एमटीओआरसी1

एमटीओआरसी1, रैपामाइसिन समष्टि 1 के स्तनधारी लक्ष्य या रैपामाइसिन समष्टि 1 के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में भी जाना जाता है, यह एक प्रोटीन समष्टि है जो की पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री के रूप में कार्य करता है और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है।

इस प्रकार से एमटीओआर समष्टि 1 (एमटीओआरसी1) रैपामाइसिन प्रोटीन समष्टि, आरपीटीओआर के स्तनधारी लक्ष्य से बना है। एमटीओआर के नियामक-जुड़े प्रोटीन (सामान्यतः शिकारी पक्षी के रूप में जाना जाता है), स्तनधारी घातक एसईसी13 प्रोटीन 8 (एमएलएसटी8), एकेटी1एस1 और विभागाध्यक्ष के साथ स्तनधारी घातक [स्पष्टीकरण की आवश्यकता] से बना है। यह परिसर एमटीओआर के क्लासिक कार्यों का प्रतीक है, अर्थात् पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स ज्ञानेंद्री और प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रक के रूप में है।  इस परिसर की गतिविधि को रैपामाइसिन, इंसुलिन, वृद्धि कारक, फॉस्फेटिडिक एसिड, कुछ अमीनो अम्ल और उनके डेरिवेटिव (जैसे, ल्यूसीन |-ल्यूसिन और β-हाइड्रॉक्सी β-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड), यांत्रिक उत्तेजना और ऑक्सीडेटिव तनाव द्वारा नियंत्रित होती है।  वर्तमान में यह भी प्रदर्शित किया गया है कि सेलुलर बाइकार्बोनेट चयापचय को एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।

एमटीओआरसी1 की भूमिका प्रोटीन के अनुवाद को सक्रिय करना है। अधिक प्रोटीनों का निर्माण करके कोशिकाओं के बढ़ने और प्रसार के लिए, कोशिकाओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि उनके पास प्रोटीन उत्पादन के लिए संसाधन उपलब्ध हैं। इस प्रकार, प्रोटीन उत्पादन के लिए, और इसलिए एमटीओआरसी1 सक्रियण के लिए, कोशिकाओं में पर्याप्त ऊर्जा संसाधन, पोषक तत्वों की उपलब्धता, ऑक्सीजन की प्रचुरता और उचित विकास कारक होने चाहिए ताकि एमआरएनए अनुवाद प्रारंभ हो सके।

टीएससी परिसर
इस प्रकार से प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक लगभग सभी वेरिएबल टीएससी1 / टीएससी2 प्रोटीन समष्टि के साथ वार्तालाप करके एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं। टीएससी2 जीटीपीएज़ सक्रिय करने वाला प्रोटीन (जीटीपीएज़-सक्रिय करने वाला प्रोटीन) है। इसकी जीएपी गतिविधि सक्रिय आरईबी-जीटीपी समष्टि के गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट को हाइड्रोलाइज़ करके इसे निष्क्रिय आरईबी-जीडीपी समष्टि में परिवर्तित करके रेब नामक जी प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करती है। सक्रिय आरईबी-जीटीपी अस्पष्ट पथों के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय करता है। इस प्रकार, अनेक रास्ते जो एमटीओआरसी1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1/टीएससी2 हेटेरोडिमर के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं। यह नियंत्रण सामान्यतः समष्टि के फास्फारिलीकरण के माध्यम से किया जाता है। यह फॉस्फोराइलेशन डिमर को अलग कर सकता है और इसकी जीएपी गतिविधि को खो सकता है, या फॉस्फोराइलेशन के कारण हेटेरोडिमर में जीएपी गतिविधि बढ़ सकती है, जिसके आधार पर अमीनो एसिड अवशेष फॉस्फोराइलेटेड हो जाते हैं। इस प्रकार, संकेत जो एमटीओआरसी1 गतिविधि को प्रभावित करते हैं, ऐसा टीएससी1 / टीएससी2 समष्टि के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं, एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से ऐसा करते हैं।

रेगुलेटर-रैग समष्टि
एमटीओआरसी1 सेल में अमीनो एसिड के स्तर के उत्तर में लाइसोसोम की सतह पर रेगुलेटर-रैग समष्टि पर परस्पर प्रभाव करता है। यहां तक ​​कि यदि कोशिका में प्रोटीन संश्लेषण के लिए उचित ऊर्जा है, यदि इसमें प्रोटीन के लिए अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स नहीं हैं, तो कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है। अध्ययनों से पता चला है कि अमीनो एसिड के स्तर से वंचित होना एमटीओआरसी1 को उस बिंदु तक संकेत देने से रोकता है जहां एमटीओआरसी1 के कार्य करने के लिए ऊर्जा प्रचुरता और अमीनो एसिड दोनों आवश्यक हैं। जब अमीनो एसिड को वंचित कोशिका में प्रस्तुत किया जाता है, तो अमीनो एसिड की उपस्थिति रैग जीटीपीएज़ का कारण बनती है हेटेरोडिमर्स उनके सक्रिय गठन में परिवर्तन का कारण बनती है। सक्रिय रैग हेटेरोडिमर्स शिकारी पक्षी के साथ वार्तालाप करते हैं, एमटीओआरसी1 को देर से इंडोसोम और लाइसोसोम की सतह पर स्थानांतरित करते हैं जहां आरईबी-जीटीपी स्थित है। यह एमटीओआरसी1 को रेब के साथ शारीरिक रूप से परस्पर प्रभाव करने की अनुमति देता है। इस प्रकार अमीनो एसिड मार्ग के साथ-साथ वृद्धि कारक/ऊर्जा मार्ग एंडोसोम और लाइसोसोम पर अभिसरित होते हैं। इस प्रकार रेगुलेटर-रैग समष्टि एमटीओआरसी1 को लाइसोसोम में आरईबी के साथ वार्तालाप करने के लिए भर्ती करता है।

