एमएसएच2: Difference between revisions
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{{Short description|Protein-coding gene in the species Homo sapiens}} | {{Short description|Protein-coding gene in the species Homo sapiens}} | ||
[[डीएनए बेमेल मरम्मत|डीएनए असंतुलन सुधार]] | [[डीएनए बेमेल मरम्मत|डीएनए असंतुलन सुधार]] [[प्रोटीन]] एमएसएच2 जिसे मुत्स होमोलॉग 2 या एमएसएच2 के रूप में भी जाना जाता है प्रोटीन है जो मनुष्यों में एमएसएच2 [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो [[क्रोमोसोम 2]] पर स्थित होता है। एमएसएच2 [[ट्यूमर शमन जीन]] है और अधिक विशेष रूप से [[कार्यवाहक जीन]] है जो डीएनए असंतुलन सुधार (एमएमआर) प्रोटीन, एमएसएच2 के लिए कोड, जो मानव मुत्सα असंतुलन सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH6|एमएसएच6]] के साथ [[हेटेरोडिमर]] बनाता है। यह मुत्स β डीएनए सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए [[MSH3|एमएसएच3]] के साथ भी मंद हो जाता है। एमएसएच2 [[डीएनए की मरम्मत|डीएनए का सुधार]] के कई अलग-अलग रूपों में सम्मिलित है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित सुधार <ref name=Mellon>{{cite journal |vauthors=Mellon I, Rajpal DK, Koi M, Boland CR, Champe GN | title = ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत की कमी और मानव बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन| journal = Science | volume = 272 | issue = 5261 | pages = 557–60 |date=April 1996 | pmid = 8614807 | doi = 10.1126/science.272.5261.557 | bibcode = 1996Sci...272..557M | s2cid = 13084965 | url = https://zenodo.org/record/1231074 }}</ref> [[सजातीय पुनर्संयोजन]],<ref name=Wind>{{cite journal |vauthors=de Wind N, Dekker M, Berns A, Radman M, te Riele H | title = Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer | journal = Cell | volume = 82 | issue = 2 | pages = 321–30 |date=July 1995 | pmid = 7628020 | doi = 10.1016/0092-8674(95)90319-4 | s2cid = 7954019 | doi-access = free }}</ref> और [[आधार छांटना मरम्मत|आधार एक्सिशन सुधार सम्मिलित है,]]।<ref name=Pitsikas>{{cite journal |vauthors=Pitsikas P, Lee D, Rainbow AJ | title = Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2 | journal = Mutagenesis | volume = 22 | issue = 3 | pages = 235–43 |date=May 2007 | pmid = 17351251 | doi = 10.1093/mutage/gem008 | doi-access = free }}</ref> | ||
एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] (एचएनपीसीसी) के साथ इस जीन में कम से कम 114 रोग उत्पन्न | एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] (एचएनपीसीसी) के साथ इस जीन में कम से कम 114 रोग उत्पन्न करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।<ref name="Šimčíková_2019 - supplementary table S7">{{cite journal | vauthors = Šimčíková D, Heneberg P | title = मेंडेलियन रोगों की अभिव्यक्तियों के लिए नैदानिक साक्ष्य के आधार पर विकासवादी चिकित्सा भविष्यवाणियों का शोधन| journal = Scientific Reports | volume = 9 | issue = 1 | pages = 18577 | date = December 2019 | pmid = 31819097 | pmc = 6901466 | doi = 10.1038/s41598-019-54976-4| bibcode = 2019NatSR...918577S }}</ref> | ||
== नैदानिक महत्व == | == नैदानिक महत्व == | ||
वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है ऑटोसोमल प्रमुख विधान में आनुवंशिक होते है जहां उत्परिवर्तित असंतुलन सुधार | वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है ऑटोसोमल प्रमुख विधान में आनुवंशिक होते है जहां उत्परिवर्तित असंतुलन सुधार जीन की केवल प्रति का वंशानुक्रम रोग [[फेनोटाइप]] उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त है। एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए उत्तरदाई है और एमएलएच1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।<ref name="pmid11852992">{{cite journal |vauthors=Müller A, Fishel R | title = बेमेल मरम्मत और वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर सिंड्रोम (HNPCC)| journal = Cancer Invest. | volume = 20 | issue = 1 | pages = 102–9 | year = 2002 | pmid = 11852992 | doi = 10.1081/cnv-120000371| s2cid = 3581304 }}</ref> एचएनपीसीसी से जुड़े म्यूटेशन सामान्यतः एमएसएच2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और मुत्सα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, [[रासायनिक स्थिरता]], एलोस्टेरिक विनियमन एमएसएच2-एमएसएच6 इंटरफ़ेस और [[डीएनए-बाध्यकारी डोमेन]] सम्मिलित हैं।