[95]

BCR-ABL लक्षित दवाओं का प्रतिरोध

ग्लीवेक (इमैटिनिब) के मामले में, जो क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया में BCR-ABL फ्यूजन जीन को लक्षित करता है, प्रतिरोध प्रायः एक उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है जो दवा के बंधन स्थल के आकार को बदल देता है।[96][97] दवाओं के अनुक्रमिक अनुप्रयोग से प्रत्येक दवा में प्रतिरोध उत्परिवर्तन का क्रमिक विकास हो सकता है।[98]ग्लीवेक उतना चयनात्मक नहीं है जितना मूल रूप से सोचा गया था। यह पता चला है कि यह अन्य टायरोसिन कीनेस जीन को लक्षित करता है और इसका उपयोग गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (GIST) को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है जो c-KIT में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होते हैं। यद्यपि GIST वाले मरीज़ कभी-कभी c-KIT में अतिरिक्त उत्परिवर्तन के साथ दोबारा हो जाते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को ग्लीवेक के प्रति प्रतिरोधी बना देते हैं।[99][100]

EGFR लक्षित दवाओं का प्रतिरोध

गेफिटिनिब (इरेसा) और एर्लोटिनिब (टारसेवा) एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर ग्राही (EGFR) टायरोसिन कीनेज अवरोधक हैं जिनका उपयोग गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर रोगियों के लिए किया जाता है जिनके ट्यूमर में EGFR में दैहिक उत्परिवर्तन होता है। यद्यपि,अधिकांश रोगियों के ट्यूमर अंततः इन दवाओं के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं। जिन रोगियों में गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रति नैदानिक ​​प्रतिरोध विकसित हो गया है, उनमें अर्जित प्रतिरोध के दो प्रमुख तंत्र खोजे गए हैं:[101] और MET का प्रवर्धन, एक अन्य ग्राही टायरोसिन किने इन मुद्दों को संबोधित करने के लिए, नैदानिक ​​​​परीक्षण वर्तमान में अपरिवर्तनीय EGFR अवरोधकों (जो EGFR में उत्परिवर्तन के साथ सेल लाइनों में भी विकास को रोकते हैं), EGFRऔर MET काइनेज अवरोधकों का संयोजन, और Hsp90 अवरोधकों (EGFR और MET दोनों की आवश्यकता होती है) का आकलन कर रहे हैं।ज, जो सेल में  अधः प्रवाह संकेतन  को सक्रिय करने के लिए EGFRको उपमार्ग कर सकता है। प्रारंभिक अध्ययन में, गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रति अर्जित प्रतिरोध वाले 22% ट्यूमर में MET प्रवर्धन था,[102][103] EGFRऔर MET काइनेज अवरोधकों और Hsp90 अवरोधकों का संयोजन (EGFRऔर MET दोनों को ठीक से मोड़ने के लिए Hsp90 प्रोटीन की आवश्यकता होती है)। इसके अतिरिक्त, इन दवाओं के प्रति प्रतिरोधक क्षमता विकसित होने पर मरीजों की बार-बार ट्यूमर बायोप्सी लेने से ट्यूमर की गतिशीलता को समझने में मदद मिलेगी।

चयनात्मक एस्ट्रोजन ग्राही न्यूनाधिक दवाओं का प्रतिरोध

चयनात्मक एस्ट्रोजन ग्राही अधिमिश्रक (SERM) एस्ट्रोजन-ग्राही धनायन (ERα+) स्तन कैंसर में प्रायः प्रयोग की जाने वाली सहायक चिकित्सा है और बीमारी के उच्च जोखिम वाली महिलाओं के लिए एक निवारक उपचार है।SERM प्रतिरोध के कई संभावित तंत्र हैं, यद्यपि प्रत्येक के सापेक्ष नैदानिक ​​महत्व पर बहस चल रही है। इनमें सम्मिलित हैं:[104][105]