रेगुलेटर-रैग समष्टि का नियमन
इस प्रकार से रैग गतिविधि को कम से कम दो अत्यधिक संरक्षित परिसरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: जीएटीआर1 समष्टि जिसमें डीईपीडीसी5, एनपीआरएल2 और एनपीआरएल3 सम्मिलित हैं और जीएटीओआर समष्टि जिसमें एमआईओ, डीआर24, डब्लूडीआर59, सेह1एल, एसईसी 13 सम्मिलित हैं। जीएटीआर1 रैग्स को रोकता है (यह रैग सबयूनिट्स A/B के लिए जीटीपीएज़-एक्टिवेटिंग प्रोटीन है) और जीएटीओआर डीईपीडीसी5 को बाधित करके रैग्स को सक्रिय करता है।

एकेटी/पीकेबी पंथ
इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे (आरटीके) -एकेटी/पीकेबी सिग्नलिंग पंथ के माध्यम से एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकते हैं। अंततः, एकेटी फॉस्फोराइलेट टीएससी2 को सेरीन अवशेष 939, सेरीन अवशेष 981, और थ्रेओनीन अवशेष 1462 पर बनाता है। ये फॉस्फोराइलेटेड साइटें टीएससी1/टीएससी2 डिमर को बाधित करते हुए साइटोसोलिक एंकरिंग प्रोटीन 14-3-3 को टीएससी2 में एकत्रित करती हैं। जब टीएससी2 टीएससी1 से संबद्ध नहीं होता है, टीएससी2 अपनी जीएपी गतिविधि खो देता है और अब आरईबी-जीटीपी को हाइड्रोलाइज़ नहीं कर सकता है। इसके परिणामस्वरूप एमटीओआरसी1 की निरंतर सक्रियता होती है, जिससे इंसुलिन सिग्नलिंग के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की अनुमति मिलती है।

एकेटी पीआरएएस40 को फास्फोराइलेट भी करेगा, जिससे यह एमटीओआरसी1 पर स्थित शिकारी पक्षी प्रोटीन से गिर जाएगा। चूंकि पीआरएएस40 शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 के सबस्ट्रेट्स 4ई-बीपी1 और एस6के1 की भर्ती करने से रोकता है, इसलिए इसके हटाने से दो सबस्ट्रेट्स को एमटीओआरसी1 में भर्ती किया जा सकेगा और इस तरह से सक्रिय किया जा सकता है।

इसके अतिरिक्त, चूंकि इंसुलिन कारक है जो रक्त में ग्लूकोज की ऊंचाई पर अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, इसका संकेत यह सुनिश्चित करता है कि प्रोटीन संश्लेषण के लिए ऊर्जा है। एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग पर ऋणात्मक प्रतिक्रिया लूप में, एस6के1 इंसुलिन रिसेप्टर को फास्फोराइलेट करने में सक्षम है और इंसुलिन के प्रति इसकी संवेदनशीलता को रोकता है। मधुमेह मेलेटस में इसका अधिक महत्व है, जो की इंसुलिन प्रतिरोध के कारण होता है।

एमएपीके / ईआरके मार्ग
इस प्रकार से मिटोजेन, जैसे इंसुलिन जैसे ग्रोथ फैक्टर 1 (आईजीएफ1), एमएपीके/ईआरके पंथ को सक्रिय कर सकता है, जो टीएससी1/टीएससी2 समष्टि को बाधित कर सकता है, एमटीओआरसी1 को सक्रिय कर सकता है। इस मार्ग में, आरएएस जीटीपीएज़ फ़ार्नेसिल समूह के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ा हुआ है और अपनी निष्क्रिय जीडीपी स्थिति में है। आसन्न रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे के विकास कारक के बंधन में होने पर, एडेप्टर प्रोटीन जीआरबी2 अपने एसएच2 डोमेन के साथ जुड़ जाता है। यह एसओएस नामक जीईएफ की भर्ती करता है, जो रास जी प्रोटीन को सक्रिय करता है। रास राफ किनसे (एमएपीकेकेके) को सक्रिय करता है, जो माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज (एमएपीकेके) को सक्रिय करता है, जो बाह्य संकेत-विनियमित किनेसेस (एमएपीके) को सक्रिय करता है। इस प्रकार से ईआरके राइबोसोमल एस6 किनेसे को सक्रिय करने के लिए जा सकता है। ईआरके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 644 को फास्फोराइलेट करता है, जबकि आरएसके टीएससी2 पर सेरीन अवशेष 1798 को फास्फोराइलेट में भी दिखाया गया है। ये फॉस्फोराइलेशन हेटेरोडिमर को अलग करने का कारण बनेंगे, और इसे रेब को निष्क्रिय करने से रोकेंगे, जो एमटीओआरसी1 को सक्रिय रखता है।