<ref name="pmid17531815">{{cite journal |vauthors=Warren JJ, Pohlhaus TJ, Changela A, Iyer RR, Modrich PL, Beese LS | title = मानव MutSalpha डीएनए घाव पहचान परिसर की संरचना| journal = Mol. Cell | volume = 26 | issue = 4 | pages = 579–92 |date=May 2007 | pmid = 17531815 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.04.018 | doi-access = free }}</ref> एमएसएच2 और अन्य असंतुलन सुधार जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना सुधार के हो जाती है जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं यदि डीएनए की सुधार ठीक से की जाती तो अन्यथा यह नही हुआ होता। | ||
== माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता == | == माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता == | ||
एमएसएच2 सहित एमएमआर जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य असंतुलन सुधार प्रणाली के बिना दोहराना बहुत कठिन है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई अर्थ नहीं रखता है बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें असंतुलन सुधार जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा जिससे ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होता | एमएसएच2 सहित एमएमआर जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य असंतुलन सुधार प्रणाली के बिना दोहराना बहुत कठिन है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई अर्थ नहीं रखता है बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें असंतुलन सुधार जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा जिससे ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होता है। | ||
एचएनपीसीसी के 71% रोगी [[ microsatellite |माइक्रोसेटेलाइट]] अस्थिरता दिखाते हैं।<ref name="pmid17764220">{{cite journal |vauthors=Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J | title = Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications | journal = Evid Rep Technol Assess (Full Rep) | issue = 150 | pages = 1–180 |date=May 2007 | pmid = 17764220 | pmc=4781224}}</ref> माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के विधियों में पोलीमरेज़ चेन प्रतिक्रिया (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) विधि सम्मिलित हैं पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण | एचएनपीसीसी के 71% रोगी [[ microsatellite |माइक्रोसेटेलाइट]] अस्थिरता दिखाते हैं।<ref name="pmid17764220">{{cite journal |vauthors=Bonis PA, Trikalinos TA, Chung M, Chew P, Ip S, DeVine DA, Lau J | title = Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications | journal = Evid Rep Technol Assess (Full Rep) | issue = 150 | pages = 1–180 |date=May 2007 | pmid = 17764220 | pmc=4781224}}</ref> माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के विधियों में पोलीमरेज़ चेन प्रतिक्रिया (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) विधि सम्मिलित हैं पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण असंतुलन सुधार प्रोटीन स्तर वर्तमान में, इस बात के प्रमाण हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से प्रारंभ होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण निवेश प्रभावी संवेदनशील विशिष्ट है और सामान्यतः व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।<ref name="pmid23556052">{{cite journal |vauthors=Zhang X, Li J | title = कोलोरेक्टल कैंसर में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के सार्वभौमिक परीक्षण का युग| journal = World J Gastrointest Oncol | volume = 5 | issue = 2 | pages = 12–9 |date=February 2013 | pmid = 23556052 | pmc = 3613766 | doi = 10.4251/wjgo.v5.i2.12 }}</ref> | ||
== असंतुलन सुधार | == असंतुलन सुधार में भूमिका == | ||
यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, एमएसएच2 एमएसएच6 के साथ धुंधला होकर मुत्सα कॉम्प्लेक्स बनाता है,<ref name="pmid20089866">{{cite journal |vauthors=Hargreaves VV, Shell SS, Mazur DJ, Hess MT, Kolodner RD | title = Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex | journal = J. Biol. Chem. | volume = 285 | issue = 12 | pages = 9301–10 |date=March 2010 | pmid = 20089866 | pmc = 2838348 | doi = 10.1074/jbc.M109.096388 | doi-access = free }}</ref> जो आधार असंतुलन सुधार और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में सम्मिलित है।<ref name="pmid7604264">{{cite journal |vauthors=Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P | title = Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells | journal = Science | volume = 268 | issue = 5219 | pages = 1909–12 |date=June 1995 | pmid = 7604264 | doi = 10.1126/science.7604264 | bibcode = 1995Sci...268.1909D }}</ref> एमएसएच2 विषमीकरण एमएसएच6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत एमएसएच2 में [[परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम]] (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि एमएसएच2 और एमएसएच6 [[ कोशिका द्रव्य |कोशिका द्रव्य]] में मंद हो जाते हैं और फिर कोशिका नाभिक में साथ आयात किए जाते हैं।<ref name="pmid10954713">{{cite journal |vauthors=Christmann M, Kaina B | title = Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 46 | pages = 36256–62 |date=November 2000 | pmid = 10954713 | doi = 10.1074/jbc.M005377200 | doi-access = free }}</ref> मुत्सα डिमर में, एमएसएच6 असंतुलन पहचान के लिए डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करता है जबकि एमएसएच2 एमएसएच6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। एमएसएच2 को एमएसएच6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस स्थिति में, एमएसएच2 को संभवतः मुत्सβ बनाने के लिए एमएसएच3 में डिमराइज़ किया जाता है।<ref name="pmid23391514">{{cite journal |vauthors=Edelbrock MA, Kaliyaperumal S, Williams KJ | title = Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities | journal = Mutat. Res. | volume = 743–744| pages = 53–66|date=February 2013 | pmid = 23391514 | doi = 10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008 | pmc=3659183}}</ref> एमएसएच2 के पास मुत्सα हेटेरोडिमर में एमएसएच6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और एटीपीसे डोमेन है।<ref name="pmid9774676">{{cite journal |vauthors=Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R | title = Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 18 | issue = 11 | pages = 6616–23 |date=November 1998 | pmid = 9774676 | pmc = 109246 | doi = 10.1128/mcb.18.11.6616}}</ref> | यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, एमएसएच2 एमएसएच6 के साथ धुंधला होकर मुत्सα कॉम्प्लेक्स बनाता है,<ref name="pmid20089866">{{cite journal |vauthors=Hargreaves VV, Shell SS, Mazur DJ, Hess MT, Kolodner RD | title = Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex | journal = J. Biol. Chem. | volume = 285 | issue = 12 | pages = 9301–10 |date=March 2010 | pmid = 20089866 | pmc = 2838348 | doi = 10.1074/jbc.M109.096388 | doi-access = free }}</ref> जो आधार असंतुलन सुधार और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में सम्मिलित है।<ref name="pmid7604264">{{cite journal |vauthors=Drummond JT, Li GM, Longley MJ, Modrich P | title = Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells | journal = Science | volume = 268 | issue = 5219 | pages = 1909–12 |date=June 1995 | pmid = 7604264 | doi = 10.1126/science.7604264 | bibcode = 1995Sci...268.1909D }}</ref> एमएसएच2 विषमीकरण एमएसएच6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत एमएसएच2 में [[परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम]] (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि एमएसएच2 और एमएसएच6 [[ कोशिका द्रव्य |कोशिका द्रव्य]] में मंद हो जाते हैं और फिर कोशिका नाभिक में साथ आयात किए जाते हैं।