कैंसर में दैहिक विकास: Difference between revisions

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  कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Heng 2007">{{cite journal | vauthors = Heng HH | title = Cancer genome sequencing: the challenges ahead | journal = BioEssays | volume = 29 | issue = 8 | pages = 783–794 | date = August 2007 | pmid = 17621658 | doi = 10.1002/bies.20610 }}</ref> विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,<ref name="Bielas 2006">{{cite journal | vauthors = Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA | title = मानव कैंसर एक उत्परिवर्ती फेनोटाइप व्यक्त करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 48 | pages = 18238–18242 | date = November 2006 | pmid = 17108085 | pmc = 1636340 | doi = 10.1073/pnas.0607057103 | doi-access = free }}</ref>और न ही कैरियोटाइप होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Ye 2007"/>ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। <ref name="Wood 2007">{{cite journal | vauthors = Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B | display-authors = 6 | title = मानव स्तन और कोलोरेक्टल कैंसर के जीनोमिक परिदृश्य| journal = Science | volume = 318 | issue = 5853 | pages = 1108–1113 | date = November 2007 | pmid = 17932254 | doi = 10.1126/science.1145720 | s2cid = 7586573 | citeseerx = 10.1.1.218.5477 | bibcode = 2007Sci...318.1108W }}</ref><br />
  कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Heng 2007">{{cite journal | vauthors = Heng HH | title = Cancer genome sequencing: the challenges ahead | journal = BioEssays | volume = 29 | issue = 8 | pages = 783–794 | date = August 2007 | pmid = 17621658 | doi = 10.1002/bies.20610 }}</ref> विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,<ref name="Bielas 2006">{{cite journal | vauthors = Bielas JH, Loeb KR, Rubin BP, True LD, Loeb LA | title = मानव कैंसर एक उत्परिवर्ती फेनोटाइप व्यक्त करते हैं| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 103 | issue = 48 | pages = 18238–18242 | date = November 2006 | pmid = 17108085 | pmc = 1636340 | doi = 10.1073/pnas.0607057103 | doi-access = free }}</ref>और न ही कैरियोटाइप होते हैं।<ref name="Heng 2006a"/><ref name="Ye 2007"/>ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। <ref name="Wood 2007">{{cite journal | vauthors = Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, Shen D, Boca SM, Barber T, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Dezso Z, Ustyanksky V, Nikolskaya T, Nikolsky Y, Karchin R, Wilson PA, Kaminker JS, Zhang Z, Croshaw R, Willis J, Dawson D, Shipitsin M, Willson JK, Sukumar S, Polyak K, Park BH, Pethiyagoda CL, Pant PV, Ballinger DG, Sparks AB, Hartigan J, Smith DR, Suh E, Papadopoulos N, Buckhaults P, Markowitz SD, Parmigiani G, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B | display-authors = 6 | title = मानव स्तन और कोलोरेक्टल कैंसर के जीनोमिक परिदृश्य| journal = Science | volume = 318 | issue = 5853 | pages = 1108–1113 | date = November 2007 | pmid = 17932254 | doi = 10.1126/science.1145720 | s2cid = 7586573 | citeseerx = 10.1.1.218.5477 | bibcode = 2007Sci...318.1108W }}</ref><br />
=== एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास ===
=== एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास ===
आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं। DNA में उत्परिवर्तन की तुलना में मेथिलिकरण परिवर्तन अधिक बार होते हैं, और इसलिए नियोप्लास्टिक प्रगति (जिस प्रक्रिया से सामान्य ऊतक कैंसर बन जाता है) के दौरान कई परिवर्तनों का कारण हो सकता है, विशेष रूप से प्रारंभिक अवस्था में। उदाहरण के लिए, जब DNA मरम्मत प्रोटीन MGMT की अभिव्यक्ति का नुकसान एक बृहदान्त्र कैंसर में होता है, तो यह केवल 4% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि प्रायः मामलों में नुकसान इसके प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण होता है।<ref>{{cite journal | vauthors = Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G | display-authors = 6 | title = Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer | journal = Gastroenterology | volume = 128 | issue = 5 | pages = 1160–1171 | date = May 2005 | pmid = 15887099 | doi = 10.1053/j.gastro.2005.01.056 }}</ref> प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, डीएनए (जैसे MLH1 या [[MSH2]]) में गड़बड़ी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप आनुवंशिक उत्परिवर्तन में वृद्धि होती है।
आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं।इसी तरह, जब DNA की मरम्मत प्रोटीन PMS2 की अभिव्यक्ति की  हानि कोलन कैंसर में होती है, तो यह लगभग 5% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि अधिकतर मामलों में अभिव्यक्ति की हानि इसके जोड़ीदार पार्टनर MLH1 के प्रमोटर के मिथाइलेशन के कारण होती है ( MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 अस्थिर है।<ref>{{cite journal | vauthors = Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G | display-authors = 6 | title = Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer | journal = Gastroenterology | volume = 128 | issue = 5 | pages = 1160–1171 | date = May 2005 | pmid = 15887099 | doi = 10.1053/j.gastro.2005.01.056 }}</ref> प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, DNA(जैसे MLH1 या MSH2) में खराबी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप वृद्धि होती है।


डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, [[MSH3]], [[MSH6]] या [[BRCA2]] की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।<ref name=Narayanan>{{cite journal | vauthors = Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM | title = Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 94 | issue = 7 | pages = 3122–3127 | date = April 1997 | pmid = 9096356 | pmc = 20332 | doi = 10.1073/pnas.94.7.3122 | doi-access = free | bibcode = 1997PNAS...94.3122N }}</ref><ref name=Hegan>{{cite journal | vauthors = Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM | title = Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 | journal = Carcinogenesis | volume = 27 | issue = 12 | pages = 2402–2408 | date = December 2006 | pmid = 16728433 | pmc = 2612936 | doi = 10.1093/carcin/bgl079 }}</ref><ref name=Tutt>{{cite journal | vauthors = Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A | title = Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation | journal = EMBO Reports | volume = 3 | issue = 3 | pages = 255–260 | date = March 2002 | pmid = 11850397 | pmc = 1084010 | doi = 10.1093/embo-reports/kvf037 }}</ref> डीएनए की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं, हालांकि सभी कैंसर में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले डीएनए मरम्मत प्रोटीन में [[BRCA1]], वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, [[ERCC1]], PMS2, XPF, [[P53]], [[प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन]] और [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]] शामिल हैं, और ये पाए जाते हैं विभिन्न कैंसर में 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स # एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)
डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, [[MSH3]], [[MSH6]] या [[BRCA2]] की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।<ref name=Narayanan>{{cite journal | vauthors = Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM | title = Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 94 | issue = 7 | pages = 3122–3127 | date = April 1997 | pmid = 9096356 | pmc = 20332 | doi = 10.1073/pnas.94.7.3122 | doi-access = free | bibcode = 1997PNAS...94.3122N }}</ref><ref name=Hegan>{{cite journal | vauthors = Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM | title = Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 | journal = Carcinogenesis | volume = 27 | issue = 12 | pages = 2402–2408 | date = December 2006 | pmid = 16728433 | pmc = 2612936 | doi = 10.1093/carcin/bgl079 }}</ref><ref name=Tutt>{{cite journal | vauthors = Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A | title = Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation | journal = EMBO Reports | volume = 3 | issue = 3 | pages = 255–260 | date = March 2002 | pmid = 11850397 | pmc = 1084010 | doi = 10.1093/embo-reports/kvf037 }}</ref> डीएनए की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं, हालांकि सभी कैंसर में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले डीएनए मरम्मत प्रोटीन में [[BRCA1]], वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, [[ERCC1]], PMS2, XPF, [[P53]], [[प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन]] और [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]] शामिल हैं, और ये पाए जाते हैं विभिन्न कैंसर में 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स # एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)

Revision as of 09:35, 20 June 2023

दैहिक विकास जीवन भर के दौरान दैहिक कोशिकाओं (जर्म प्लाज़्म और शारीरिक कोशाणू के विपरीत एक शरीर की कोशिकाओं) में उत्परिवर्तन और स्‍तभोपररिचना का संचय है, और उन कोशिकाओं की उपयुक्तता पर उन म्यूटेशन और स्‍तभोपररिचना का प्रभाव है। इस विकासवादी प्रक्रिया को सबसे पहले बर्ट वोगेलस्टीन के पेट के कैंसर के अध्ययन से दर्शाया गया है। उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के साथ-साथ कैंसर सहित कुछ बीमारियों के विकास में दैहिक विकास महत्वपूर्ण है।