आरएसके को फास्फोराइलेट आरपीटीओआर भी दिखाया गया है, जो इसे एकेटी1एस1 के निरोधात्मक प्रभावों को दूर करने में सहायता करता है।

जेएनके मार्ग
सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस सिग्नलिंग मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज) सिग्नलिंग पंथ का भाग है, जो जीन एक्सप्रेशन, न्यूरोनल डेवलपमेंट और सेल से संबंधित स्ट्रेस सिग्नलिंग पंथ में आवश्यक है। वर्तमान के अध्ययनों से पता चला है कि प्रत्यक्ष आणविक संपर्क है जहां जेएनके आरपीटीओआर को सेर-696, थ्र-706, और सेर-863 में फास्फोराइलेट करता है। इसलिए, एमटीओआरसी1 गतिविधि जेएनके पर निर्भर है। इस प्रकार, जेएनके सक्रियण एमटीओआरसी1 के बाद के डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स जैसे एस6 किनेज और ईआईएफ के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण में भूमिका निभाता है।

डब्लूएनटी पंथ
डब्लूएनटी पंथ जीवों के विकास के समय सेलुलर विकास और प्रसार के लिए जिम्मेदार है; इस प्रकार, यह तर्क दिया जा सकता है कि इस मार्ग की सक्रियता एमटीओआरसी1 को भी सक्रिय करती है। डब्लूएनटी पंथ का सक्रियण ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 बीटा (जीएसके3बी) को रोकता है। जब डब्लूएनटी पंथ सक्रिय नहीं होता है, तो जीएसके3बी एसईआर 1341 और एसईआर1337 पर टीएससी2 को एसईआर1345 के एएमपीके फॉस्फोराइलेशन के साथ मिलकर फास्फोराइलेट करने में सक्षम होता है। यह पाया गया है कि जीएसके3बी अपने लक्ष्य सेरीन अवशेषों को फास्फोराइलेट करने से पहले एएमपीके को पहले एसईआर1345 फास्फोराइलेट की आवश्यकता होती है। यदि जीएसके3बी सक्रिय होता तो टीएससी2 का यह फास्फारिलीकरण इस परिसर को सक्रिय कर देता है। चूंकि डब्लूएनटी पंथ जीएसके3 सिग्नलिंग को रोकता है, इसलिए सक्रिय डब्लूएनटी पंथ भी एमटीओआरसी1 पंथ में सम्मिलित है। इस प्रकार, एमटीओआरसी1 विकासशील जीवों के लिए प्रोटीन जैवसंश्लेषण को सक्रिय कर सकता है।

साइटोकिन्स
इस प्रकार से ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (टीएनएफ-अल्फा) जैसे साइटोकिन्स आईकेके बीटा के माध्यम से एमटीओआर गतिविधि को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे आईकेके2 भी कहा जाता है। आईकेके बीटा सेरीन अवशेष 487 पर टीएससी1 और सेरीन अवशेष 511 पर टीएससी1 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। इसके कारण हेटेरोडिमर टीएससी समष्टि अलग हो जाता है, जिससे रेब अपनी सक्रिय जीटीपी बाध्य अवस्था में रहता है।

ऊर्जा की स्थिति
अतः अनुवाद होने के लिए, ऊर्जा के प्रचुर स्रोत, विशेष रूप से एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट के रूप में उपस्तिथ होने की आवश्यकता है। यदि एटीपी के ये स्तर उपस्तिथ नहीं हैं, तो एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट जैसे अन्य रूपों में इसके हाइड्रोलिसिस के कारण, और एएमपी से एटीपी अणुओं का अनुपात बहुत अधिक हो जाता है, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज सक्रिय हो जाता है। एएमपीके प्रोटीन संश्लेषण जैसे ऊर्जा उपभोग करने वाले मार्गों को रोकता है।

एएमपीके सेरीन अवशेष 1387 पर टीएससी2 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो इस समष्टि की जीएपी गतिविधि को सक्रिय करता है, जिससे आरईबी-जीटीपी को आरईबी-जीडीपी में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह एमटीओआरसी1 को निष्क्रिय कर देता है और इस मार्ग से प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है।

एएमपीके शिकारी पक्षी को दो सेरीन अवशेषों पर फास्फोराइलेट भी कर सकता है। यह फॉस्फोराइलेटेड शिकारी पक्षी 14-3-3 को इससे बांधने के लिए भर्ती करता है और शिकारी पक्षी को एमटीओआरसी1 समष्टि का भाग बनने से रोकता है। चूँकि एमटीओआरसी1 शिकारी पक्षी के बिना अपने सबस्ट्रेट्स की भर्ती नहीं कर सकता है, एमटीओआरसी1 के माध्यम से कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है।

एलकेबी1, जिसे एसटीके11 के रूप में भी जाना जाता है, ज्ञात ट्यूमर शमनकर्ता है जो एएमपीके को सक्रिय कर सकता है। एमटीओआरसी1 के इस भाग पर अधिक अध्ययन से कैंसर के सशक्त लिंक पर प्रकाश डालने में सहायता मिल सकती है।

हाइपोक्सिक तनाव
जब कोशिका में ऑक्सीजन का स्तर कम होता है, तो यह प्रोटीन संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से अपने ऊर्जा व्यय को सीमित कर देता है। हाइपोक्सिया (चिकित्सा) स्थितियों के अधीन, हाइपोक्सिया इंड्यूसिबल फैक्टर वन अल्फा (एचआईएफ1ए) आरईडीडी1 के ट्रांसक्रिप्शन को स्थिर और सक्रिय करेगा, जिसे डीडीआईटी4 के रूप में भी जाना जाता है। अनुवाद के पश्चात, यह आरईडीडी1 प्रोटीन टीएससी2 से जुड़ जाएगा, जो 14-3-3 को टीएससी समष्टि को बाधित करने से रोकता है। इस प्रकार, टीएससी अपनी जीएपी गतिविधि को रेब के प्रति बनाए रखता है, जिससे रेब जीडीपी के लिए बाध्य रहता है और एमटीओआरसी1 निष्क्रिय हो जाता है।

इस प्रकार से हाइपोक्सिक तनाव या हाइपोक्सिया के अधीन माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी के संश्लेषण की कमी के कारण, एएमपीके भी सक्रिय हो जाएगा और इस प्रकार इसकी प्रक्रियाओं के माध्यम से एमटीओआरसी1 को रोकता है।

डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग
एमटीओआरसी1 पी70-एस6 किनेसे 1 (एस6के1) और 4ई-बीपी1, ईआईएफ4ई (ईआईएफ4ई) बाइंडिंग प्रोटीन 1 के साथ अपने इंटरैक्शन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से किया जाता है। एस6के1 और 4ई-बीपी1 यूकेरियोटिक कोशिकाओं में अनुवाद को व्यवस्थित करते हैं। उनका संकेतन एमआरएनए के 5' छोर पर अनुवाद दीक्षा परिसर में अभिसरित होगा, और इस प्रकार अनुवाद को सक्रिय करता है।

4ई-बीपी1
सक्रिय एमटीओआरसी1 ट्रांसलेशन रिप्रेसर प्रोटीन 4ई-बीपी1 को फास्फोराइलेट करेगा, जिससे इसे यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4E (ईआईएफ4ई) से मुक्त किया जाएगा। ईआईएफ4ई अब यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4जी (ईआईएफ4जी) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4ए (ईआईएफ4ए) में सम्मिलित होने के लिए स्वतंत्र है। इसके अतिरिक्त यह समष्टि एमआरएनए की 5' कैप से जुड़ जाता है और हेलीकाप्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर A (ईआईएफ4ए) और इसके कॉफ़ेक्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर 4बी (ईआईएफ4बी) की भर्ती करता है। एमआरएनए के 5' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में उत्पन्न होने वाले हेयरपिन लूप को हटाने के लिए हेलिकेज की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन के समय से पहले अनुवाद को रोकते हैं। इस प्रकार से बार दीक्षा समष्टि एमआरएनए के 5' कैप पर एकत्रित हो जाने के पश्चात, यह 40एस छोटे राइबोसोमल सबयूनिट की भर्ती करेगा जो अब एयूजी कोडन प्रारंभ करें स्टार्ट साइट के लिए स्कैन करने में सक्षम है, क्योंकि हेयरपिन लूप को ईआईएफ4ए हेलिकेज़ द्वारा नीचा दिखाया गया है। अतः बार राइबोसोम एयूजी कोडन तक पहुँच जाता है, अनुवाद प्रारंभ हो सकता है।

एस6के
अतः पूर्व के अध्ययनों से पता चलता है कि एस6के सिग्नलिंग की मध्यस्थता एमटीओआर द्वारा रैपामाइसिन-आश्रित तरीके से की जाती है जिसमें एस6के को ईआईएफ3 समष्टि से ईआईएफ3 के साथ एमटीओआर के बंधन में विस्थापित किया जाता है। हाइपोफॉस्फोराइलेटेड एस6के यूकेरियोटिक दीक्षा कारक या ईआईएफ1 और ईआईएफ3 स्कैफोल्ड समष्टि पर स्थित है। सक्रिय एमटीओआरसी1 मचान में भर्ती हो जाता है, और बार वहाँ, इसे सक्रिय करने के लिए एस6के को फॉस्फोराइलेट किया जाता है।

इस प्रकार से कम से कम दो अवशेषों पर एमटीओआरसी1 फास्फोराइलेट एस6के1, थ्रेओनाइन अवशेष (टी389) पर होने वाले अधिक महत्वपूर्ण संशोधन के साथ किया जाता है। यह घटना पीडीपीके1 द्वारा एस6के1 के पश्चात फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित करती है। सक्रिय एस6के1 परिवर्तन में एस6 राइबोसोमप्रोटीन (राइबोसोम का घटक) और ईआईएफ4बी के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की शुरुआत को उत्तेजित कर सकता है, जिससे उन्हें प्री-दीक्षा परिसर में भर्ती किया जा सकता है।

सक्रिय एस6के एसकेएआर स्काफ्फोल्ड प्रोटीन से बंध सकता है जो एक्सॉन जंक्शन परिसर (एक्सॉन जंक्शन समष्टि) में भर्ती हो सकता है। एक्सॉन जंक्शन समष्टि एमआरएनए क्षेत्र में फैले हुए हैं जहां दो एक्सॉन साथ इंट्रॉन के अलग होने के पश्चात दो एक्सॉन एक साथ आते हैं। इस प्रकार से एस6के इस परिसर से जुड़ जाता है, तो इन एमआरएनए क्षेत्रों पर बढ़ा हुआ अनुवाद होता है।

एस6के1 दो साइटों थ्र-2446 और एसईआर-2448 पर एमटीओआर के ऋणात्मक नियामक डोमेन को फॉस्फोराइलेट करके एमटीओआरसी1 के साथ धनात्मक प्रतिक्रिया पाश में भी भाग ले सकता है; इन साइटों पर फास्फारिलीकरण एमटीओआर गतिविधि को उत्तेजित करता है।

एस6के प्रोग्राम्ड सेल डेथ 4 (पीडीसीडी4 ) को फास्फोराइलेट भी कर सकता है, जो इसे यूबिकिटिन लिगेज बीटा-टीआरसीपी (बीटीआरसी (जीन)) द्वारा गिरावट के लिए चिह्नित करता है। पीडीसीडी4 ट्यूमर दबानेवाला यंत्र है जो ईआईएफ4ए से जुड़ता है और इसे दीक्षा परिसर में सम्मिलित होने से रोकता है।

बीमारी और उम्र बढ़ने में भूमिका
एमटीओआर को 2001 में उम्र बढ़ने से संबंधित पाया गया था जब एस6के, एससीएच9 के ऑर्थोलॉग को एस. सेरेविसिया में हटा दिया गया था, जिससे इसका जीवनकाल दोगुना हो गया था। इससे अपस्ट्रीम सिग्नलिंग और एमटीओआरसी1 में रुचि अधिक बढ़ गई है। इस प्रकार एमटीओआरसी1 को बाधित करने वाले अध्ययन सी. एलिगेंस, फ्रूटफ्लाई और चूहों के मॉडल जीवों पर किए गए है। एमटीओआरसी1 के निषेध ने सभी मॉडल प्रजातियों में जीवन काल में अधिक वृद्धि दिखाई दी है। शिशु चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को बाधित करने के लिए संभावित तंत्र के रूप में फंसाए गए एमटीओआरसी1 के संकेत के साथ दीर्घायु को कम करने के लिए पाया गया था। एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के आधार पर, भोजन की खपत और एमटीओआरसी1 गतिविधि के मध्य स्पष्ट संबंध देखा गया है। विशेष रूप से, कार्बोहाइड्रेट की खपत एमटीओआरसी1 को इंसुलिन वृद्धि कारक मार्ग के माध्यम से सक्रिय करती है। इसके अतिरिक्त, अमीनो एसिड की खपत एमटीओआरसी1 को ब्रांच्ड चेन एमिनो एसिड / रैग पंथ के माध्यम से उत्तेजित करेगी। इस प्रकार आहार प्रतिबंध एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को एमटीओआरC के दोनों अपस्ट्रीम पंथ के माध्यम से रोकता है जो लाइसोसोम पर परिवर्तित होता है। रीसस बंदर के मानव मॉडल में आहार प्रतिबंध को महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल बढ़ाने के साथ-साथ उनकी उम्र से संबंधित गिरावट से बचाने के लिए दिखाया गया है। अधिक विशेष रूप से, कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर रहने वाले रीसस बंदरों को उन बंदरों की तुलना में हृदय रोग, मधुमेह, कैंसर और उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के विकास की अधिक कम संभावना थी, जिन्हें कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर नहीं रखा गया था।

भोजी
यूकेरियोटिक कोशिकाओं में ऑटोफैगी प्रमुख गिरावट मार्ग है और कोशिका द्रव्य से माइक्रोऑटोफैगी के माध्यम से मैक्रोऑटोफैगी या प्रोटीन और छोटे सेलुलर मलबे के माध्यम से क्षतिग्रस्त अंगों को हटाने के लिए आवश्यक है। इस प्रकार, ऑटोफैगी सेल के लिए पुराने और क्षतिग्रस्त सामग्रियों को उनके छोटे घटकों में तोड़कर रीसायकल करने का तरीका है, जिससे नए और स्वस्थ सेलुलर संरचनाओं के पुनरुत्थान की अनुमति मिलती है। ऑटोफैगी इस प्रकार प्रोटीन समुच्चय और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को हटा सकती है जिससे सेलुलर डिसफंक्शन हो सकता है।

सक्रियण पर, एमटीओआरसी1 ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन 13 (एटीजी13) को फास्फोराइलेट करेगा, इसे यूएलके1 किनेज समष्टि में प्रवेश करने से रोकेगा, जिसमें एटीजी1, एटीजी17 और एटीजी101 सम्मिलित हैं। यह संरचना को प्लाज़्मा झिल्ली पर प्रीऑटोफैगोसोमल संरचना में भर्ती होने से रोकता है, ऑटोफैगी को रोकता है।