<ref name="pmid10954713">{{cite journal |vauthors=Christmann M, Kaina B | title = Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 46 | pages = 36256–62 |date=November 2000 | pmid = 10954713 | doi = 10.1074/jbc.M005377200 | doi-access = free }}</ref> मुत्सα डिमर में, एमएसएच6 असंतुलन पहचान के लिए डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करता है जबकि एमएसएच2 एमएसएच6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। एमएसएच2 को एमएसएच6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस स्थिति में, एमएसएच2 को संभवतः मुत्सβ बनाने के लिए एमएसएच3 में डिमराइज़ किया जाता है।<ref name="pmid23391514">{{cite journal |vauthors=Edelbrock MA, Kaliyaperumal S, Williams KJ | title = Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities | journal = Mutat. Res. | volume = 743–744| pages = 53–66|date=February 2013 | pmid = 23391514 | doi = 10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008 | pmc=3659183}}</ref> एमएसएच2 के पास मुत्सα हेटेरोडिमर में एमएसएच6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और एटीपीसे डोमेन है।<ref name="pmid9774676">{{cite journal |vauthors=Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R | title = Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 18 | issue = 11 | pages = 6616–23 |date=November 1998 | pmid = 9774676 | pmc = 109246 | doi = 10.1128/mcb.18.11.6616}}</ref> | ||
मुत्सα डिमर असंतुलन आधार की खोज में नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल पाता है तो यह [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] निर्भर विधि से उत्परिवर्तन की सुधार करता है। मुत्सα का एमएसएच2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि मुत्सα केवल एमएसएच2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो एडीपी का उपयोग करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन में एडीपी या एटीपी हो सकता है।<ref name="pmid22505031">{{cite journal |vauthors=Qiu R, DeRocco VC, Harris C, Sharma A, Hingorani MM, Erie DA, Weninger KR | title = डीएनए स्कैनिंग, बेमेल पहचान और मरम्मत सिग्नलिंग के दौरान MutS में बड़े परिवर्तन| journal = EMBO J. | volume = 31 | issue = 11 | pages = 2528–40 |date=May 2012 | pmid = 22505031 | doi = 10.1038/emboj.2012.95 | pmc=3365432}}</ref> मुत्सα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की सुधार | मुत्सα डिमर असंतुलन आधार की खोज में नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल पाता है तो यह [[एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट]] निर्भर विधि से उत्परिवर्तन की सुधार करता है। मुत्सα का एमएसएच2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि मुत्सα केवल एमएसएच2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो एडीपी का उपयोग करता है जबकि एमएसएच6 डोमेन में एडीपी या एटीपी हो सकता है।<ref name="pmid22505031">{{cite journal |vauthors=Qiu R, DeRocco VC, Harris C, Sharma A, Hingorani MM, Erie DA, Weninger KR | title = डीएनए स्कैनिंग, बेमेल पहचान और मरम्मत सिग्नलिंग के दौरान MutS में बड़े परिवर्तन| journal = EMBO J. | volume = 31 | issue = 11 | pages = 2528–40 |date=May 2012 | pmid = 22505031 | doi = 10.1038/emboj.2012.95 | pmc=3365432}}</ref> मुत्सα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की सुधार के लिए एमएलएच1 के साथ जुड़ जाता है। | ||
मुत्सβ तब बनता है जब एमएसएच2 एमएसएच6 के अतिरिक्त एमएसएच3 के साथ जटिल हो जाता है। मुत्सα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की सुधार | मुत्सβ तब बनता है जब एमएसएच2 एमएसएच6 के अतिरिक्त एमएसएच3 के साथ जटिल हो जाता है। मुत्सα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की सुधार करता है।<ref name="pmid20421420">{{cite journal |vauthors=Dowen JM, Putnam CD, Kolodner RD | title = Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 30 | issue = 13 | pages = 3321–8 |date=July 2010 | pmid = 20421420 | pmc = 2897569 | doi = 10.1128/MCB.01558-09 }}</ref> म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल सुधार यह संभवतः एमएसएच2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। एमएसएच2/एमएसएच3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और सुधार प्रारंभ कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है जो मुत्सα नहीं करता है।<ref name="pmid22179786">{{cite journal |vauthors=Gupta S, Gellert M, Yang W | title = Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops | journal = Nat. Struct. Mol. Biol. | volume = 19 | issue = 1 | pages = 72–8 |date=January 2012 | pmid = 22179786 | pmc = 3252464 | doi = 10.1038/nsmb.2175 }}</ref> | ||