कैंसर में प्राकृतिक चयन

पूर्व-घातक और घातक नवोप्लाज्म (ट्यूमर) में कोशिकाएं प्राकृतिक चयन द्वारा विकसित होती हैं।[1][2] यह बताता है कि सामान्य ऊतक से कैंसर कैसे विकसित होता है और इसका इलाज क्यों मुश्किल हो गया है। प्राकृतिक चयन के लिए तीन आवश्यक और पर्याप्त शर्तें हैं, जो सभी नियोप्लाज्म में पूरी होती हैं:

  1. जनसंख्या में भिन्नता होनी चाहिए। नियोप्लाज्मा आनुवंशिक और  अनुजात दोनों परिवर्तनों के साथ विभिन्न उत्परिवर्ती कोशिकाओं के पच्चीकारी चित्र वर्ण हैं जो उन्हें सामान्य कोशिकाओं से अलग करते हैं।
  2. चर लक्षण विरासत में होना चाहिए। जब एक कैंसर कोशिका विभाजित होती है, तो दोनों पुत्री कोशिकाएं मूल कोशिका की आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताओं को विरासत में लेती हैं, और कोशिकीय प्रजनन की प्रक्रिया में नई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं भी प्राप्त कर सकती हैं।
  3. उस भिन्नता को जीवित रहने या प्रजनन (उपयुक्तता) को प्रभावित करना चाहिए। जबकि नियोप्लाज्म में कई आनुवंशिक और अनुजात असामान्यताएं शायद तटस्थ विकासके रूप में हैं, कई को उत्परिवर्ती कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ाने या उनकी मृत्यु दर (एपोप्टोसिस) को कम करने के लिए दर्शाया गया है।[3]

नियोप्लाज्म में कोशिकाएं ऑक्सीजन और ग्लूकोज के साथ-साथ अंतरिक्ष जैसे संसाधनों के लिए प्रतिस्पर्धा करती हैं। इस प्रकार, एक कोशिका जो एक उत्परिवर्तन प्राप्त करती है जो अपनी उपयुक्तता को बढ़ाती है, उस उत्परिवर्तन की कमी वाले प्रतिस्पर्धी कोशिकाओं की तुलना में अधिक बेटी कोशिकाओं को उत्पन्न करेगी। इस तरह, उत्परिवर्तित कोशिकाओं की आबादी, जिसे क्लोन कहा जाता है, नियोप्लाज्म में फैल सकती है। क्लोनल विस्तार कैंसर में प्राकृतिक चयन का हस्ताक्षर है।

कैंसर उपचार कृत्रिम चयन के रूप में कार्य करते हैं, संवेदनशील कैंसर कोशिकाओं को मारते हैं, लेकिन प्रतिरोधी कोशिकाओं को पीछे छोड़ देते हैं। प्रायः ट्यूमर उन प्रतिरोधी कोशिकाओं से वापस आ जाएगा, रोगी फिर से जीवित हो जाएगा, और जो चिकित्सा पहले प्रयोग  की गई थी वह अब कैंसर कोशिकाओं को नहीं मार पाएगी। प्रतिरोध के लिए यह चयन एक कीटनाशक के साथ बार-बार फसलों पर छिड़काव करने और प्रतिरोधी कीटों के चयन के समान है जब तक कि कीटनाशक प्रभावी न हो।

जटिल जैविक प्रणालियों में विकास

जैविक विकास का आधुनिक वर्णन प्रायः विकास के प्रमुख योगदान कारकों पर विस्तृत होगा जैसे कि स्थानीय सूक्ष्म वातावरण, उत्परिवर्तनीय मजबूती, आणविक अध: पतन, और गूढ़ आनुवंशिक विविधता का निर्माण।[4] विकास में योगदान देने वाले इन कारकों में से कई को पृथक किया गया है और कैंसर के लिए वर्णित किया गया है।[5]

बहुस्तरीय चयन

कैंसर एक उत्कृष्ट उदाहरण है जिसे विकासवादी जीवविज्ञानी बहुस्तरीय चयन कहते हैं: जीव के स्तर पर, कैंसर प्रायः घातक होता है इसलिए जीन और ऊतकों के संगठन के लिए चयन होता है[6][7]जो कैंसर को दबाते हैं। सेल के स्तर पर, बढ़े हुए सेल प्रसार और उत्तरजीविता के लिए चयन होता है, जैसे कि एक उत्परिवर्ती सेल जो कैंसर के लक्षणों में से एक को प्राप्त करता है [3]उन कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ होगा जिन्होंने बानगी अधिग्रहण नहीं किया है। इस प्रकार, कोशिका के स्तर पर कैंसर के लिए चयन होता है।

इतिहास

प्री-नोवेल और केर्न्स

नियोप्लास्टिक विकास के बारे में प्रारंभिक विचार बोवेरी [8] से आते हैं जिन्होंने प्रस्तावित किया था कि क्रोमोसोमल असामान्यताओं में उत्पन्न होने वाले ट्यूमर बेटी कोशिकाओं में पारित हो जाते हैं। इसके बाद के दशकों में, कैंसर को क्रोमोसोमल विपथन से जुड़े एक क्लोनल मूल के रूप में पहचाना गया था।[9][10][11][12]आर्मिटेज और डॉल द्वारा कैंसर के प्रारंभिक गणितीय मॉडलिंग ने कैंसर के दैहिक विकासवादी सिद्धांत के भविष्य के विकास के लिए मंच तैयार किया।आर्मिटेज और डॉल ने उम्र के एक कार्य के रूप में, दैहिक उत्परिवर्तन (या अन्य दर सीमित चरणों) के अनुक्रमिक संचय की प्रक्रिया के रूप में, कैंसर घटना आंकड़ों की व्याख्या की।[13]साइटोजेनेटिक्स में प्रगति ने नियोप्लाज्म में क्रोमोसोम असामान्यताओं की खोज की सुविधा प्रदान की, जिसमें क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया[14]में फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम और तीव्र मायलोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में स्थानान्तरण सम्मिलित हैं।[15] एक ट्यूमर में एक दूसरे को बदलने वाले कैरियोटाइप के अनुक्रमों को प्रगति के रूप में देखा गया।[16][17][18]एक ट्यूमर में एक दूसरे की जगह कैरियोटाइप के क्रम देखे गए जैसे-जैसे यह आगे बढ़ता गया [6][17][19][20] शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि कैंसर क्रोमोसोमल म्यूटेशन और चयन के अनुक्रम में विकसित होता है।और यह चिकित्सा आगे क्लोन का चयन कर सकती है[12]

नडसन, केर्न्स और नोवेल

1971 में, नुडसन ने रेटिनोब्लास्टोमा के वंशानुगत और छिटपुट मामलों के सांख्यिकीय विश्लेषण के आधार पर उत्परिवर्तन और कैंसर के लिए 2-हिट परिकल्पना प्रकाशित की।[21] उन्होंने पोस्ट किया कि रेटिनोब्लास्टोमा दो उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित हुआ; जिनमें से एक वंशानुगत या दैहिक हो सकता है और उसके बाद दूसरा दैहिक उत्परिवर्तन हो सकता है। साइटोजेनेटिक अध्ययन ने इस क्षेत्र को क्रोमोसोम 13 की लंबी भुजा में स्थानांतरित कर दिया, और आणविक आनुवंशिक अध्ययनों से पता चला कि ट्यूमरजेनिसिस क्रोमोसोमल तंत्र के साथ जुड़ा हुआ था।जैसे माइटोटिक पुनर्संयोजन या गैर-विघटन, जो उत्परिवर्तन के समरूपता को जन्म दे सकता है।[22] रेटिनोब्लास्टोमा जीन 1986 में क्लोन किया जाने वाला पहला ट्यूमर सप्रेसर जीन था।

