मायोजेनेसिस

मायोजेनेसिस कंकाल की मांसपेशियों का गठन है, खासकर भ्रूण के विकास के दौरान। कंकाल की मांसपेशी # कंकाल की मांसपेशी फाइबर आम तौर पर 'मायोट्यूब' नामक बहुकेन्द्रीय  फाइबर में अग्रदूत सेल मायोबलास्ट के संलयन के माध्यम से बनते हैं। एक भ्रूण के शुरुआती विकास में, मायोबलास्ट्स या तो सेल प्रसार कर सकते हैं, या सेलुलर भेदभाव एक मायोट्यूब में कर सकते हैं। विवो में इस पसंद को क्या नियंत्रित करता है यह आमतौर पर अस्पष्ट है। यदि सेल कल्चर में रखा जाता है, तो अधिकांश मायोबलास्ट फैलेंगे यदि पर्याप्त  फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक  (FGF) या अन्य ग्रोथ फैक्टर कोशिकाओं के आसपास के माध्यम में मौजूद हो। जब विकास कारक समाप्त हो जाता है, मायोबलास्ट्स विभाजन बंद कर देते हैं और मायोट्यूब में टर्मिनल भेदभाव से गुजरते हैं। मायोबलास्ट भेदभाव चरणों में आगे बढ़ता है। पहले चरण में, कोशिका चक्र से बाहर निकलना और कुछ जीनों की अभिव्यक्ति की शुरुआत शामिल है।

भेदभाव के दूसरे चरण में मायोबलास्ट्स का एक दूसरे के साथ संरेखण शामिल है। अध्ययनों से पता चला है कि चूहे और चूजे के मायोबलास्ट भी शामिल तंत्र के विकासवादी संरक्षण का सुझाव देते हुए एक दूसरे के साथ पहचान और संरेखित कर सकते हैं। तीसरा चरण वास्तविक कोशिका संलयन ही है। इस अवस्था में, कैल्शियम आयनों की उपस्थिति महत्वपूर्ण होती है। मनुष्यों में संलयन ADAM12 जीन और कई अन्य प्रोटीनों द्वारा कोडित मेटेलोप्रोटीनेज के एक सेट द्वारा सहायता प्राप्त है। संलयन में सरकोलेममा में एक्टिन की भर्ती शामिल होती है, इसके बाद एक निकट अपोजिशन और एक ताकना का निर्माण होता है जो बाद में तेजी से चौड़ा होता है।

प्रक्रिया के दौरान अभिव्यक्त होने वाले नए जीन और उनके प्रोटीन उत्पाद कई प्रयोगशालाओं में सक्रिय जांच के अधीन हैं। वे सम्मिलित करते हैं:
 * 1) Mef2s (MEFs), जो मायोजेनेसिस को बढ़ावा देते हैं।
 * 2) सीरम प्रतिक्रिया कारक (SRF) धारीदार अल्फा-एक्टिन जीन की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक होने के कारण मायोजेनेसिस के दौरान एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। कंकाल अल्फा-एक्टिन की अभिव्यक्ति को एण्ड्रोजन रिसेप्टर द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है; स्टेरॉयड इस प्रकार मायोजेनेसिस को नियंत्रित कर सकते हैं।
 * 3) मायोजेनिक नियामक कारक (MRFs): MyoD, Myf5, Myf6 और Myogenin।

सिंहावलोकन
मांसपेशियों के विकास, या मायोजेनेसिस के कई चरण (नीचे सूचीबद्ध) हैं। प्रत्येक चरण में विभिन्न संबंधित अनुवांशिक कारक होते हैं जिनकी कमी के परिणामस्वरूप मांसपेशियों के दोष होंगे।

परिसीमन
संबद्ध आनुवंशिक कारक: PAX3 और c-Met

PAX3 में उत्परिवर्तन सी मेट  अभिव्यक्ति में विफलता का कारण बन सकता है। इस तरह के उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप पार्श्व प्रवासन की कमी होगी।

PAX3 सी-मेट के प्रतिलेखन की मध्यस्थता करता है और MyoD अभिव्यक्ति की सक्रियता के लिए जिम्मेदार है- MyoD के कार्यों में से एक उपग्रह कोशिकाओं की पुनर्योजी क्षमता को बढ़ावा देना है (नीचे वर्णित)। PAX3 आमतौर पर भ्रूण के विकास के दौरान अपने उच्चतम स्तर पर व्यक्त किया जाता है और भ्रूण के चरणों के दौरान कुछ हद तक व्यक्त किया जाता है; यह माइग्रेटिंग हाइपैक्सियल कोशिकाओं और डर्मायोटोम कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, लेकिन चेहरे की मांसपेशियों के विकास के दौरान बिल्कुल भी व्यक्त नहीं किया जाता है। Pax3 में उत्परिवर्तन वार्डनबर्ग सिंड्रोम I और III के साथ-साथ क्रानियोफेशियल-डेफनेस-हैंड सिंड्रोम सहित कई तरह की जटिलताएं पैदा कर सकता है। वॉर्डनबर्ग सिंड्रोम अक्सर जन्मजात विकारों से जुड़ा होता है जिसमें आंतों के मार्ग और रीढ़ की हड्डी, स्कैपुला की ऊंचाई, अन्य लक्षणों के बीच शामिल होती है। प्रत्येक चरण में विभिन्न संबद्ध अनुवांशिक कारक होते हैं जिनके बिना मांसपेशियों के दोष होते हैं।

प्रवासन
एसोसिएटेड जेनेटिक फैक्टर: हेपेटोसाइट विकास कारक और एलबीएक्स1

इन अनुवांशिक कारकों में उत्परिवर्तन प्रवासन की कमी का कारण बनता है।

LBX1 पृष्ठीय अग्रपाद में मांसपेशियों के विकास और संगठन के साथ-साथ विसंक्रमण के बाद अंग में पृष्ठीय मांसपेशियों के संचलन के लिए जिम्मेदार है। LBX1 के बिना, अंग की मांसपेशियां ठीक से बनने में विफल रहेंगी; अध्ययनों से पता चला है कि इस विलोपन से हिंडलिंब की मांसपेशियां गंभीर रूप से प्रभावित होती हैं, जबकि वेंट्रल मसल माइग्रेशन के परिणामस्वरूप केवल फ्लेक्सर मांसपेशियां फोर्लिंब की मांसपेशियों में बनती हैं।

सी-मेट एक रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे है जो माइग्रेट मायोबलास्ट के अस्तित्व और प्रसार के लिए आवश्यक है। सी-मेट की कमी द्वितीयक मायोजेनेसिस को बाधित करती है और जैसा कि एलबीएक्स1 में होता है- अंग मांसलता के गठन को रोकता है। यह स्पष्ट है कि सी-मेट प्रवासन के अलावा प्रदूषण और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। सी-मेट के ट्रांसक्रिप्शन के लिए PAX3 की जरूरत है।

प्रसार
एसोसिएटेड जेनेटिक फैक्टर: PAX3, c-Met, Mox2, MSX1, सिक्स, Myf5 और MyoD

Mox2 (जिसे MEOX-2 भी कहा जाता है) मेसोडर्म और क्षेत्रीय विशिष्टता को शामिल करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। Mox2 के कार्य को बिगाड़ने से मायोजेनिक अग्रदूतों के प्रसार को रोका जा सकेगा और अंग की मांसपेशियों के असामान्य पैटर्निंग का कारण होगा। विशेष रूप से, अध्ययनों से पता चला है कि हिंद अंग गंभीर रूप से आकार में कम हो जाते हैं जबकि विशिष्ट अग्रपाद मांसपेशियां बनने में विफल हो जाएंगी।

उचित myoblast प्रसार के लिए Myf5 आवश्यक है। अध्ययनों से पता चला है कि इंटरकोस्टल और पैरास्पाइनल क्षेत्रों में चूहों की मांसपेशियों के विकास को Myf-5 को निष्क्रिय करके विलंबित किया जा सकता है। Myf5 को मायोजेनेसिस में जल्द से जल्द व्यक्त नियामक कारक जीन माना जाता है। यदि Myf-5 और MyoD दोनों निष्क्रिय हैं, तो कंकाल की मांसपेशी का पूर्ण अभाव होगा। ये परिणाम मायोजेनेसिस की जटिलता और उचित मांसपेशियों के विकास में प्रत्येक आनुवंशिक कारक के महत्व को प्रकट करते हैं।



निर्धारण
संबद्ध आनुवंशिक कारक: Myf5 और MyoD

मायोजेनेसिस निर्धारण में सबसे महत्वपूर्ण चरणों में से एक को मायोजेनिक कोशिकाओं को सामान्य रूप से प्रगति करने के लिए Myf5 और MyoD दोनों को ठीक से काम करने की आवश्यकता होती है। किसी भी संबद्ध आनुवंशिक कारक में उत्परिवर्तन कोशिकाओं को गैर-पेशी फ़िनोटाइप अपनाने का कारण बनेगा।

जैसा कि पहले कहा गया है, Myf5 और MyoD का संयोजन मायोजेनेसिस की सफलता के लिए महत्वपूर्ण है। MyoD और Myf5 दोनों myogenic bHLH (बेसिक हेलिक्स-लूप-हेलिक्स) प्रोटीन ट्रांसक्रिप्शन फ़ैमिली के सदस्य हैं।<रेफरी नाम= कितामुरा 2477-2485>{{cite journal|doi=10.1172/JCI32054|last=Kitamura|first=Tadahiro|author2=Kitamura YI |author3=Funahashi Y |author4=Shawber CJ |author5=Castrillon DH |author6=Kollipara R |author7=DePinho RA |author8=Kitajewski J |author9=Accili D |title=एक फॉक्सो / नॉट पाथवे मायोजेनिक भेदभाव और फाइबर प्रकार विनिर्देश को नियंत्रित करता है|journal=The Journal of Clinical Investigation|date=4 September 2007|volume=117|issue=9|pages=2477–2485|pmc=1950461|pmid=17717603} कोशिकाएँ जो myogenic bHLH प्रतिलेखन कारक (MyoD या Myf5 सहित) बनाती हैं, एक मांसपेशी कोशिका के रूप में विकास के लिए प्रतिबद्ध हैं। रेफरी नाम = अस्थानिक पैक्स-3 > नतीजतन, Myf5 और MyoD के एक साथ विलोपन के परिणामस्वरूप कंकाल की मांसपेशियों के गठन का पूर्ण अभाव होता है। शोध से पता चला है कि MyoD सीधे अपने जीन को सक्रिय करता है; इसका मतलब यह है कि बनाया गया प्रोटीन myoD जीन को बांधता है और MyoD प्रोटीन उत्पादन का एक चक्र जारी रखता है। इस बीच, Myf5 अभिव्यक्ति को ध्वनि का हाथी, Wnt1 और MyoD द्वारा ही नियंत्रित किया जाता है। Myf5 को विनियमित करने में MyoD की भूमिका को ध्यान में रखते हुए, दो आनुवंशिक कारकों की महत्वपूर्ण परस्परता स्पष्ट हो जाती है।

भेद
एसोसिएटेड जेनेटिक कारक: Myogenin, Mcf2, Six, MyoD, और Myf6

इन संबद्ध आनुवंशिक कारकों में उत्परिवर्तन मायोसाइट्स को आगे बढ़ने और परिपक्व होने से रोकेगा।

Myogenin (Myf4 के रूप में भी जाना जाता है) myogenic अग्रदूत कोशिकाओं के संलयन के लिए या तो नए या पहले से मौजूद फाइबर के लिए आवश्यक है। सामान्य तौर पर, मायोजेनिन जीन की प्रवर्धित अभिव्यक्ति से जुड़ा होता है जो पहले से ही जीव में व्यक्त किया जा रहा है। मायोजेनिन को हटाने से विभेदित मांसपेशी फाइबर का लगभग पूर्ण नुकसान होता है और पार्श्व / उदर शरीर की दीवार में कंकाल की मांसपेशियों का गंभीर नुकसान होता है।

Myf-6 (MRF4 या Herculin के रूप में भी जाना जाता है) मायोट्यूब भेदभाव के लिए महत्वपूर्ण है और कंकाल की मांसपेशी के लिए विशिष्ट है। Myf-6 में उत्परिवर्तन सेंट्रोन्यूक्लियर मायोपैथी और बेकर मस्कुलर डिस्ट्रॉफी सहित विकारों को भड़का सकता है।

विशिष्ट मांसपेशी गठन
संबद्ध आनुवंशिक कारक: LBX1 और Mox2

विशिष्ट मांसपेशियों के निर्माण में, संबद्ध आनुवंशिक कारकों में उत्परिवर्तन विशिष्ट मांसपेशियों के क्षेत्रों को प्रभावित करना शुरू कर देते हैं। डीलैमिनेशन के बाद अंग में पृष्ठीय मांसपेशियों के संचलन में इसकी बड़ी जिम्मेदारी के कारण, Lbx1 के म्यूटेशन या विलोपन के परिणामस्वरूप एक्स्टेंसर और हिंडलिंब की मांसपेशियों में दोष होते हैं। जैसा कि प्रसार खंड में कहा गया है, Mox2 विलोपन या उत्परिवर्तन अंग की मांसपेशियों के असामान्य पैटर्निंग का कारण बनता है। इस असामान्य पैटर्निंग के परिणामों में हिंद अंगों के आकार में गंभीर कमी और सामने की मांसपेशियों की पूर्ण अनुपस्थिति शामिल है।

सैटेलाइट सेल
संबद्ध आनुवंशिक कारक: PAX7

Pax7 में उत्परिवर्तन उपग्रह कोशिकाओं के निर्माण को रोकेंगे और बदले में, प्रसवोत्तर मांसपेशियों की वृद्धि को रोकेंगे।

सैटेलाइट कोशिकाओं को मौन मायोबलास्ट्स और पड़ोसी मांसपेशी फाइबर सरकोलेममा के रूप में वर्णित किया गया है। वे मांसपेशियों की मरम्मत के लिए महत्वपूर्ण हैं, लेकिन दोहराने की क्षमता बहुत सीमित है। चोट या उच्च यांत्रिक भार जैसे उत्तेजनाओं द्वारा सक्रिय, वयस्क जीवों में मांसपेशियों के उत्थान के लिए उपग्रह कोशिकाओं की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, उपग्रह कोशिकाओं में हड्डी या वसा में भी अंतर करने की क्षमता होती है। इस तरह, न केवल मांसपेशियों के विकास में, बल्कि वयस्कता के माध्यम से मांसपेशियों के रखरखाव में उपग्रह कोशिकाओं की महत्वपूर्ण भूमिका होती है।

कंकाल की मांसपेशी
भ्रूणजनन के दौरान, somites  में डर् मायो स्टॉप  और/या मायोटोम में मायोजेनिक पूर्वज कोशिकाएं होती हैं जो भावी कंकाल की मांसपेशी में विकसित होंगी। डर्मोमायोटोम और मायोटोम का निर्धारण एक जीन नियामक नेटवर्क द्वारा नियंत्रित किया जाता है जिसमें  टी बॉक्स  परिवार, टीबीएक्स 6, रिप्ली 1 और मेस्प-बीए का सदस्य शामिल होता है। मायोफाइबर में मायोजेनिक पूर्वजों को अलग करने के लिए कंकाल मायोजेनेसिस विभिन्न जीन सबसेट के सख्त नियमन पर निर्भर करता है। बेसिक हेलिक्स-लूप-हेलिक्स (bHLH) ट्रांसक्रिप्शन कारक, MyoD, Myf5, myogenin, और MRF4 इसके गठन के लिए महत्वपूर्ण हैं। MyoD और Myf5 myogenic पूर्वजों के myoblasts में भेदभाव को सक्षम करते हैं, इसके बाद myogenin, जो myoblast को myotubes में अलग करता है। MRF4 मांसपेशी-विशिष्ट प्रमोटरों के प्रतिलेखन को अवरुद्ध करने के लिए महत्वपूर्ण है, कंकाल की मांसपेशी के पूर्वजों को बढ़ने और विभेद करने से पहले प्रसार करने में सक्षम बनाता है।

ऐसी कई घटनाएं होती हैं जो सोमाइट में मांसपेशियों की कोशिकाओं के विनिर्देशों को आगे बढ़ाने के लिए होती हैं। सोमाइट के पार्श्व और औसत दर्जे के दोनों क्षेत्रों के लिए, पेराक्रिन कारक MyoD प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए मायोटोम कोशिकाओं को प्रेरित करते हैं - जिससे वे मांसपेशियों की कोशिकाओं के रूप में विकसित होते हैं। संयोजी ऊतक तंतुकोशिका  का एक प्रतिलेखन कारक (TCF4) मायोजेनेसिस के नियमन में शामिल है। विशेष रूप से, यह विकसित मांसपेशी फाइबर के प्रकार और इसकी परिपक्वता को नियंत्रित करता है। TCF4 का निम्न स्तर धीमी और तेज़ मायोजेनेसिस दोनों को बढ़ावा देता है, समग्र रूप से मांसपेशी फाइबर प्रकार की परिपक्वता को बढ़ावा देता है। जिससे यह भ्रूण के विकास के दौरान संयोजी ऊतक के साथ मांसपेशियों के घनिष्ठ संबंध को दर्शाता है। myogenic भेदभाव का विनियमन दो मार्गों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: फॉस्फेटिडाइलिनोजिटोल 3-किनासे मार्ग और नोच सिग्नलिंग मार्ग/हेस मार्ग, जो MyoD प्रतिलेखन को दबाने के लिए एक सहयोगी तरीके से काम करते हैं। <रेफरी नाम = कितामुरा 2477-2485 /> ओ फोर्कहेड प्रोटीन (FOXO) की उपप्रजाति मायोजेनिक भेदभाव के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है क्योंकि वे Notch/Hes बाइंडिंग को स्थिर करते हैं। शोध से पता चला है कि चूहों में FOXO1 के नॉकआउट से MyoD एक्सप्रेशन बढ़ जाता है, जिससे तेज चिकोटी पेशी|फास्ट-ट्विच और स्लो-ट्विच फाइबर का वितरण बदल जाता है।<रेफरी नाम= कितामुरा 2477–2485 />

स्नायु संलयन
प्राथमिक मांसपेशी फाइबर प्राथमिक मायोबलास्ट से उत्पन्न होते हैं और धीमी मांसपेशी फाइबर में विकसित होते हैं। द्वितीयक पेशी तंतु तब प्राथमिक तंतुओं के चारों ओर बनते हैं जो कि संक्रमण के समय के निकट होते हैं। ये मांसपेशी फाइबर माध्यमिक मायोबलास्ट्स से बनते हैं और आमतौर पर तेजी से मांसपेशी फाइबर के रूप में विकसित होते हैं। अंत में, बाद में बनने वाले मांसपेशी फाइबर उपग्रह कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं।

मांसपेशी संलयन में महत्वपूर्ण दो जीन Mef2 और मोड़ प्रतिलेखन कारक हैं। अध्ययनों से पता चला है कि चूहों में Mef2C के लिए नॉकआउट हृदय और चिकनी मांसपेशियों के विकास में मांसपेशियों के दोषों का कारण बनता है, विशेष रूप से संलयन में। ट्विस्ट जीन मांसपेशियों के विभेदन में भूमिका निभाता है।

SIX1 जीन मायोजेनेसिस में एपेक्सियल और हाइपैक्सियल मांसपेशियों के भेदभाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस जीन की कमी वाले चूहों में, गंभीर मांसपेशी हाइपोप्लेसिया ने शरीर की अधिकांश मांसपेशियों को प्रभावित किया, विशेष रूप से हाइपैक्सियल मांसपेशियां।

प्रोटीन संश्लेषण और एक्टिन विषमता
मायोजेनेसिस के दौरान 3 प्रकार के प्रोटीन का उत्पादन होता है। क्लास ए प्रोटीन सबसे प्रचुर मात्रा में हैं और पूरे मायोजेनेसिस में लगातार संश्लेषित होते हैं। क्लास बी प्रोटीन वे प्रोटीन होते हैं जो मायोजेनेसिस के दौरान शुरू होते हैं और पूरे विकास के दौरान जारी रहते हैं। कक्षा सी प्रोटीन वे होते हैं जो विकास के दौरान विशिष्ट समय पर संश्लेषित होते हैं। साथ ही मायोजेनेसिस के दौरान एक्टिन के 3 अलग-अलग रूपों की पहचान की गई।

Sim2, एक BHLH-Pas प्रतिलेखन कारक, सक्रिय दमन द्वारा प्रतिलेखन को रोकता है और चिक और माउस भ्रूण के विकास के दौरान उदर अंग की मांसपेशियों में बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को प्रदर्शित करता है। यह एन्हांसर क्षेत्र से जुड़कर MyoD प्रतिलेखन को दबाकर इसे पूरा करता है, और समय से पहले मायोजेनेसिस को रोकता है। नॉच सिग्नलिंग पाथवे के माध्यम से, सोमाइट्स की मांसपेशियों के विभेदन के लिए न्यूरल क्रेस्ट कोशिकाओं में डेल्टा1 1 अभिव्यक्ति आवश्यक है। तंत्रिका शिखा कोशिकाओं में इस लिगैंड के लाभ और हानि के परिणामस्वरूप विलंबित या समय से पहले मायोजेनेसिस होता है।

तकनीक
विभेदित C2C12 मायोबलास्ट के माइक्रोएरेरी विश्लेषण का उपयोग करके वैकल्पिक स्प्लिसिंग के महत्व को स्पष्ट किया गया था। मायोजेनेसिस में C2C12 भेदभाव के दौरान 95 वैकल्पिक स्प्लिसिंग घटनाएं होती हैं। इसलिए, मायोजेनेसिस में वैकल्पिक विभाजन आवश्यक है।

सिस्टम दृष्टिकोण
सिस्टम दृष्टिकोण मायोजेनेसिस का अध्ययन करने के लिए उपयोग की जाने वाली एक विधि है, जो सिस्टम के विभिन्न कारकों की पहचान करने के लिए उच्च परिणाम स्क्रीनिंग तकनीकों, जीनोम वाइड सेल-आधारित परख और जैव सूचना विज्ञान जैसी कई विभिन्न तकनीकों में हेरफेर करती है। यह विशेष रूप से कंकाल की मांसपेशियों के विकास की जांच और इसके नियामक नेटवर्क की पहचान में उपयोग किया गया है।

MyoD और myogenin जैसे myogenic नियामक कारकों के लक्ष्य, उनके अंतर-संबंधित लक्ष्य, और कैसे MyoD myoblasts और myotubes में स्वदेशी को बदलने के लिए कार्य करता है, के लक्ष्य को स्पष्ट करने के लिए उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण और चिप चिप  विश्लेषण का उपयोग करने वाला सिस्टम दृष्टिकोण आवश्यक है। इसने मायोजेनेसिस में PAX3 के महत्व को भी प्रकट किया है, और यह मायोजेनिक पूर्वजों के अस्तित्व को सुनिश्चित करता है।

सेल आधारित उच्च-थ्रूपुट ट्रांसफेक्शन परख और स्वस्थानी संकरण में पूरे-माउंट का उपयोग करते हुए इस दृष्टिकोण का उपयोग मायोजेनेटिक रेगुलेटर RP58 और कण्डरा विभेदन जीन, मोहॉक होमोबॉक्स की पहचान करने में किया गया था।

बाहरी संबंध

 * Gilbert, Scott F. Developmental Biology, Sixth Edition - Myogenesis - The Development of Muscle