== पारस्परिक क्रिया == | |||
== पारस्परिक क्रिया == | |||
एमएसएच2 को प्रोटीन-प्रोटीन पारस्परिक क्रिया के साथ दिखाया गया है: | एमएसएच2 को प्रोटीन-प्रोटीन पारस्परिक क्रिया के साथ दिखाया गया है: | ||
* एटीआर<ref name=pmid14657349/><ref name="pmid11498787">{{cite journal |vauthors=Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI | title = Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1 | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 34 | pages = 4640–9 |date=August 2001 | pmid = 11498787 | doi = 10.1038/sj.onc.1204625 | doi-access = free }}</ref> | * एटीआर<ref name=pmid14657349/><ref name="pmid11498787">{{cite journal |vauthors=Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI | title = Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1 | journal = Oncogene | volume = 20 | issue = 34 | pages = 4640–9 |date=August 2001 | pmid = 11498787 | doi = 10.1038/sj.onc.1204625 | doi-access = free }}</ref> | ||
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== कैंसर में एपिजेनेटिक एमएसएच2 की कमी == | == कैंसर में एपिजेनेटिक एमएसएच2 की कमी == | ||
डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,<ref name="pmid18403632">{{cite journal | vauthors = Kastan MB | title = DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture | journal = Molecular Cancer Research | volume = 6 | issue = 4 | pages = 517–24 | date = April 2008 | pmid = 18403632 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 | doi-access = free }}</ref> और डीएनए की सुधार | डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है,<ref name="pmid18403632">{{cite journal | vauthors = Kastan MB | title = DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture | journal = Molecular Cancer Research | volume = 6 | issue = 4 | pages = 517–24 | date = April 2008 | pmid = 18403632 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 | doi-access = free }}</ref> और डीएनए की सुधार करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं।<ref name="pmid18082599">{{cite journal | vauthors = Harper JW, Elledge SJ | title = The DNA damage response: ten years after | journal = Molecular Cell | volume = 28 | issue = 5 | pages = 739–45 | date = December 2007 | pmid = 18082599 | doi = 10.1016/j.molcel.2007.11.015 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid25451105">{{cite journal | vauthors = Dietlein F, Reinhardt HC | title = Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy | journal = Clinical Cancer Research | volume = 20 | issue = 23 | pages = 5882–7 | date = December 2014 | pmid = 25451105 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-14-1165 | doi-access = free }}</ref> यदि डीएनए की सुधार में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण [[उत्परिवर्तन]] या त्रुटि-प्रवण प्रतिकृति संश्लेषण और त्रुटि प्रवण सुधार के कारण उत्परिवर्तन बढ़ा सकती है (उदाहरण के लिए माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता अंत में सम्मिलित होना देखें)। डीएनए की सुधार के दौरान त्रुटियों के कारण उन्नत डीएनए क्षति भी [[एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन को बढ़ा सकती है।<ref name=Hagan>{{cite journal | vauthors = O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB | title = डबल स्ट्रैंड ब्रेक एक बहिर्जात प्रमोटर CpG द्वीप में जीन साइलेंसिंग और डीएनए मेथिलिकरण की SIRT1-निर्भर शुरुआत शुरू कर सकता है| journal = PLOS Genetics | volume = 4 | issue = 8 | pages = e1000155 | year = 2008 | pmid = 18704159 | pmc = 2491723 | doi = 10.1371/journal.pgen.1000155 }}</ref><ref name=Cuozzo>{{cite journal | vauthors = Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV | title = डीएनए क्षति, होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत और डीएनए मेथिलिकरण| journal = PLOS Genetics | volume = 3 | issue = 7 | pages = e110 | date = July 2007 | pmid = 17616978 | pmc = 1913100 | doi = 10.1371/journal.pgen.0030110 }}</ref> ऐसे म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन [[कैंसर]] को जन्म दे सकते हैं। | ||