केर्न्स ने 1975 में ऊतक संरचना पर आधारित एक अलग, लेकिन पूरक, ट्यूमर के दमन की क्रियाविधि की परिकल्पना की थी, ताकि आंत और अन्य उपकला अंगों जैसे प्रसार करने वाली उपकला आबादी में बढ़ी हुई उपयुक्तता के साथ विभिन्न प्रकार की दैहिक कोशिकाओं के चयन से बचाया जा सके।[6]उन्होंने कहा कि यह स्टेम सेल की संख्या को सीमित करके पूरा किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आंतों के क्रिप्ट के आधार पर और आंत में विभेदित आंतों की कोशिकाओं को बहाकर कोशिकाओं के बीच प्रतिस्पर्धा के अवसरों को रोका जा सकता है। इस मॉडल की आवश्यक भविष्यवाणियों की पुष्टि की गई है, यद्यपि  CDKN2A (p16) सहित कुछ ट्यूमर शमन जीनों में उत्परिवर्तन, बैरेट के अन्नप्रणाली जैसी कुछ स्थितियों में बड़ी संख्या में क्रिप्ट्स को सम्मिलित करने वाले क्लोनल विस्तार का अनुमान लगाते हैं। उन्होंने एक अमर DNA स्ट्रैंड को भी पोस्ट किया जिसकी चर्चा अमर डीएनए स्ट्रैंड परिकल्पना में की गई है।

नोवेल ने आनुवंशिक अस्थिरता और प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया के रूप में 1976 में कैंसर के विकासवादी दृष्टिकोण को संश्लेषित किया।[1]होने वाले अधिकांश परिवर्तन कोशिका के लिए हानिकारक होते हैं, और वे क्लोन विलुप्त हो जाते हैं, लेकिन कभी-कभी चुनिंदा लाभकारी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो क्लोनल विस्तार को जन्म देते हैं। यह सिद्धांत उत्परिवर्तन की यादृच्छिक प्रक्रिया, मानव आबादी में आनुवंशिक बहुरूपता, और चयन में अंतर के कारण प्रत्येक नियोप्लाज्म में एक अद्वितीय आनुवंशिक संरचना की भविष्यवाणी करता है। हस्तक्षेप से विभिन्न रोगियों में अलग-अलग परिणाम होने की भविष्यवाणी की जाती है। क्या यह अधिक महत्वपूर्ण है, सिद्धांत चिकित्सा के चुनिंदा दबावों के तहत प्रतिरोधी क्लोनों के उद्भव की भविष्यवाणी करता है। 1976 से, शोधकर्ताओं ने [23]कई अलग-अलग प्रकार के नियोप्लाज्म के भीतर क्लोनल विस्तार और आनुवंशिक विषमता की पहचान की है[24][25][26][27][28][29] [30][31][32][33][34][23]।

दैहिक विकास प्रगति में

नियोप्लाज्म में आनुवंशिक विषमता

एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP) सहित कैंसर से जुड़ी आनुवंशिक विषमता के कई स्तर हैं,[35] अनुक्रम उत्परिवर्तन,[31]माइक्रोसैटेलाइट शिफ्ट[30]और अस्थिरता,[36] विषमलैंगिकता (LOH) की हानि,[23]प्रतिलिपि संख्या भिन्नता (तुलनात्मक जीनोमिक संकरण (CGH) द्वारा दोनों का पता लगाया गया,[32]और सरणी CGH,[37]) और कैरियोटाइपिक विविधताएं जिनमें गुणसूत्र संरचनात्मक विपथन और औप्लोइडी सम्मिलित हैं।[33][34][38][39][40]इस मुद्दे के अध्ययन ने मुख्य रूप से जीन म्यूटेशन स्तर पर ध्यान केंद्रित किया है, क्योंकि प्रतिलिपि संख्या भिन्नता, LOH और विशिष्ट क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन को जीन म्यूटेशन के संदर्भ में समझाया गया है। इस प्रकार जटिल प्रणाली और बहुस्तरीय चयन के संदर्भ में आनुवंशिक भिन्नता के कई स्तरों को एकीकृत करना आवश्यक है।

आनुवंशिक विविधता के लिए निकाय अस्थिरता एक प्रमुख योगदान कारक है।[41]अधिकांश कैंसर के लिए, जीनोम अस्थिरता पूरे जीनोम DNA अनुक्रम में उत्परिवर्तन की एक बड़ी आवृत्ति में परिलक्षित होती है (न केवल प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र जो जीनोम का केवल 1.5% है [42]). विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन पाए गए (लगभग 20,000 बिंदु उत्परिवर्तन)[43]), 25 मेलानोमा (9,000 से 333,000 पॉइंट म्यूटेशन[44])विभिन्न प्रकार के कैंसर के पूरे जीनोम अनुक्रमण में, दो स्तन कैंसर (लगभग 20,000 पॉइंट म्यूटेशन [45]). जीनोम अस्थिरता को कैंसर के विकास के अंतिम बिंदुओं को प्राप्त करने के लिए एक सक्षम विशेषता के रूप में भी जाना जाता है।[3] 

कई दैहिक विकासवादी अध्ययन परंपरागत रूप से क्लोनल विस्तार पर केंद्रित रहे हैं, क्योंकि उपलब्ध तरीकों के आधार पर विकासवादी पथ को स्पष्ट करने के लिए आवर्तक प्रकार के परिवर्तनों का पता लगाया जा सकता है। प्रत्यक्ष DNA अनुक्रमण और कैरियोटाइप विश्लेषण दोनों से हाल के अध्ययन दैहिक विकास में उच्च स्तर की विषमता के महत्व को दर्शाते हैं। ठोस ट्यूमर के गठन के लिए, क्लोनल और गैर-क्लोनल विस्तार के कई चक्र सम्मिलित होते हैं।[39][46] विशिष्ट क्लोनल विस्तार चरण में भी, सेल आबादी के भीतर विषमता के महत्वपूर्ण स्तर हैं,यद्यपि अधिकांश का पता तब लगाया जाता है जब आणविक विश्लेषण के लिए कोशिकाओं की मिश्रित आबादी का उपयोग किया जाता है। ठोस ट्यूमर में, अधिकांश जीन उत्परिवर्तन आवर्ती प्रकार नहीं होते हैं,[47]और न ही कैरियोटाइप होते हैं।[39][41]ये विश्लेषण निष्कर्षों के लिए एक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि अधिकांश कैंसर द्वारा साझा किए गए कोई सामान्य उत्परिवर्तन नहीं हैं। [48]

एपिजेनेटिक्स द्वारा दैहिक विकास

आनुवंशिक परिवर्तन के अलावा, कोशिका की स्थिति को एपिजेनेटिक रूप से बदला जा सकता है। जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में न्यूक्लियोटाइड् के CG जोड़े के मिथाइलेशन में परिवर्तन द्वारा ट्यूमर में सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला एपिजेनेटिक परिवर्तन जीन की अभिव्यक्ति है। इन मेथिलिकरण पैटर्न को नए गुणसूत्रों में नक़ल किया जाता है जब कोशिकाएं अपने जीनोम को दोहराती हैं और इसलिए मेथिलिकरण परिवर्तन आनुवांशिक होते हैं और प्राकृतिक चयन के अधीन होते हैं।इसी तरह, जब DNA की मरम्मत प्रोटीन PMS2 की अभिव्यक्ति की  हानि कोलन कैंसर में होती है, तो यह लगभग 5% समय के उत्परिवर्तन के कारण होता है, जबकि अधिकतर मामलों में अभिव्यक्ति की हानि इसके जोड़ीदार पार्टनर MLH1 के प्रमोटर के मिथाइलेशन के कारण होती है ( MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 अस्थिर है।[49] प्रगति में एपिजेनेटिक परिवर्तन आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। उदाहरण के लिए, DNA(जैसे MLH1 या MSH2) में खराबी या क्षति की मरम्मत के लिए जिम्मेदार जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग के परिणामस्वरूप वृद्धि होती है।

डीएनए की मरम्मत करने वाले प्रोटीन PMS2, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6 या BRCA2 की कमी से उत्परिवर्तन आवृत्ति में 100 गुना तक वृद्धि हो सकती है।[50][51][52] डीएनए की मरम्मत जीन प्रोटीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमियां कई कैंसर में पाई गई हैं, हालांकि सभी कैंसर में सभी कमियों का मूल्यांकन नहीं किया गया है। एपिजेनेटिक रूप से कमी वाले डीएनए मरम्मत प्रोटीन में BRCA1, वर्नर सिंड्रोम ATP-निर्भर हेलिकेज़, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, ERCC1, PMS2, XPF, P53, प्रोलिफेरिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन और ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़ शामिल हैं, और ये पाए जाते हैं विभिन्न कैंसर में 13% से 100% की आवृत्ति पर कमी।[citation needed] (डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में कैंसर एपिजेनेटिक्स # एपिम्यूटेशन की आवृत्ति भी देखें।)