एमटीओआरसी1 की ऑटोफैगी को बाधित करने की क्षमता जबकि ही समय में प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करती है और कोशिका वृद्धि के परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय हो सकता है, जो सेलुलर स्तर पर क्षति में योगदान देता है। क्योंकि ऑटोफैगी उम्र के साथ घटती दिखाई देती है, ऑटोफैगी की सक्रियता से मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने में सहायता मिल सकती है। उचित स्वरभंग प्रक्रियाओं में समस्याएं मधुमेह, हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर से जुड़ी हुई हैं।

लाइसोसोमल क्षति
एमटीओआरसी1 लाइसोसोम पर स्थित होता है और जब लाइसोसोमल झिल्ली को गैलटोर नामक प्रोटीन समष्टि के माध्यम से क्षतिग्रस्त कर दिया जाता है तो यह बाधित हो जाता है। गैल्टर में गैलेक्टिन-8, साइटोसोलिक लेक्टिन होता है, जो सामान्य रूप से लाइसोसोमल लुमेन का सामना करने वाले खुले ग्लाइकोकोनजुगेट्स से जुड़कर क्षतिग्रस्त लाइसोसोमल झिल्लियों की पहचान करता है। होमोस्टैटिक स्थितियों के अधीन, गैलेक्टिन-8 सक्रिय एमटीओआर के साथ जुड़ता है। झिल्ली क्षति के बाद गैलेक्टिन-8 अब एमटीओआर के साथ परस्पर प्रभाव नहीं करता है किन्तु इसके अतिरिक्त एसएलसी38ए9, आरआरएजीए/आरआरएजीबी, और एलएएमटीओआर1 (रेगुलेटर-रैग समष्टि का घटक। रैगुलेटर) युक्त समष्टि में स्विच करता है, इस प्रकार रैपामाइसिन के एमटारगेट को रोकता है। एमटीओआर निषेध बदले में स्वरभंग को सक्रिय करता है और गुणवत्ता नियंत्रण कार्यक्रम प्रारंभ करता है जो क्षतिग्रस्त लाइसोसोम को हटा देता है, लिसोफैगी कहलाता है,

प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां
कोशिकाओं में डीएनए और प्रोटीन को हानि पहुंचा सकती हैं। उनमें से अधिकांश माइटोकॉन्ड्रिया में उत्पन्न होते हैं।

इस प्रकार से खमीर में टीओआर 1 जीन का विलोपन माइटोकॉन्ड्रिया में सेलुलर श्वसन को बढ़ाता है, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के अनुवाद को बढ़ाता है जो इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में सम्मिलित परिसरों के लिए एन्कोड करता है। जब यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला उतनी कुशल नहीं होती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल कॉर्टेक्स में असंतुलित ऑक्सीजन अणु एकत्रित हो सकते हैं और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन प्रारंभ कर सकते हैं। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दोनों कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ एमटीओआरसी1 के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं दोनों माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में ऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए साइटोसोल में ग्लाइकोलाइसिस पर अधिक निर्भर करती हैं।

एमटीओआरसी1 के निषेध को एनएफई2एल2 (एनआरएफ2) जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जो प्रतिलेखन कारक है जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बढ़े हुए स्तर के उत्तर में इलेक्ट्रोफिलिक प्रतिक्रिया तत्वों के साथ-साथ एंटीऑक्सिडेंट की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में सक्षम है।

हालांकि एएमपीके प्रेरित ईएनओएस को एंडोथेलियम में एमटीओआरसी1 को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। एंडोथेलियम ईएनओएस प्रेरित एमटीओआरसी1 में अन्य सेल प्रकार के विपरीत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए यह मार्ग आवश्यक है।

मूल कोशिका
इस प्रकार से शरीर में स्टेम सेल के संरक्षण को समय से पहले बूढ़ा होने से रोकने में सहायता करने के लिए दिखाया गया है। एमटीओआरसी1 गतिविधि स्टेम सेल के विकास और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। ट्रोफोब्लास्ट विकास की कमी के कारण एमटीओआरसी1 को बाहर करने से भ्रूण की घातकता होती है। रैपामाइसिन के साथ स्टेम सेल का इलाज भी उनके प्रसार को धीमा कर देता है, स्टेम सेल को उनकी उदासीन स्थिति में संरक्षित करते है।

एमटीओआरसी1 हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल के भेदभाव और प्रसार में भूमिका निभाता है। इसके अपरेगुलेशन को हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल में समय से पूर्व बूढ़ा होने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, एमटीओआर को रोकना हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल लाइन को पुनर्स्थापित करता है और पुन: उत्पन्न करता है। प्रसार और हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के भेदभाव पर एमटीओआरसी1 के निषेध के तंत्र को अभी तक पूर्ण रूप से स्पष्ट नहीं किया गया है।

अतः रॅपामाइसिन नैदानिक ​​रूप से इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में प्रयोग किया जाता है और T कोशिकाओं और B कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है। विरोधाभासी रूप से, भले ही रैपामाइसिन संघ द्वारा अनुमोदित प्रतिरक्षादमनकारी है, इसके एमटीओआरसी1 के निषेध के परिणामस्वरूप कार्यात्मक स्मृति T कोशिकाओं की श्रेष्ट मात्रा और गुणवत्ता होती है। रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध T सेल विकास के विस्तार वेरिएबलण के समय पूर्ववर्ती स्मृति T कोशिकाओं बनने के लिए भोले T कोशिकाओं की क्षमता में सुधार करता है। यह निषेध इन स्मृति T कोशिकाओं की गुणवत्ता में वृद्धि की अनुमति देता है जो उनके विकास के संकुचन वेरिएबलण के समय परिपक्व T कोशिकाएं बन जाती हैं। रैपामाइसिन के साथ एमटीओआरसी1 निषेध को पुराने चूहों में B कोशिकाओं की नाटकीय वृद्धि से भी जोड़ा गया है, जिससे उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली में वृद्धि होती है। प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को बाधित करने वाले रैपामाइसिन के इस विरोधाभास को नियामक T कोशिकाओं के साथ इसकी वार्तालाप सहित कई कारणों से जोड़ा गया है।

सक्रियकर्ता
प्रतिरोध व्यायाम, अमीनो एसिड ल्यूसीन |-ल्यूसीन, और बीटा-हाइड्रॉक्सी बीटा-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड (एचएमबी) को कंकाल की मांसप्रस्तुत कोशिकाओं में सिग्नलिंग कैस्केड को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एमटीओआर फॉस्फोराइलेशन, एमटीओआरसी1 की सक्रियता, के पश्चात मायोफिब्रिलर प्रोटीन संश्लेषण (अर्थात, उत्पादन) की शुरुआत होती है। मायोसिन, सड़क और एक्टिन जैसे प्रोटीन), जिससे मांसप्रस्तुतियों की अतिवृद्धि की सुविधा होती है।

एनएमडीए रिसेप्टर प्रतिपक्षी केटामाइन को मस्तिष्क के औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (एमपीएफसी) में एमटीओआरसी1 मार्ग को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जो इसके तीव्र-अभिनय अवसादरोधी प्रभावों की मध्यस्थता में आवश्यक डाउनस्ट्रीम तंत्र है। एनवी-5138 लिगैंड (जैव रसायन) और बहनों2 2 का रिसेप्टर न्यूनाधिक है, ल्यूसीन एमिनो एसिड ज्ञानेंद्री और एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम नियामक मार्ग है, और अवसाद (मनोदशा) के उपचार के लिए विकास के अधीन है। यह पाया गया है कि दवा एमपीएफसी सहित एमटीओआरसी1 पंथ को सीधे और चुनिंदा रूप से सक्रिय करती है, और केटामाइन के समान तीव्र से कार्य करने वाले एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव उत्पन्न करती है।

अवरोधक
इस प्रकार का आहार यौगिक हैं जिन्हें ईजीसीजी, रेस्वेराट्रोल, करक्यूमिन, कैफीन और शराब (दवा) सहित एमटीओआरसी1 सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया है।

पहली पीढ़ी की दवाएं
रैपामाइसिन एमटीओआरसी1 का प्रथम ज्ञात अवरोधक था, यह देखते हुए कि एमटीओआरसी1 को रैपामाइसिन के लक्ष्य के रूप में खोजा गया था। रॅपामाइसिन साइटोसोलिक एफकेबीपी12 से जुड़ जाएगा और मचान अणु के रूप में कार्य करेगा, जिससे यह प्रोटीन एमटीओआरसी1 पर एफआरबी नियामक क्षेत्र (एफकेबीपी12-रैपामाइसिन बाइंडिंग क्षेत्र/डोमेन) पर डॉक करने की अनुमति देगा। एफकेबीपी12-रैपामाइसिन समष्टि का एफआरबी विनियामक क्षेत्र से बंधन एमटीओआरसी1 को उन प्रक्रियाओं के माध्यम से रोकता है जो अभी तक ज्ञात नहीं हैं। एमटीओआरC2 को कुछ सेल कल्वेरिएबल लाइनों और ऊतकों में रैपामाइसिन द्वारा भी बाधित किया जाता है, विशेष रूप से वे जो एफकेबीपी12 के उच्च स्तर और एफकेबीपी51 के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं।

रैपामाइसिन स्वयं अधिक पानी में घुलनशील नहीं है और बहुत स्थिर नहीं है, इसलिए वैज्ञानिकों ने रैपामाइसिन के साथ इन दो समस्याओं को दूर करने के लिए रैपामाइसिन एनालॉग्स विकसित किए, जिन्हें रैपलॉग्स कहा जाता है। इन दवाओं को एमटीओआर की पहली पीढ़ी के अवरोधक माना जाता है। इन अन्य अवरोधकों में एवरोलिमस और टेम्सिरोलिमस सम्मिलित हैं। पैरेंट कंपाउंड रैपामाइसिन की तुलना में, एमटीओआरसी1 प्रोटीन समष्टि के लिए एवरोलिमस अधिक चयनात्मक है, एमटीओआरसी2 समष्टि पर अधिक कम प्रभाव पड़ता है। एवरोलिमस द्वारा एमटीओआरसी1 निषेध को ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को सामान्य करने, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों को बढ़ाने और दत्तक सेल स्थानांतरण में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।