  • एस्ट्रोजेन रिसेप्टर अल्फा (ERα) की हानि[106]
    • हालांकि यह महिलाओं के अल्पमत में प्रतिरोध का एक तंत्र हो सकता है, अधिकांश ERα+ ट्यूमर जो SERMS के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं, ERα+ बने रहते हैं[107]
  • ERα की तुलना में ERβ की बढ़ी हुई सापेक्ष अभिव्यक्ति
  • ईजीएफआर/एचईआर2 जैसे विकास कारक सिग्नलिंग मार्गों के साथ हस्तक्षेप/क्रॉस-टॉक
  • एस्ट्रोजन ग्राही में उत्परिवर्तन
  • सह-नियामक प्रोटीन में परिवर्तन
    • SERM, ER, और सह-नियामक प्रोटीन के बीच पारस्परिक क्रिया प्रभावित कर सकती है कि क्या SERM एस्ट्रोजेन प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है या एस्ट्रोजेन एगोनिस्ट के रूप में।
  • टेमोक्सीफेन की चयापचय सक्रियता में कमी[108]
    • CYP2D6 में बहुरूपता टेमोक्सीफेन के सक्रिय, एंटी-एस्ट्रोजेनिक रूप में रूपांतरण की परिवर्तनशील दरों को दर्शाता है।[109]

विरोधी रोगोपचार का प्रतिरोध

अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उन कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं जो एण्ड्रोजन द्वारा बढ़ने के लिए प्रेरित होती हैं। इसलिए अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उपचार एण्ड्रोजन को हटाने या अवरुद्ध करने पर आधारित होते हैं। एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में एण्ड्रोजन ग्राही (AR) में उत्परिवर्तन देखा गया है जो एण्ड्रोजन के उपचार के बाद बचे एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के प्रति AR को अतिसंवेदनशील बनाता है।[110] इसी तरह, एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में AR जीन (प्रवर्धन) की अतिरिक्त प्रतियां देखी गई हैं।[111]ऐसा माना जाता है कि जीन की ये अतिरिक्त प्रतियां कोशिका को एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के प्रति अतिसंवेदनशील बनाती हैं और इसलिए उन्हें एंटी-एण्ड्रोजन रोगोपचार के तहत बढ़ने की अनुमति देती हैं।

रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध

रेडियोथेरेपी के प्रति प्रतिरोध भी प्रायः देखा जाता है। यद्यपि,आज तक, विकिरण के संपर्क से चयनित आनुवंशिक और अनुजात परिवर्तनों की पहचान करने के लिए रेडियोथेरेपी से पहले और बाद में घातक ऊतकों की तुलना नहीं की गई है। ग्लियोमास में, मस्तिष्क कैंसर का एक रूप, विकिरण चिकित्सा स्टेम कोशिकाओं के लिए चयन करती प्रतीत होती है,[112][113] यद्यपि यह स्पष्ट नहीं है कि क्या ट्यूमर चिकित्सा के बाद कैंसर स्टेम कोशिकाओं के पूर्व-चिकित्सा अनुपात में लौट आता है या यदि रेडियोथेरेपी एक के लिए चयन करती है जो स्टेम सेल अवस्था में ग्लियोमा कोशिकाओं को रखता है।

चिकित्सा विज्ञान में विकास का दोहन

आजकल प्रायः उपयोग की जाने वाली कैंसर की दवाएं और उपचार विकासवादी निष्क्रिय हैं और एक मजबूत चयन शक्ति का प्रतिनिधित्व करते हैं, जो इसे दवा प्रतिरोध की ओर ले जाता है।[114] इससे बचने का एक संभावित तरीका एक ऐसे उपचार कारक का उपयोग करना है जो कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ विकसित होगा।

आनॉक्सीय जीवाणु

आनॉक्सीय जीवाणु को ट्यूमर के भीतर कमी वाले वातावरण में प्रतिस्पर्धी या शिकारी के रूप में प्रयोग किया जा सकता है।[114]वैज्ञानिक 150 से अधिक वर्षों से आनॉक्सीय जीवाणु के उपयोग के विचार में रुचि रखते हैं, लेकिन अभी तक इस क्षेत्र में बहुत कम प्रगति हुई है। जैन और फोर्ब्स के अनुसार, कुशल कैंसर रोधी जीवाणु के रूप में अर्हता प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं को कई आवश्यकताओं को पूरा करना पड़ता है[115]

  • जीवाणु मेज़बान के लिए विषैला नहीं हो सकता।
  • इसकी जनसंख्या को ट्यूमर द्रव्यमान तक ही सीमित रखा जाना चाहिए।
  • इसे पूरे नियोप्लाज्म में समान रूप से फैलने में सक्षम होना चाहिए।
  • उपचार के अंत में जीवाणु को मेजबान से आसानी से समाप्त किया जाना चाहिए।
  • इससे गंभीर प्रतिरक्षा अभिक्रिया उत्पन्न नहीं होनी चाहिए।
  • यह पोषक तत्वों के लिए प्रतिस्पर्धा के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु का कारण बनने में सक्षम होना चाहिए।

उपचार की प्रक्रिया में, कैंसर कोशिकाओं में जीवाणु उपचार के प्रति किसी प्रकार का प्रतिरोध विकसित होने की संभावना सबसे अधिक होती है।यद्यपि एक जीवित जीव होने के नाते, जीवाणु ट्यूमर कोशिकाओं के साथ मिलकर विकसित होंगे, जिससे संभावित रूप से प्रतिरोध की संभावना समाप्त हो जाएगी।[115]

संभावित सीमाएँ

चूंकि जीवाणु आनॉक्सीय वातावरण पसंद करते हैं, इसलिए वे ट्यूमर की परिधि पर कोशिकाओं को खत्म करने में कुशल नहीं होते हैं, जहां ऑक्सीजन की आपूर्ति कुशल होती है। रासायनिक दवाओं के साथ जीवाणु उपचार के संयोजन से ट्यूमर के नष्ट होने की संभावना बढ़ जाएगी।[115]

अर्बुदनाशी विषाणु  

अर्बुदनाशी विषाणु को कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए अभियंत्रित किया जाता है। उस पद्धति की सीमाओं में विषाणु के प्रति प्रतिरक्षा अभिक्रिया और वायरस के रोगज़नक़ में विकसित होने की संभावना सम्मिलित है।[114]

प्राकृतिक चयन

ट्यूमर के वातावरण में हेरफेर करके, कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति कम से कम प्रतिरोध वाली कोशिकाओं के लिए अनुकूल परिस्थितियां बनाना संभव है ताकि वे अधिक उपयुक्त हो सकें और बची हुई आबादी से प्रतिस्पर्धा कर सकें। इसके बाद दी जाने वाली कीमोथेरेपी से प्रमुख ट्यूमर कोशिकाओं का सफाया हो जाना चाहिए।[114]

शब्दावली

  • कैंसर जीव विज्ञान और विकासवादी जीव विज्ञान के सामान्य शब्दों के बीच मानचित्रण:
  • चालक उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जो किसी हूबहू दिखने वाले को उसके अस्तित्व या प्रजनन को बढ़ाकर, उसके सूक्ष्म वातावरण में चयनात्मक लाभ प्रदान करता है। चालक उत्परिवर्तन क्लोनल विस्तार का कारण बनते हैं।
  • यात्री उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जिसका क्लोन की उपयुक्तता पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है लेकिन यह क्लोनल विस्तार से जुड़ा हो सकता है क्योंकि यह ड्राइवर उत्परिवर्तन के साथ एक ही जीनोम में होता है। इसे विकासवादी जीव विज्ञान में जेनेटिक हिचहाइकिंग के रूप में जाना जाता है।
  • प्रतिरूपण - कोशिकाओं का एक समूह जो सभी एक सामान्य पूर्वज कोशिका से निकलते हैं। एक प्रतिरूपण को प्रायः पूर्वज कोशिका में हुए एक विशिष्ट आनुवंशिक घाव (उत्परिवर्तन) की विरासत के माध्यम से पहचाना जाता है।
  • नवद्रव्यीय प्रगति - दैहिक विकासवादी प्रक्रिया जिसके द्वारा सामान्य ऊतक घातक (कैंसरयुक्त) ऊतक में बदल जाता है।

यह भी देखें

संदर्भ

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बाहरी संबंध

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