डीएनए की सुधार | डीएनए की सुधार करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमी (सामान्यतः एपिजेनेटिक परिवर्तन के कारण) कैंसर में बहुत सामान्य हैं, और सामान्यतः कैंसर में डीएनए की सुधार करने वाले जीन में उत्परिवर्तनीय दोषों की तुलना में बहुत अधिक होती हैं। (देखें कैंसर एपिजेनेटिक्स या डीएनए सुधार जीन्स में एपिमुटेशन की आवृत्तियां।) [[नॉन-स्माल-सेल लंग कार्सिनोमा|नॉन-स्माल-कोशिका लंग कार्सिनोमा]] (एनएससीएलसी) में एमएसएच2 के अध्ययन में कोई म्यूटेशन नहीं पाया गया, जबकि एनएससीएलसी के 29% में एपिजेनेटिक था। एमएसएच2 अभिव्यक्ति में कमी<ref name=WangYC>{{cite journal |vauthors=Wang YC, Lu YP, Tseng RC, Lin RK, Chang JW, Chen JT, Shih CM, Chen CY |title=Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples |journal=J. Clin. Invest. |volume=111 |issue=6 |pages=887–95 |year=2003 |pmid=12639995 |pmc=153761 |doi=10.1172/JCI15475 }}</ref> [[ अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया |अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया]] (आल) में कोई एमएसएच2 म्यूटेशन नहीं पाया गया है <ref name=Diouf>{{cite journal |vauthors=Diouf B, Cheng Q, Krynetskaia NF, Yang W, Cheok M, Pei D, Fan Y, Cheng C, Krynetskiy EY, Geng H, Chen S, Thierfelder WE, Mullighan CG, Downing JR, Hsieh P, Pui CH, Relling MV, Evans WE |title=Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells |journal=Nat. Med. |volume=17 |issue=10 |pages=1298–303 |year=2011 |pmid=21946537 |pmc=3192247 |doi=10.1038/nm.2430 }}</ref> जबकि सभी रोगियों में से 43% ने एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण दिखाया और 86% सभी रोगियों में एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण हुआ।<ref name=WangCX>{{cite journal |vauthors=Wang CX, Wang X, Liu HB, Zhou ZH |title=Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis |journal=Asian Pac. J. Cancer Prev. |volume=15 |issue=1 |pages=355–62 |year=2014 |pmid=24528056 |doi= 10.7314/apjcp.2014.15.1.355|doi-access=free }}</ref> चूँकि सभी रोगियों में चार अन्य जीनों में उत्परिवर्तन थे जिन्होंने एमएसएच2 प्रोटीन को अस्थिर कर दिया था और ये आल वाले 11% बच्चों और इस कैंसर वाले 16% वयस्कों में दोषपूर्ण थे।<ref name=Diouf /> | ||
एमएसएच2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है<ref name=Ling2011>{{cite journal |vauthors=Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM |title=अलग-अलग डीएनए रिपेयर जीन के एबरैंट मेथिलिकरण एसोफैगल कैंसर के लिए अलग-अलग रोगसूचक मूल्य प्रदर्शित करता है|journal=Dig. Dis. Sci. |volume=56 |issue=10 |pages=2992–3004 |year=2011 |pmid=21674174 |doi=10.1007/s10620-011-1774-z |s2cid=22913110 }}</ref> नॉन-स्मॉल-कोशिका लंग कार्सिनोमा | एमएसएच2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है<ref name=Ling2011>{{cite journal |vauthors=Ling ZQ, Li P, Ge MH, Hu FJ, Fang XH, Dong ZM, Mao WM |title=अलग-अलग डीएनए रिपेयर जीन के एबरैंट मेथिलिकरण एसोफैगल कैंसर के लिए अलग-अलग रोगसूचक मूल्य प्रदर्शित करता है|journal=Dig. Dis. Sci. |volume=56 |issue=10 |pages=2992–3004 |year=2011 |pmid=21674174 |doi=10.1007/s10620-011-1774-z |s2cid=22913110 }}</ref> नॉन-स्मॉल-कोशिका लंग कार्सिनोमा <ref name=WangYC /><ref name=Hsu>{{cite journal |vauthors=Hsu HS, Wen CK, Tang YA, Lin RK, Li WY, Hsu WH, Wang YC |title=Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer |journal=Clin. Cancer Res. |volume=11 |issue=15 |pages=5410–6 |year=2005 |pmid=16061855 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-05-0601 |doi-access=free }}</ref> और [[कोलोरेक्टल कैंसर]] में<ref name=Lee>{{cite journal |vauthors=Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH |title=Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence |journal=Langenbecks Arch Surg |volume=396 |issue=7 |pages=1017–26 |year=2011 |pmid=21706233 |doi=10.1007/s00423-011-0812-9 |s2cid=8069716 }}</ref> ये सहसंबंध