अच्छी तरह से अध्ययन किए गए एपिजेनेटिक प्रमोटर मेथिलिकरण के अलावा, हाल ही में हिस्टोन और क्रोमैटिन आर्किटेक्चर में परिवर्तन और माइक्रो RNA की अभिव्यक्ति में परिवर्तन के कारण कैंसर में एपिजेनेटिक परिवर्तन के पर्याप्त निष्कर्ष मिले हैं (माइक्रोआरएनए या तो दूत आरएनए के क्षरण का कारण बनते हैं या उनके अनुवाद (जीव विज्ञान) को अवरुद्ध करते हैं। ))[53] उदाहरण के लिए, माइक्रोआरएनए miR-155 के लिए प्रमोटर (आनुवांशिकी) का डीएनए मेथिलिकरण miR-155 की अभिव्यक्ति को बढ़ाता है, और इसने miR-155 को लक्षित डीएनए मरम्मत जीन MLH1, MSH2 और MSH6 को बढ़ा दिया है, जिससे उनमें से प्रत्येक की अभिव्यक्ति कम हो गई है।[54] कैंसर में, म्यूटेशन की तुलना में ट्रांसक्रिप्शन साइलेंसिंग (दैहिक रूप से हेरिटेबल प्रमोटर हाइपरमेथिलेशन ऑफ सीपीजी आइलैंड्स के कारण) द्वारा जीन अभिव्यक्ति की हानि लगभग 10 गुना अधिक होती है। वोगेलस्टीन एट अल के रूप में। बता दें, कोलोरेक्टल कैंसर में आमतौर पर लगभग 3 से 6 ड्राइवर म्यूटेशन और 33 से 66 आनुवंशिक हिचहाइकिंग या पैसेंजर म्यूटेशन होते हैं।[55] इसके विपरीत, आसन्न सामान्य-दिखने वाले कोलोनिक म्यूकोसा की तुलना में कोलन ट्यूमर में, ट्यूमर में जीन के प्रमोटरों में लगभग 600 से 800 दैहिक रूप से भारी मिथाइलयुक्त CpG द्वीप होते हैं, जबकि ये CpG द्वीप आसन्न म्यूकोसा में मिथाइलयुक्त नहीं होते हैं।[56][57][58] CpG डायन्यूक्लियोटाइड्स के साइटोसिन का मिथाइलेशन एक एपिजेनेटिक्स और संरक्षित नियामक चिह्न है जो आमतौर पर ट्रांसक्रिप्शनल दमन से जुड़ा होता है। CpG द्वीप कई सेल पीढ़ियों के माध्यम से अपने समग्र अन-मिथाइलेटेड स्टेट (या मिथाइलेटेड स्टेट) को बेहद स्थिर रखते हैं।[59]


क्लोनल विस्तार

नियोप्लास्टिक प्रगति की एक सामान्य विशेषता एक आनुवंशिक या एपिजेनेटिक परिवर्तन के साथ एक क्लोन का विस्तार है। यह संयोग की बात हो सकती है, लेकिन ऊतक में अन्य कोशिकाओं पर प्रतिस्पर्धात्मक लाभ (या तो प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ) वाले विस्तारित क्लोन के कारण अधिक संभावना है। चूंकि क्लोनों के जीनोम में अक्सर कई आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन होते हैं, यह अक्सर स्पष्ट नहीं होता है कि उनमें से कौन से परिवर्तन प्रजनन या उत्तरजीविता लाभ का कारण बनते हैं और कौन से अन्य परिवर्तन क्लोनल विस्तार पर जेनेटिक हिचहाइकिंग या पैसेंजर म्यूटेशन (नीचे शब्दावली देखें) हैं।

क्लोनल विस्तार अक्सर p53 (TP53) या p16 (CDKN2A/INK4a) ट्यूमर सप्रेसर जीन के नुकसान से जुड़े होते हैं। फेफड़े के कैंसर में, एक p53 उत्परिवर्तन के साथ एक क्लोन एक पूरे फेफड़े की सतह पर और दूसरे फेफड़े में फैल गया था।[28]ब्लैडर कैंसर में, p16 की हानि वाले क्लोन ब्लैडर की पूरी सतह पर फैले हुए पाए गए।[60][61] इसी तरह, मौखिक गुहा में p16 के नुकसान के साथ क्लोनों का बड़ा विस्तार देखा गया है[25]और बैरेट के अन्नप्रणाली में।[26] p53 की निष्क्रियता से जुड़े क्लोनल विस्तार भी त्वचा में प्रकट हुए हैं,[24][62] बैरेट घेघा,[26]दिमाग,[63] और किडनी।[64] आगे पेट में क्लोनल विस्तार देखा गया है,[65] मूत्राशय,[66] बृहदान्त्र,[67] फेफड़ा,[68] हेमेटोपोएटिक (रक्त) कोशिकाएं,[69] और प्रोस्टेट।[70] ये क्लोनल विस्तार कम से कम दो कारणों से महत्वपूर्ण हैं। सबसे पहले, वे उत्परिवर्ती कोशिकाओं की एक बड़ी लक्ष्य आबादी उत्पन्न करते हैं और इसलिए इस संभावना को बढ़ाते हैं कि कैंसर पैदा करने के लिए आवश्यक कई उत्परिवर्तन उस क्लोन के भीतर प्राप्त हो जाएंगे। दूसरा, कम से कम एक मामले में, p53 के नुकसान के साथ क्लोन का आकार पूर्व-घातक ट्यूमर के कैंसर बनने के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है।[71] ऐसा माना जाता है कि कैंसर के विकास की प्रक्रिया में ट्यूमर के भीतर क्लोनल विस्तार की लगातार तरंगें शामिल होती हैं।[72]


क्षेत्र दोष

अनुदैर्ध्य रूप से खोला गया ताजा शोधित बृहदान्त्र खंड एक कैंसर और चार पॉलीप्स दिखा रहा है। साथ ही इस बृहदान्त्र खंड में एक संभावित क्षेत्र दोष (ऊतक का एक क्षेत्र जो कैंसर के विकास से पहले और पूर्वनिर्धारित होता है) का संकेत देने वाला एक योजनाबद्ध आरेख। आरेख उप-क्लोन और उप-उप-क्लोन को इंगित करता है जो ट्यूमर के पूर्ववर्ती थे।

फील्ड कैंसराइजेशन शब्द का पहली बार इस्तेमाल 1953 में एपिथेलियम के एक क्षेत्र या क्षेत्र का वर्णन करने के लिए किया गया था, जो कि (उस समय) काफी हद तक अज्ञात प्रक्रियाओं द्वारा किया गया था ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके।[73] तब से, पूर्व-घातक ऊतक का वर्णन करने के लिए क्षेत्र कैंसरीकरण और क्षेत्र दोष का उपयोग किया गया है जिसमें नए कैंसर उत्पन्न होने की संभावना है। क्षेत्र दोष, उदाहरण के लिए, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल (जीआई) पथ में ट्यूमरजेनिसिस के अधीन अधिकांश प्रमुख क्षेत्रों में पहचाने गए हैं।[74] जीआई ट्रैक्ट के कैंसर जो कुछ हद तक क्षेत्र दोषों के कारण दिखाई देते हैं, उनमें सिर और गर्दन का कैंसर | सिर और गर्दन का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (HNSCC), ओरोफरीन्जियल कैंसर | ऑरोफरीन्जियल / लेरिंजल कैंसर, भोजन - नली का कैंसर | इसोफेजियल एडेनोकार्सिनोमा और एसोफैगल शामिल हैं। स्क्वैमस-सेल कार्सिनोमा, पेट का कैंसर, कोलेजनोकार्सिनोमा, अग्नाशय का कैंसर, छोटी आंत का कैंसर और कोलोरेक्टल कैंसर।

कोलन (एनाटॉमी) में, एक सूजन #फील्ड डिफेक्ट संभवतः कोलन की अंदरूनी सतह पर आंतों की ग्रंथि में से किसी एक के आधार पर स्टेम सेल के बीच म्यूटेंट या एपिजेनेटिक्स परिवर्तित सेल के प्राकृतिक चयन से उत्पन्न होता है। एक उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित स्टेम सेल, यदि इसका एक चयनात्मक लाभ है, तो यह प्राकृतिक चयन द्वारा अन्य आस-पास की स्टेम कोशिकाओं को बदल सकता है। यह असामान्य ऊतक, या क्षेत्र दोष का एक पैच पैदा कर सकता है। इस खंड के आंकड़े में कोलन के ताजा शोधित और लंबाई के खुले खंड की एक तस्वीर शामिल है जो एक बड़े क्षेत्र दोष का प्रतिनिधित्व कर सकती है जिसमें एक कोलन कैंसर और चार पॉलीप (दवा) है। चार पॉलीप्स, कैंसर के अलावा, प्रोलिफेरेटिव फायदे वाले उप-क्लोन का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं।

इस संभावित क्षेत्र दोष को जन्म देने वाली घटनाओं का क्रम फोटो के नीचे दर्शाया गया है। योजनाबद्ध आरेख पीले रंग में एक बड़े क्षेत्र को दर्शाता है जो एक चयनात्मक लाभ के आधार पर एक प्रारंभिक सेल के क्लोनल विस्तार द्वारा गठित उत्परिवर्ती या एपिजेनेटिक रूप से परिवर्तित कोशिकाओं के एक बड़े पैच को दर्शाता है। इस पहले बड़े पैच के भीतर, एक दूसरा ऐसा उत्परिवर्तन या एपिजेनेटिक परिवर्तन हो सकता है, जिससे कि एक स्टेम सेल ने पैच के भीतर अन्य स्टेम सेल की तुलना में एक अतिरिक्त चयनात्मक लाभ प्राप्त किया, और इस परिवर्तित स्टेम सेल ने एक द्वितीयक पैच बनाते हुए क्लोन रूप से विस्तार किया, या उप-क्लोन, मूल पैच के भीतर। यह आरेख में बड़े पीले मूल क्षेत्र के भीतर विभिन्न रंगों के चार छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है। इन नए पैच (उप-क्लोन) के भीतर, प्रक्रिया को कई बार दोहराया जा सकता है, जो चार माध्यमिक पैच (आरेख में अभी भी अलग-अलग रंगों के साथ) के भीतर अभी भी छोटे पैच द्वारा इंगित किया गया है, जो क्लोन रूप से विस्तारित हुआ, जब तक कि एक स्टेम सेल उत्पन्न नहीं हुआ। या तो छोटे पॉलीप्स (जो सौम्य नियोप्लाज्म हो सकते हैं) या फिर एक घातक नियोप्लाज्म (कैंसर)। इन रसौली को फोटो के नीचे दिए गए आरेख में, 4 छोटे टैन सर्किल (पॉलीप्स) और एक बड़े लाल क्षेत्र (कैंसर) द्वारा भी दर्शाया गया है। तस्वीर में कैंसर कोलन के सेसम क्षेत्र में हुआ, जहां कोलन छोटी आंत (लेबल) में शामिल होता है और जहां वर्मीफॉर्म परिशिष्ट होता है (लेबल किया जाता है)। तस्वीर में वसा कोलन की बाहरी दीवार के बाहर है। यहां दिखाए गए कोलन के खंड में, कोलन की आंतरिक सतह को उजागर करने के लिए और कोलन के आंतरिक उपकला अस्तर के भीतर होने वाले कैंसर और पॉलीप्स को प्रदर्शित करने के लिए कोलन को लंबाई में काटा गया था।

वंशावली विश्लेषण

कोशिकाओं के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए ट्यूमर में कोशिकाओं पर फाइलोजेनेटिक्स लागू किया जा सकता है, ठीक उसी तरह जैसे इसका उपयोग जीवों और प्रजातियों के बीच विकासवादी संबंधों को प्रकट करने के लिए किया जाता है। शिबाता, तवारे और उनके सहयोगियों ने ट्यूमर की शुरूआत और क्लिनिक में इसका पता लगाने के बीच के समय का अनुमान लगाने के लिए इसका फायदा उठाया है।[30]लुहेलैनेन एट अल। हेटेरोज़ायोसिटी के नुकसान के आधार पर बायोप्सी नमूनों के बीच संबंधों को फिर से बनाने के लिए अधिकतम पारसीमोनी का उपयोग किया है।[75] फाइलोजेनेटिक पेड़ों को ऑन्कोजेनेटिक पेड़ों से भ्रमित नहीं होना चाहिए,[76] जो नियोप्लास्टिक प्रगति के दौरान अनुवांशिक घटनाओं के सामान्य अनुक्रमों का प्रतिनिधित्व करते हैं और सामान्य वंश के संबंधों का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं जो कि फाइलोजेनी के लिए आवश्यक हैं। इस क्षेत्र में अप-टू-डेट समीक्षा के लिए, बास्ट 2012 देखें।[77]


अनुकूली परिदृश्य

एक अनुकूली परिदृश्य एक काल्पनिक स्थलीय परिदृश्य है जिस पर विकास होने की कल्पना की जाती है। यह राइट के फिटनेस परिदृश्य के समान है[78][79] जिसमें प्रत्येक बिंदु का स्थान एक जीव के जीनोटाइप का प्रतिनिधित्व करता है और ऊंचाई वर्तमान परिवेश में उस जीव की उपयुक्तता का प्रतिनिधित्व करती है। हालांकि, राइट के कठोर परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य लचीला है। यह आसानी से जनसंख्या घनत्व में परिवर्तन और विभिन्न प्रजातियों के भीतर और बीच में उपयोग की जाने वाली उत्तरजीविता/प्रजनन रणनीतियों के साथ आकार बदलता है।

विकास के राइट के स्थानांतरण संतुलन सिद्धांत आनुवंशिक बहाव (जीन के संचरण में यादृच्छिक नमूनाकरण त्रुटि) और प्राकृतिक चयन को यह समझाने के लिए जोड़ता है कि फिटनेस परिदृश्य पर कितने चोटियों पर कब्जा किया जा सकता है या इस परिदृश्य पर जनसंख्या उच्च शिखर कैसे प्राप्त कर सकती है। चयन के प्रमुख रूपों के रूप में घनत्व-निर्भर चयन की धारणा के आधार पर यह सिद्धांत, एक फिटनेस परिदृश्य में परिणाम देता है जो अपेक्षाकृत कठोर है। एक कठोर परिदृश्य वह है जो परिदृश्य के साथ रणनीतियों की स्थिति और संरचना में बड़े बदलावों की प्रतिक्रिया में नहीं बदलता है।

फिटनेस परिदृश्य के विपरीत, अनुकूली परिदृश्य का निर्माण यह मानते हुए किया जाता है कि घनत्व और आवृत्ति-निर्भर चयन दोनों शामिल हैं (चयन आवृत्ति-निर्भर है जब किसी प्रजाति की फिटनेस न केवल उस प्रजाति की रणनीति पर निर्भर करती है बल्कि अन्य सभी की रणनीति पर भी निर्भर करती है) प्रजातियाँ)। जैसे, रणनीतियों और घनत्व में छोटे बदलावों के जवाब में अनुकूली परिदृश्य का आकार काफी बदल सकता है।[80] अनुकूली परिदृश्य का लचीलापन प्राकृतिक चयन के लिए घाटियों को पार करने और अपनी रणनीतियों में बड़े बदलाव किए बिना कई चोटियों पर कब्जा करने के कई तरीके प्रदान करता है। जनसंख्या गतिशीलता के लिए [[अंतर समीकरण]] या अंतर समीकरण मॉडल के संदर्भ में, एक अनुकूली परिदृश्य वास्तव में एक फिटनेस जनरेटिंग फंक्शन का उपयोग करके बनाया जा सकता है।[81] यदि कोई दी गई प्रजाति विकसित होने में सक्षम है, तो समय के साथ, अनुकूल परिदृश्य की ढलान को शामिल करने वाली रणनीति गतिशील के अनुसार अपने औसत फेनोटाइप में क्रमिक परिवर्तनों के माध्यम से एक फिटनेस शिखर की ओर अनुकूली परिदृश्य पर चढ़ जाएगा। क्योंकि अनुकूली परिदृश्य कठोर नहीं है और विकासवादी प्रक्रिया के दौरान आकार बदल सकता है, यह संभव है कि एक प्रजाति को अनुकूली परिदृश्य पर अधिकतम, न्यूनतम, या काठी बिंदु तक ले जाया जा सकता है। अनुकूली परिदृश्य पर एक वैश्विक अधिकतम आबादी एक क्रमिक रूप से स्थिर रणनीति (ईएसएस) से मेल खाती है और अन्य सभी को विलुप्त होने की ओर ले जाते हुए प्रमुख हो जाएगी। एक न्यूनतम या काठी बिंदु पर आबादी आक्रमण के लिए प्रतिरोधी नहीं है, ताकि थोड़ा अलग उत्परिवर्ती तनाव की शुरूआत निर्लिप्त स्थानीय मैक्सिमा की ओर विकासवादी प्रक्रिया को जारी रख सके।

अनुकूली परिदृश्य दैहिक विकास का अध्ययन करने के लिए एक उपयोगी उपकरण प्रदान करता है क्योंकि यह इस प्रक्रिया का वर्णन कर सकता है कि कैसे एक उत्परिवर्ती कोशिका एक छोटे ट्यूमर से आक्रामक कैंसर तक विकसित होती है। अनुकूली परिदृश्य के संदर्भ में इस प्रक्रिया को समझने से परिदृश्य के आकार के बाहरी हेरफेर के माध्यम से कैंसर का नियंत्रण हो सकता है।[82][83]


नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में कैंसर की पहचान

उनके ऐतिहासिक पेपर, द हॉलमार्क्स ऑफ कैंसर में,[3]हानाहन और वेनबर्ग सुझाव देते हैं कि रोग की जटिलताओं के बावजूद, कैंसर को अंतर्निहित सिद्धांतों की एक छोटी संख्या द्वारा वर्णित किया जा सकता है। लेखक वर्णन करते हैं कि डार्विनियन विकास के अनुरूप एक प्रक्रिया के माध्यम से ट्यूमर की प्रगति कैसे होती है, जहां प्रत्येक आनुवंशिक परिवर्तन कोशिका को विकास लाभ प्रदान करता है। इन आनुवंशिक परिवर्तनों को छह हॉलमार्क में समूहीकृत किया जा सकता है, जो सामान्य कोशिकाओं की आबादी को कैंसर बनने के लिए प्रेरित करते हैं। छह लक्षण हैं:

  1. विकास संकेतों में आत्मनिर्भरता
  2. एंटीग्रोथ संकेतों के प्रति असंवेदनशीलता
  3. एपोप्टोसिस से बचना
  4. असीमित प्रतिकृति क्षमता
  5. निरंतर एंजियोजेनेसिस, और
  6. ऊतक आक्रमण और मेटास्टेसिस।

आनुवंशिक अस्थिरता को एक सक्षम विशेषता के रूप में परिभाषित किया गया है जो डीएनए की मरम्मत में दोषों के कारण अन्य उत्परिवर्तनों के अधिग्रहण की सुविधा प्रदान करता है।

विकास संकेतों में हॉलमार्क आत्मनिर्भरता इस अवलोकन का वर्णन करती है कि ट्यूमर कोशिकाएं अपने स्वयं के कई विकास संकेतों का उत्पादन करती हैं और इस तरह सूक्ष्म पर्यावरण से प्रसार संकेतों पर निर्भर नहीं रहती हैं। सामान्य कोशिकाओं को एंटीग्रोथ सिग्नल द्वारा एक गैर-विभाजित अवस्था में बनाए रखा जाता है, जिससे कैंसर कोशिकाएं एंटीग्रोथ सिग्नल के प्रति असंवेदनशीलता पैदा करने वाले आनुवंशिक परिवर्तनों से बचना सीखती हैं। एक सामान्य कोशिका डीएनए की क्षति, ऑन्कोजीन ओवरएक्प्रेशन, और उत्तरजीविता कारक अपर्याप्तता जैसे संकेतों के जवाब में क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) की शुरुआत करती है, लेकिन एक कैंसर कोशिका एपोप्टोसिस से बचना सीखती है, जिससे असामान्य कोशिकाओं का संचय होता है। अधिकांश स्तनधारी कोशिकाएं टेलोमेरेस की प्रगतिशील कमी के कारण सीमित संख्या में दोहरा सकती हैं; वस्तुतः सभी घातक कैंसर कोशिकाएं अपने टेलोमेरेस को बनाए रखने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे असीमित प्रतिकृति क्षमता प्रदान होती है। चूंकि कोशिकाएं रक्त की आपूर्ति से 100 माइक्रोन से अधिक की दूरी पर जीवित नहीं रह सकती हैं, कैंसर कोशिकाओं को निरंतर एंजियोजेनेसिस की प्रक्रिया के माध्यम से अपने विकास का समर्थन करने के लिए नई रक्त वाहिकाओं के गठन की पहल करनी चाहिए। अधिकांश कैंसर के विकास के दौरान, प्राथमिक ट्यूमर कोशिकाएं आक्रमण और मेटास्टेसिस से गुजरने की क्षमता हासिल कर लेती हैं, जिससे वे आसपास के ऊतकों में चले जाते हैं और शरीर में दूर के स्थानों की यात्रा करते हैं, जिससे द्वितीयक ट्यूमर बनते हैं।

घातक कैंसर बनने की दिशा में कोशिकाओं के रास्ते परिवर्तनशील होते हैं, और जिस क्रम में हॉलमार्क प्राप्त किए जाते हैं वह ट्यूमर से ट्यूमर तक भिन्न हो सकते हैं। ट्यूमरजेनिसिस में प्रारंभिक आनुवंशिक घटनाओं को चिकित्सकीय रूप से मापना मुश्किल है, लेकिन ज्ञात जीव विज्ञान के अनुसार अनुकरण किया जा सकता है।[84] मैक्रोस्कोपिक ट्यूमर अब उनके अंतर्निहित अनुवांशिक परिवर्तनों के संदर्भ में वर्णित होने लगे हैं, जो कैंसर के हॉलमार्क में वर्णित ढांचे को परिष्कृत करने के लिए अतिरिक्त डेटा प्रदान करते हैं।

क्लोनल इवोल्यूशन और कैंसर स्टेम सेल

कैंसर की उत्पत्ति का मोनोक्लोनल सिद्धांत

कैंसर की मोनोक्लोनल उत्पत्ति के बारे में सिद्धांत बताता है कि, सामान्य तौर पर, उत्पत्ति के एकल कोशिका से नियोप्लाज्म उत्पन्न होते हैं।[1]हालांकि यह संभव है कि कुछ कार्सिनोजन एक बार में एक से अधिक कोशिकाओं को उत्परिवर्तित कर सकते हैं, ट्यूमर द्रव्यमान आमतौर पर एक कोशिका या बहुत कम कोशिकाओं की संतान का प्रतिनिधित्व करता है।[1]एक कोशिका को सामान्य से पूर्व-घातक और फिर एक कैंसर कोशिका में संक्रमण के लिए कार्सिनोजेनेसिस की प्रक्रिया में उत्परिवर्तन की एक श्रृंखला की आवश्यकता होती है।[85] उत्परिवर्तित जीन आमतौर पर केयरटेकर जीन | केयरटेकर, गेटकीपर, लैंडस्केपर या कई अन्य जीनों की कक्षाओं से संबंधित होते हैं। उत्परिवर्तन अंततः कैंसर के #द हॉलमार्क को नियोप्लाज्म में विकासवादी अनुकूलन के रूप में प्राप्त करता है। कैंसर के दस हॉलमार्क।

कैंसर स्टेम सेल

Main article: Cancer stem cell

ट्यूमर को जन्म देने वाली पहली घातक कोशिका को अक्सर कैंसर स्टेम सेल का लेबल दिया जाता है।[86]

कैंसर स्टेम-सेल परिकल्पना इस तथ्य पर निर्भर करती है कि बहुत सारे ट्यूमर विषम हैं - ट्यूमर में कोशिकाएं फेनोटाइप और कार्यों से भिन्न होती हैं।[86][87][88] वर्तमान शोध से पता चलता है कि कई कैंसर में कोशिकाओं के बीच स्पष्ट पदानुक्रम होता है।[86][87][88]सामान्य तौर पर, ट्यूमर में कोशिकाओं की संख्या कम होती है - लगभग 0.2%-1%[87]- जो स्टेम सेल जैसे गुणों को प्रदर्शित करता है। इन कोशिकाओं में ट्यूमर के ऊतकों में विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं को जन्म देने की क्षमता होती है, अनिश्चित काल के लिए स्व-नवीनीकरण, और स्थानांतरण पर नए ट्यूमर बना सकते हैं। परिकल्पना के अनुसार, कैंसर स्टेम सेल एकमात्र ऐसी कोशिकाएँ हैं जो ट्यूमरजेनिसिस - एक नए ट्यूमर की शुरुआत करने में सक्षम हैं।[86]कैंसर स्टेम सेल परिकल्पना रूप-परिवर्तन और रिमिशन (दवा) जैसी घटनाओं की व्याख्या कर सकती है।

कैंसर का मोनोक्लोनल मॉडल और कैंसर स्टेम सेल मॉडल परस्पर अनन्य नहीं हैं।[86] नियोप्लाज्म में उच्चतम फिटनेस वाले सेल के लिए चयन (जीव विज्ञान) के परिणामस्वरूप क्लोनल इवोल्यूशन द्वारा कैंसर स्टेम सेल उत्पन्न होता है। इस तरह, नियोप्लाज्म की विषम प्रकृति को दो प्रक्रियाओं द्वारा समझाया जा सकता है - क्लोनल इवोल्यूशन, या कोशिकाओं के पदानुक्रमित सेलुलर भेदभाव, कैंसर स्टेम सेल द्वारा विनियमित।[86]सभी कैंसर दैहिक विकास के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं, लेकिन उनमें से केवल कुछ ही कैंसर स्टेम सेल परिकल्पना में फिट बैठते हैं।[86]जब एक ट्यूमर में कैंसर स्टेम सेल की आबादी उत्पन्न होती है तो विकासवादी प्रक्रिया समाप्त नहीं होती है। कैंसर के उपचार की दवाएं कैंसर स्टेम सेल सहित ट्यूमर में सभी प्रकार की कोशिकाओं पर एक मजबूत चयनात्मक बल पैदा करती हैं, जो उपचार के लिए प्रतिरोध विकसित करने के लिए मजबूर होंगी। कीमोथेरपी से बचे रहने और बाद में फिर से उभरने के लिए कैंसर स्टेम सेल में हमेशा ट्यूमर में कोशिकाओं के बीच उच्चतम प्रतिरोध नहीं होता है। जीवित कोशिकाएं एक विशेष माइक्रोएन्वायरमेंट (जीव विज्ञान) में हो सकती हैं, जो उन्हें उपचार के प्रतिकूल प्रभावों से बचाती हैं।[86]

यह वर्तमान में स्पष्ट नहीं है कि कैंसर स्टेम सेल वयस्क स्टेम सेल परिवर्तन से उत्पन्न होते हैं, पूर्वज कोशिकाओं की परिपक्वता गिरफ्तारी, या परिपक्व कोशिकाओं के समर्पण के परिणामस्वरूप।[87]


चिकित्सीय प्रतिरोध में दैहिक विकास

कैंसर चिकित्सा की शुरुआत से ही चिकित्सा के लगभग हर रूप में उपचारात्मक प्रतिरोध देखा गया है।[89] ज्यादातर मामलों में, दवा द्वारा लक्षित जीन या मार्गों में उत्परिवर्तन के लिए चिकित्सा का चयन किया जाता है।

मेथोट्रेक्सेट का प्रतिरोध

अधिग्रहीत चिकित्सीय प्रतिरोध के आनुवंशिक आधार के लिए कुछ पहले साक्ष्य मेथोट्रेक्सेट के अध्ययन से आए हैं। मेथोट्रेक्सेट डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (डीएचएफआर) जीन को रोकता है। हालांकि, मेथोट्रेक्सेट थेरेपी डीएचएफआर की अतिरिक्त प्रतियों (प्रवर्धन) वाली कोशिकाओं के लिए चयन करती प्रतीत होती है, जो मेथोट्रेक्सेट के लिए प्रतिरोधी हैं। यह दोनों सेल कल्चर में देखा गया था[90] और रोगियों में ट्यूमर से नमूने जिनका मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किया गया था।[91][92][93][94]


=== 5-फ्लूरोरासिल === का प्रतिरोध विभिन्न प्रकार के कैंसर में उपयोग की जाने वाली एक सामान्य साइटोटॉक्सिक कीमोथेरेपी, फ्लूरोरासिल | 5-फ्लूरोरासिल (5-एफयू), TYMS मार्ग को लक्षित करती है और प्रतिरोध TYMS की अतिरिक्त प्रतियों के विकास के माध्यम से विकसित हो सकता है, जिससे दवा का प्रभाव कम हो जाता है।[95]


बीसीआर-एबीएल लक्ष्यीकरण दवाओं का प्रतिरोध

ग्लीवेक (इमैटिनिब) के मामले में, जो क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया में बीसीआर-एबीएल संलयन जीन को लक्षित करता है, प्रतिरोध अक्सर एक उत्परिवर्तन के माध्यम से विकसित होता है जो दवा की बाध्यकारी साइट के आकार को बदलता है।[96][97] दवाओं के अनुक्रमिक अनुप्रयोग बदले में प्रत्येक दवा के प्रतिरोध उत्परिवर्तन के अनुक्रमिक विकास को जन्म दे सकते हैं।[98] ग्लीवेक उतना चयनात्मक नहीं है जितना मूल रूप से सोचा गया था। यह पता चला है कि यह अन्य टाइरोसिन किनसे जीन को लक्षित करता है और इसका उपयोग गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर को नियंत्रित करने के लिए किया जा सकता है| गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) जो सी-केआईटी में उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होते हैं। हालांकि, जीआईएसटी वाले रोगी कभी-कभी सी-केआईटी में अतिरिक्त उत्परिवर्तन के साथ वापस आ जाते हैं जो कैंसर कोशिकाओं को ग्लीवेक के लिए प्रतिरोधी बनाते हैं।[99][100]


ईजीएफआर लक्षित दवाओं का प्रतिरोध

Gefitinib (Iressa) और Erlotinib (Tarceva) एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) टाइरोसिन किनेज इनहिबिटर हैं जिनका उपयोग फेफड़े के कैंसर # गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर के लिए किया जाता है। हालांकि, अधिकांश रोगियों के ट्यूमर अंततः इन दवाओं के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं। गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के लिए नैदानिक ​​प्रतिरोध विकसित करने वाले रोगियों में अधिग्रहीत प्रतिरोध के दो प्रमुख तंत्रों की खोज की गई है:[101] दवाओं द्वारा लक्षित ईजीएफआर जीन में बिंदु उत्परिवर्तन,[102] और एमईटी का प्रवर्धन, एक अन्य रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज, जो सेल में डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को सक्रिय करने के लिए ईजीएफआर को बायपास कर सकता है। प्रारंभिक अध्ययन में, गेफिटिनिब या एर्लोटिनिब के प्रतिरोध वाले 22% ट्यूमर में एमईटी प्रवर्धन था।[103] इन मुद्दों को हल करने के लिए, क्लिनिकल परीक्षण वर्तमान में अपरिवर्तनीय ईजीएफआर अवरोधकों (जो ईजीएफआर में म्यूटेशन के साथ सेल लाइनों में भी विकास को रोकते हैं) का आकलन कर रहे हैं, ईजीएफआर और मेट किनेज अवरोधकों का संयोजन, और एचएसपी90 अवरोधक (ईजीएफआर और एमईटी दोनों को ठीक से फोल्ड करने के लिए एचएसपी90 प्रोटीन की आवश्यकता होती है। ). इसके अलावा, रोगियों से बार-बार ट्यूमर बायोप्सी लेना क्योंकि वे इन दवाओं के प्रति प्रतिरोध विकसित करते हैं, ट्यूमर की गतिशीलता को समझने में मदद करेंगे।

चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर न्यूनाधिक दवाओं का प्रतिरोध

चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (SERMs) एस्ट्रोजन-रिसेप्टर पॉजिटिव (ERα+) स्तन कैंसर में आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली सहायक चिकित्सा है और बीमारी के उच्च जोखिम वाली महिलाओं के लिए एक निवारक उपचार है। SERM प्रतिरोध के कई संभावित तंत्र हैं, हालांकि प्रत्येक के सापेक्ष नैदानिक ​​​​महत्व पर बहस होती है। इसमे शामिल है:[104][105]

  • एस्ट्रोजेन रिसेप्टर अल्फा (ERα) की हानि[106]
    • हालांकि यह महिलाओं के अल्पमत में प्रतिरोध का एक तंत्र हो सकता है, अधिकांश ERα+ ट्यूमर जो SERMS के लिए प्रतिरोधी बन जाते हैं, ERα+ बने रहते हैं[107]
  • ERα की तुलना में ERβ की बढ़ी हुई सापेक्ष अभिव्यक्ति
  • ईजीएफआर/एचईआर2 जैसे विकास कारक सिग्नलिंग मार्गों के साथ हस्तक्षेप/क्रॉस-टॉक
  • एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स में उत्परिवर्तन
  • सह-नियामक प्रोटीन में परिवर्तन
    • SERM, ER, और सह-नियामक प्रोटीन के बीच पारस्परिक क्रिया प्रभावित कर सकती है कि क्या SERM एस्ट्रोजेन प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है या एस्ट्रोजेन एगोनिस्ट के रूप में।
  • टेमोक्सीफेन की चयापचय सक्रियता में कमी[108]
    • CYP2D6 में बहुरूपता टेमोक्सीफेन के सक्रिय, एंटी-एस्ट्रोजेनिक रूप में रूपांतरण की परिवर्तनशील दरों को दर्शाता है।[109]


एंटी-एण्ड्रोजन थेरेपी का प्रतिरोध

अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उन कोशिकाओं से निकलते हैं जो एण्ड्रोजन द्वारा प्रसार के लिए प्रेरित होती हैं। इसलिए अधिकांश प्रोस्टेट कैंसर उपचार एण्ड्रोजन को हटाने या अवरुद्ध करने पर आधारित होते हैं। एण्ड्रोजन रिसेप्टर (एआर) में उत्परिवर्तन एंटी-एण्ड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में देखा गया है जो एआर को एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के लिए अतिसंवेदनशील बनाता है जो चिकित्सा के बाद भी रहता है।[110] इसी तरह, एंटी-एंड्रोजन प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर में एआर जीन (प्रवर्धन) की अतिरिक्त प्रतियां देखी गई हैं।[111] माना जाता है कि जीन की ये अतिरिक्त प्रतियाँ एण्ड्रोजन के निम्न स्तर के लिए कोशिका को अतिसंवेदनशील बनाती हैं और इसलिए उन्हें एंटी-एण्ड्रोजन चिकित्सा के तहत प्रसार करने की अनुमति देती हैं।

रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध

रेडियोथेरेपी का प्रतिरोध भी आमतौर पर देखा जाता है। हालांकि, आज तक, विकिरण के संपर्क में आने से चुने गए आनुवंशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तनों की पहचान करने के लिए रेडियोथेरेपी से पहले और बाद में घातक ऊतक की तुलना नहीं की गई है। तंत्रिकाबंधार्बुद स में, मस्तिष्क कैंसर का एक रूप, विकिरण चिकित्सा स्टेम सेल के लिए चयन करने के लिए प्रतीत होता है,[112][113] हालांकि यह स्पष्ट नहीं है कि थेरेपी के बाद ट्यूमर कैंसर स्टेम सेल के प्री-थेरेपी अनुपात में लौटता है या यदि रेडियोथेरेपी एक परिवर्तन के लिए चयन करता है जो स्टेम सेल अवस्था में ग्लियोमा कोशिकाओं को रखता है।

चिकित्सा विज्ञान में विकास का दोहन

आज आमतौर पर उपयोग की जाने वाली कैंसर की दवाएं और उपचार विकासवादी निष्क्रिय हैं और एक मजबूत चयन बल का प्रतिनिधित्व करते हैं, जिससे दवा प्रतिरोध होता है।[114] इससे बचने का एक संभावित तरीका एक उपचार एजेंट का उपयोग करना है जो कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ विकसित होगा।

एनोक्सिक बैक्टीरिया

हाइपोक्सिया (चिकित्सा) बैक्टीरिया को ट्यूमर के भीतर हाइपोक्सिया (पर्यावरण) वातावरण में प्रतियोगियों या शिकारियों के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।[114]वैज्ञानिक 150 से अधिक वर्षों से एनोक्सिक बैक्टीरिया का उपयोग करने के विचार में रुचि रखते हैं, लेकिन हाल तक उस क्षेत्र में बहुत कम प्रगति हुई है। जैन और फोर्ब्स के अनुसार, कुशल एंटीकैंसर जीवाणु के रूप में अर्हता प्राप्त करने के लिए कोशिकाओं द्वारा कई आवश्यकताओं को पूरा किया जाना है:[115]

  • जीवाणु मेजबान के लिए जहरीला नहीं हो सकता।
  • इसकी आबादी को ट्यूमर के द्रव्यमान तक सीमित रखा जाना चाहिए।
  • यह पूरे नियोप्लाज्म में समान रूप से फैलने में सक्षम होना चाहिए।
  • उपचार के अंत में मेजबान से जीवाणु को आसानी से समाप्त किया जाना चाहिए।
  • यह गंभीर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का कारण नहीं बनना चाहिए।
  • यह पोषक तत्वों के लिए प्रतिस्पर्धा के माध्यम से ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु का कारण बनने में सक्षम होना चाहिए।

उपचार की प्रक्रिया में, कैंसर कोशिकाओं में जीवाणु उपचार के लिए प्रतिरोध के किसी रूप को विकसित करने की सबसे अधिक संभावना होती है। हालांकि, एक जीवित जीव होने के नाते, बैक्टीरिया ट्यूमर कोशिकाओं के साथ जुड़ जाएगा, संभावित रूप से प्रतिरोध की संभावना को समाप्त कर देगा।[115]


संभावित सीमाएँ

चूंकि जीवाणु एक अनॉक्सी वातावरण पसंद करते हैं, वे ट्यूमर की परिधि पर कोशिकाओं को नष्ट करने में कुशल नहीं होते हैं, जहां ऑक्सीजन की आपूर्ति कुशल होती है। रासायनिक दवाओं के साथ जीवाणु उपचार के संयोजन से ट्यूमर को नष्ट करने की संभावना बढ़ जाती है।[115]


ऑनकोलिटिक वायरस

ओंकोलिटिक वायरस को कैंसर कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उस पद्धति की सीमाओं में वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और वायरस के रोगज़नक़ में विकसित होने की संभावना शामिल है।[114]


प्राकृतिक चयन

ट्यूमर के वातावरण में हेरफेर करके, कीमोथेरेपी दवाओं के लिए कम से कम प्रतिरोध वाली कोशिकाओं के लिए अनुकूल परिस्थितियों का निर्माण करना संभव है ताकि वे अधिक फिट हो सकें और बाकी आबादी को मात दे सकें। केमोथेरेपी, सीधे बाद में प्रशासित, प्रमुख ट्यूमर कोशिकाओं को मिटा देना चाहिए।[114]


शब्दावली

कैंसर जीव विज्ञान और विकासवादी जीव विज्ञान से सामान्य शब्दों के बीच मानचित्रण:

  • चालक उत्परिवर्तन - एक उत्परिवर्तन जो इसके सूक्ष्म वातावरण में एक क्लोन को एक चयनात्मक लाभ देता है, या तो इसके अस्तित्व या प्रजनन को बढ़ाकर। चालक उत्परिवर्तन क्लोनल विस्तार का कारण बनते हैं।
  • पैसेंजर म्यूटेशन - एक म्यूटेशन जिसका क्लोन की फिटनेस पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन क्लोनल विस्तार से जुड़ा हो सकता है क्योंकि यह ड्राइवर म्यूटेशन के साथ एक ही जीनोम में होता है। इसे विकासवादी जीव विज्ञान में जेनेटिक हिचहाइकिंग के रूप में जाना जाता है।
  • क्लोन - कोशिकाओं का एक समूह जो सभी एक सामान्य पूर्वज कोशिका से उतरते हैं। एक क्लोन को आमतौर पर एक विशिष्ट आनुवंशिक घाव (उत्परिवर्तन) की विरासत के माध्यम से पहचाना जाता है जो पूर्वज कोशिका में हुआ था।
  • निओप्लास्टिक प्रगति - दैहिक विकासवादी प्रक्रिया जिसके द्वारा सामान्य ऊतक घातक (कैंसर) ऊतक में बदल जाता है।

यह भी देखें

संदर्भ

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बाहरी संबंध

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