सिरोलिमस, जो रैपामाइसिन के लिए दवा का नाम है, को 1999 में यू.एस. खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा किडनी प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे रोगियों में प्रत्यारोपण अस्वीकृति को रोकने के लिए अनुमोदित किया गया था। 2003 में, इसे भविष्य में दिल के दौरे से बचाने के लिए धमनियों को चौड़ा करने के लिए स्टेंट कवर के रूप में स्वीकृत किया गया था। अतः 2007 में, एमटीओआरसी1 अवरोधकों को गुर्दे सेल कार्सिनोमा जैसे कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाने लगा था। 2008 में उन्हें मेंटल सेल लिंफोमा के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी। एमटीओआरसी1 अवरोधकों को वर्तमान में अग्नाशय के कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है। 2010 में उन्हें टूबेरौस स्क्लेरोसिस के इलाज के लिए आज्ञा दी गई थी।

द्वतीय पीढ़ी की दवाएं
उपचारित कोशिकाओं में प्रथम पीढ़ी के अवरोधकों की प्रारंभ आत पर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के साथ समस्याओं को दूर करने के लिए अवरोधकों की द्वतीय पीढ़ी बनाई गई थी। एमटीओआरसी1 की पहली पीढ़ी के अवरोधकों के साथ समस्या यह है कि फॉस्फोराइलेटेड एस6के से ऋणात्मक प्रतिक्रिया होती है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे को रोक सकता है। जब यह ऋणात्मक फीडबैक लूप नहीं रहता है, तो एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम रेगुलेटर अधिक सक्रिय हो जाते हैं, अन्यथा वे सामान्य एमटीओआरसी1 गतिविधि के अधीन होते। अन्य समस्या यह है कि चूँकि एमटीओआरसी2 रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी है, और यह भी एकेटी को सक्रिय करके एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है। इस प्रकार एमटीओआरसी1 का अपस्ट्रीम सिग्नलिंग अभी भी रैपामाइसिन और रैपालॉग्स के माध्यम से इसके निषेध पर बहुत सक्रिय रहता है। रॅपामाइसिन और इसके एनालॉग्स में सक्रिय इम्युनोफिलिन एफकेबीपी12 के ऑफ-टारगेट बाइंडिंग के कारण प्रोकोएगुलेंट साइड इफेक्ट भी होते हैं, जो कि एमटीओआरसी के संरचनात्मक रूप से असंबंधित अवरोधकों जैसे कि हेडेटोलिसिब, डब्लूवाईई -687 और एक्सएल -388 द्वारा निर्मित नहीं होते हैं।

इस प्रकार से द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक एमटीओआर कोर प्रोटीन के किनेज डोमेन पर एटीपी-बाइंडिंग मोटिफ से जुड़ने में सक्षम हैं और दोनों एमटीओआर समष्टि की गतिविधि को समाप्त कर देते हैं।  इसके अतिरिक्त, चूंकि एमटीओआर और पीआई3के प्रोटीन दोनों ही फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनासे-संबंधित किनेज (पीआईकेके) परिवार के किनेसेस में हैं, कुछ द्वतीय पीढ़ी के अवरोधकों में एमटीओआर परिसरों के साथ-साथ पीआई3के के प्रति दोहरा अवरोध है, जो एमटीओआरसी1 के ऊपर की ओर कार्य करता है।. अतः 2011 तक, ये द्वतीय पीढ़ी के अवरोधक नैदानिक ​​परीक्षणों के नैदानिक ​​अनुसंधान के दूसरे चरण में थे।

तृतीय पीढ़ी की दवाएं
अवरोधकों की तृतीय पीढ़ी को इस बोध के पश्चात बनाया गया था कि रैपामाइसिन और रैपामाइसिन एनालॉग्स के कई दुष्प्रभाव एमटीओआरसी1 के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप नहीं, किन्तु एमटीओआरसी2 के ऑफ-टारगेट निषेध के परिणाम के रूप में मध्यस्थता किए गए थे। डीएल001 जैसे रैपामाइसिन एनालॉग्स, जो सिरोलिमस की तुलना में एमटीओआरसी1 के लिए अधिक चयनात्मक हैं, विकसित किए गए हैं और चूहों में इसके दुष्प्रभाव कम हुए हैं। रेफरी>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, Liao CY, Baar EL, Carbajal KA, Sherman DS, Ortiz D, Brunauer R, Yang SE, Tzannis ST, Kennedy BK, Lamming DW | display-authors = 6 | title = विवो में एमटीओआरसी1 के लिए उपन्यास रैपामाइसिन एनालॉग अत्यधिक चयनात्मक है| journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3194 | date = July 2019 | pmid = 31324799 | pmc = 6642166 | doi = 10.1038/s41467-019-11174-0 | bibcode = 2019NatCo..10.3194S } एमटीओआरसी1 संदमक जिनके पास क्रिया के नए तंत्र हैं, उदाहरण के लिए पीआरएएस40 जैसे पेप्टाइड्स और एचवाई-124798 (रेब अवरोध करनेवाला एनआर1) जैसे छोटे अणु, जो इसके अंतर्जात उत्प्रेरक रेब के साथ एमटीओआरसी1 की अंतःक्रिया को रोकते हैं, को भी विकसित किया जा रहा है। कुछ ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अवरोधक जैसे एनवी -5440 और एनवी-6297 भी एमटीओआरसी1 के चयनात्मक अवरोधक हैं इस प्रकार से 1970 के पश्चात एमटीओआर अवरोधकों के साथ 1,300 से अधिक नैदानिक ​​परीक्षण किए गए हैं।