बताते हैं कि एमएसएच2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इस तरह के प्रमोटर मेथिलिकरण उन चार रास्तों में डीएनए की सुधार को कम कर देगा जिसमें एमएसएच2 भाग लेता है: डीएनए असंतुलन सुधार प्रतिलेखन-युग्मित सुधार <ref name=Mellon />सजातीय पुनर्संयोजन,<ref name=Wind /><ref name="pmid12810667">{{cite journal |vauthors=Villemure JF, Abaji C, Cousineau I, Belmaaza A |title=MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks |journal=Cancer Res. |volume=63 |issue=12 |pages=3334–9 |year=2003 |pmid=12810667 }}</ref><ref name="pmid11283247">{{cite journal |vauthors=Elliott B, Jasin M |title=बेमेल मरम्मत-दोषपूर्ण स्तनधारी कोशिकाओं में सजातीय पुनर्संयोजन द्वारा डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत|journal=Mol. Cell. Biol. |volume=21 |issue=8 |pages=2671–82 |year=2001 |pmid=11283247 |pmc=86898 |doi=10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001 }}</ref> और आधार छांटना सुधार<ref name=Pitsikas /> सुधार में इस तरह की कमी की संभावना अधिक डीएनए क्षति को जमा करने और [[ कैंसरजनन |कैंसरजनन]] में योगदान करने की अनुमति देती है। | ||
कई अलग-अलग कैंसर में एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है। | कई अलग-अलग कैंसर में एमएसएच2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है। | ||
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== यह भी देखें == | == यह भी देखें == | ||
* | * असन्तुलन सुधार या मुत्स होमोलॉग्स | ||
==संदर्भ== | ==संदर्भ== | ||
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{{DNA repair}} | {{DNA repair}} | ||
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Latest revision as of 20:29, 23 June 2023
डीएनए असंतुलन सुधार प्रोटीन एमएसएच2 जिसे मुत्स होमोलॉग 2 या एमएसएच2 के रूप में भी जाना जाता है प्रोटीन है जो मनुष्यों में एमएसएच2 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो क्रोमोसोम 2 पर स्थित होता है। एमएसएच2 ट्यूमर शमन जीन है और अधिक विशेष रूप से कार्यवाहक जीन है जो डीएनए असंतुलन सुधार (एमएमआर) प्रोटीन, एमएसएच2 के लिए कोड, जो मानव मुत्सα असंतुलन सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए एमएसएच6 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। यह मुत्स β डीएनए सुधार कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए एमएसएच3 के साथ भी मंद हो जाता है। एमएसएच2 डीएनए का सुधार के कई अलग-अलग रूपों में सम्मिलित है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित सुधार [1] सजातीय पुनर्संयोजन,[2] और आधार एक्सिशन सुधार सम्मिलित है,।[3]
एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी) के साथ इस जीन में कम से कम 114 रोग उत्पन्न करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।[4]
नैदानिक महत्व
वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (एचएनपीसीसी), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है ऑटोसोमल प्रमुख विधान में आनुवंशिक होते है जहां उत्परिवर्तित असंतुलन सुधार जीन की केवल प्रति का वंशानुक्रम रोग फेनोटाइप उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त है। एमएसएच2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए उत्तरदाई है और एमएलएच1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है।[5] एचएनपीसीसी से जुड़े म्यूटेशन सामान्यतः एमएसएच2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और मुत्सα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, रासायनिक स्थिरता, एलोस्टेरिक विनियमन एमएसएच2-एमएसएच6 इंटरफ़ेस और डीएनए-बाध्यकारी डोमेन सम्मिलित हैं।[6] एमएसएच2 और अन्य असंतुलन सुधार जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना सुधार के हो जाती है जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं यदि डीएनए की सुधार ठीक से की जाती तो अन्यथा यह नही हुआ होता।
माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता
एमएसएच2 सहित एमएमआर जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए कार्य असंतुलन सुधार प्रणाली के बिना दोहराना बहुत कठिन है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई अर्थ नहीं रखता है बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें असंतुलन सुधार जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकत