बुक्वाल्ड-हार्टविग एमिनेशन

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कार्बनिक रसायन विज्ञान में, बुचवाल्ड-हार्टविग ऐमीनीकरण कार्बन-नाइट्रोजन बन्ध के संश्लेषण के लिए एक रासायनिक प्रतिक्रिया है, जो एरियल हलाइड्स के साथ अमाइन के पैलेडियम-उत्प्रेरित युग्मन प्रतिक्रियाओं के माध्यम से होता है। हालांकि Pd-उत्प्रेरित C-N युग्मन को 1983 क प्रारंभ में प्रकाशित किया गया था, स्टीफन एल बुचवाल्ड और जॉन एफ हार्टविग को श्रेय दिया गया है, जिनके 1994 और 2000 के दशक के अंत के बीच के प्रकाशनों ने परिवर्तन के विस्तार को स्थापित किया। प्रतिक्रिया की सांश्लेषिक उपयोगिता मुख्य रूप से ऐरोमैटिक C\sN बन्ध के संश्लेषण के लिए विशिष्ट तरीकों (न्यूक्लियोफिलिक प्रतिस्थापन, अपचायक ऐमीनीकरण, आदि) की कमियों से उत्पन्न होती है। जिसमें सीमित कार्यद्रव विस्तार और कार्यात्मक समूह सहिष्णुता से प्रभावित अधिकांश विधियां होती हैं। बुचवाल्ड-हार्टविग प्रतिक्रिया के विकास ने एक सीमा तक कठोर तरीकों (गोल्डबर्ग प्रतिक्रिया न्यूक्लियोफिलिक एरोमैटिक प्रतिस्थापन, आदि) की जगह एरील एमाइन के सहज संश्लेषण के लिए स्वीकृति दी, जबकि संभव C-N बंध निर्माण के प्रदर्शनों की सूची का विस्तार किया।


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 * इसके विकास के समय, उत्प्रेरक प्रणालियों की कई 'पीढ़ियों' को विकसित किया गया है, प्रत्येक प्रणाली के साथ युग्मन सहभागी और साधारण अवस्थाओ के स्थिति में अधिक विस्तार की स्वीकृति है, वस्तुतः किसी भी एमीन को विभिन्न प्रकार के एरील युग्मन साझेदारो के साथ युग्मित करने की स्वीकृति देता है। औषधि और प्राकृतिक उत्पादों में एरिल C-N बन्ध की सर्वव्यापकता के कारण, सांश्लेषिक कार्बनिक रसायन विज्ञान में प्रतिक्रिया का व्यापक उपयोग हुआ है, जिसमें कई कुल संश्लेषण और कई औषधि की औद्योगिक तैयारी सम्मिलित है।
 * इसके विकास के समय, उत्प्रेरक प्रणालियों की कई 'पीढ़ियों' को विकसित किया गया है, प्रत्येक प्रणाली के साथ युग्मन सहभागी और साधारण अवस्थाओ के स्थिति में अधिक विस्तार की स्वीकृति है, वस्तुतः किसी भी एमीन को विभिन्न प्रकार के एरील युग्मन साझेदारो के साथ युग्मित करने की स्वीकृति देता है। औषधि और प्राकृतिक उत्पादों में एरिल C-N बन्ध की सर्वव्यापकता के कारण, सांश्लेषिक कार्बनिक रसायन विज्ञान में प्रतिक्रिया का व्यापक उपयोग हुआ है, जिसमें कई कुल संश्लेषण और कई औषधि की औद्योगिक तैयारी सम्मिलित है।
 * इसके विकास के समय, उत्प्रेरक प्रणालियों की कई 'पीढ़ियों' को विकसित किया गया है, प्रत्येक प्रणाली के साथ युग्मन सहभागी और साधारण अवस्थाओ के स्थिति में अधिक विस्तार की स्वीकृति है, वस्तुतः किसी भी एमीन को विभिन्न प्रकार के एरील युग्मन साझेदारो के साथ युग्मित करने की स्वीकृति देता है। औषधि और प्राकृतिक उत्पादों में एरिल C-N बन्ध की सर्वव्यापकता के कारण, सांश्लेषिक कार्बनिक रसायन विज्ञान में प्रतिक्रिया का व्यापक उपयोग हुआ है, जिसमें कई कुल संश्लेषण और कई औषधि की औद्योगिक तैयारी सम्मिलित है।

इतिहास
पैलेडियम उत्प्रेरित C-N क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया का पहला उदाहरण 1983 में मिगिटा और सहकर्मियों द्वारा प्रकाशित किया गया था और 1 मोल% PdCl2[P(o-tolyl)3]2 का उपयोग करके कई आर्यल ब्रोमाइड्स और N,N-डायथाइलैमिनो-ट्रिब्यूटिल्टिन के बीच एक प्रतिक्रिया का वर्णन किया गया था। हालांकि कई एरील ब्रोमाइड्स का परीक्षण केवल इलैक्ट्रान द्वारा उदासीन त्रिविमीयतः भारमुक्त कार्यद्रव ने उत्कृष्ट उत्पादन किया था।

1984 में, डेल एल बोगर और जेम्स एस पनेक ने लैवेंडामाइसिन के संश्लेषण पर अपने काम के संदर्भ में Pd(0)-मध्यस्थ C-N बन्ध संरचना के एक उदाहरण की सूचना दी, जिसमें रससमीकरणमितीय Pd(PPh3)4 का उपयोग किया गया था। अतः प्रतिक्रिया उत्प्रेरक प्रस्तुत करने के प्रयास असफल रहे।

ये उपस्थिति लगभग एक दशक तक एक-दूसरे से जुड़ी रहीं। फरवरी 1994 में, हार्टविग ने मूल मिगिटा पेपर में सम्मिलित पैलेडियम यौगिकों के एक व्यवस्थित अध्ययन की सूचना दी, जिसमें निष्कर्ष निकाला गया कि D10 सम्मिश्र Pd[P(o-Tolyl)3]2 सक्रिय उत्प्रेरक था। प्रस्तावित एक उत्प्रेरक चक्र था जिसमें एरिल ब्रोमाइड का ऑक्सीकर संयोजन सम्मिलित था।

मई 1994 में, बुचवाल्ड ने मूल पेपर पर दो प्रमुख संशोधनों की प्रस्तुति करते हुए मिगिटा पेपर का एक विस्तार प्रकाशित किया। सबसे पहले, Bu3SnNEt2 के संदूषण के बाद वाष्पशील डायथाइलैमाइन को हटाने के लिए आर्गन शुद्धीकरण के बाद विभिन्न प्रकार के द्वितीयक अमाइन (चक्रीय और एसाइक्लिक दोनों) और प्राथमिक एनिलिन के लिए कार्यप्रणाली का विस्तार किया गया। दूसरे, इलेक्ट्रॉन समृद्ध और इलेक्ट्रॉन अल्प एरेन्स के लिए उत्पादन प्रतिक्रिया प्रक्रिया (उच्च उत्प्रेरक भार, उच्च तापमान, लंबे समय तक प्रतिक्रिया समय) में सामान्य संशोधनों के माध्यम से संशोधन हुआ था, हालांकि इस प्रकाशन में कोई ऑर्थो-प्रतिस्थापित एरिल समूह सम्मिलित नहीं थे।

1995 में, प्रत्येक प्रयोगशाला के एक के बाद एक अध्ययन से पता चला कि युग्मन को मुक्त एमाइन के साथ एक भारी आधार (रसायन विज्ञान) (बुचवाल्ड प्रकाशन में सोडियम_टर्ट-ब्यूटॉक्साइड, हार्टविग प्रकाशन में LiHMDS ) की उपस्थिति में मुक्त अमाइन के साथ आयोजित किया जा सकता है। हालांकि ये अधिकतम स्थितियां तेजी से आगे बढ़ीं, लेकिन कार्यद्रव का विस्तार लगभग पूरी तरह से माध्यमिक अमाइन तक सीमित था। जो कि ब्रोमोएरेनेस के प्रतिस्पर्धी हाइड्रो-डी-हलोजनीकरण के कारण था। (नीचे बुचवाल्ड-हार्टविग ऐमीनीकरण तंत्र देखें)

इन परिणामों ने बुचवाल्ड-हार्टविग उत्प्रेरक प्रणाली की तथाकथित "पहली पीढ़ी" की स्थापना की। अगले वर्षों में अधिक परिष्कृत फॉस्फीन लिगैंड्स का विकास देखा गया, जिसने एमाइन और एरील समूहों की एक बड़ी विविधता को विस्तार की स्वीकृति दी। आर्यल आयोडाइड्स, क्लोराइड्स, और ट्राइफलेट्स अंततः उपयुक्त कार्यद्रव बन गए, और कमरे के तापमान पर दुर्बल आधारों के साथ चलने वाली प्रतिक्रियाएं विकसित हुईं। ये प्रगति नीचे दिए गए प्रसार भाग में विस्तृत हैं, और अधिक सम्मिश्र प्रणालियों का विस्तार अनुसंधान का एक सक्रिय क्षेत्र बना हुआ है।

तंत्र
इस प्रतिक्रिया के लिए प्रतिक्रिया तंत्र को पैलेडियम उत्प्रेरित सीसी युग्मन प्रतिक्रियाओं के लिए जाने वाले चरणों के समान चरणों के माध्यम से आगे बढ़ने के लिए प्रदर्शित किया गया है। चरणों में एक Pd(0) प्रजाति के लिए एरिल हैलाइड का ऑक्सीकर संयोजन, ऑक्सीकर अतिरिक्त सम्मिश्र में एमीन का संयोजन, अवक्षेपण के बाद अपचायक निष्कासन सम्मिलित है। एक अनुत्पादक पक्ष प्रतिक्रिया अपचायक निष्कासन के साथ प्रतिस्पर्धा कर सकती है जिसमें एमाइड हाइड्रोडीहलोजनीकरण एरेन और एक इमाइन उत्पाद उत्पन्न करने के लिए बीटा हाइड्राइड निष्कासन से निकलता है।

प्रतिक्रिया के विकास के समय समूह ने मौलिक यांत्रिकी अध्ययनों के माध्यम से प्रतिक्रिया मध्यवर्ती की पहचान करने की मांग की। इन अध्ययनों ने एक अलग प्रतिक्रिया मार्ग को प्रकाशित किया है जो इस बात पर निर्भर करता है कि प्रतिक्रिया में मोनोडेंटेट या केलेट प्रभाव फॉस्फीन लिगैंड्स कार्यरत हैं या नहीं, और कई सूक्ष्म प्रभावों का का पता चला है (विशेष रूप से बुचवाल्ड द्वारा विकसित डायलकाइलबियरील फॉस्फीन लिगैंड्स के संबंध में)।

उत्प्रेरक चक्र निम्नानुसार आगे बढ़ता है:

मोनोडेंटेट लिगैंड प्रणाली के लिए मोनोफॉस्फीन पैलेडियम (0) प्रजाति को पैलेडियम (II) प्रजाति बनाने के लिए माना जाता है जो μ-हलोजन डिमर (किसी सरल यौगिक या मूलक के दो अणुओं के संयोग से बना यौगिक) के साथ रासायनिक संतुलन में है। इस डिमर की स्थिरता X = I> Br> Cl के क्रम में घट जाती है, और पहली पीढ़ी के उत्प्रेरक प्रणाली के साथ एरिल आयोडाइड की धीमी प्रतिक्रिया के लिए अधीन माना जाता है। एमीन बंधन के बाद आधार द्वारा अवक्षेपण के बाद पैलेडियम एमाइड का निर्माण होता है। (चेलेटिंग प्रणाली को इन दो चरणों को विपरीत क्रम से गुजरते हुए दिखाया गया है, आधार जटिलता से पूर्ववर्ती संरचना के साथ है।) यह प्रमुख मध्यवर्ती उत्पाद का उत्पादन करने और उत्प्रेरक को पुन: उत्पन्न करने के लिए कम कर देता है। हालांकि, एक पार्श्व प्रतिक्रिया हो सकता है जिसमें β-हाइड्राइड निष्कासन के बाद अपचायक निष्कासन हाइड्रोडीहलोजनीकरण एरीन और संबंधित इमाइन का उत्पादन करता है। अतिरिक्त संतुलन नहीं दिखाया गया है जिसमें विभिन्न मध्यवर्ती उत्प्रेरक चक्र में विभिन्न चरणों में अतिरिक्त फॉस्फीन लिगैंड के साथ समन्वय करते हैं।

लिगैंड्स को चेलेट करने के लिए, मोनोफॉस्फिन पैलेडियम प्रजाति नहीं बनती है; ऑक्सीकर संयोजन, एमाइड संरचना और लघुकारक निष्कासन L2Pd सम्मिश्र से होते हैं। हार्टविग समूह ने पाया कि अपचायक निष्कासन चार-समन्वय बिस्फोस्फीन या तीन-समन्वय मोनोफॉस्फीन एरिलपैलेडियम एमिडो सम्मिश्र से हो सकता है। तीन-समन्वय यौगिकों से निष्कासन तेजी से होते हैं। दूसरा, β-हाइड्रोजन निष्कासन तीन-समन्वय मध्यवर्ती से होता है। इसलिए, β-हाइड्रोजन निष्कासन धीरे-धीरे एरिलपैलेडियम सम्मिश्रों से होता है जिसमें चेलेटिंग फॉस्फीन होते हैं जबकि इन चार-समन्वय प्रजातियों से अपचायक निष्कासन अभी भी हो सकता है।

अनुप्रयोग
औषधि और प्राकृतिक उत्पादों में एरिल C-N बन्ध की सर्वव्यापकता के कारण, सांश्लेषिक कार्बनिक रसायन विज्ञान में प्रतिक्रिया का व्यापक उपयोग हुआ है, कई संश्लेषण और कई औषधि की औद्योगिक तैयारी में अनुप्रयोग के साथ सम्मिलित है। औद्योगिक अनुप्रयोगों में कार्बोनिल यौगिकों (जैसे किटोन, एस्टर, एमाइड, एल्डिहाइड) और नाइट्राइल का α-ऐरिलसिन सम्मिलित है।

विस्तार
हालांकि बुचवाल्ड-हार्टविग ऐमीनीकरण के विस्तार को एरील और एमीन युग्मन भागीदारों की एक विस्तृत विविधता को सम्मिलित करने के लिए विस्तारित किया गया है, किसी भी विशेष अभिकारकों के लिए आवश्यक शर्तें अभी भी अधिकतम सीमा तक कार्यद्रव पर निर्भर हैं। विभिन्न लिगैंड प्रणाली विकसित किए गए हैं, प्रत्येक में अलग-अलग क्षमताएं और सीमाएं हैं, और शर्तों के चयन के लिए दोनों भागीदारों के त्रिविम और इलेक्ट्रॉनिक गुणों पर विचार करने की आवश्यकता है। लिगैंड प्रणाली की प्रमुख पीढ़ियों के लिए कार्यद्रव और शर्तें नीचे विस्तृत हैं। (यहां सम्मिलित नहीं हैं N-हेटेरोसाइक्लिक कार्बाइन लिगैंड्स और संलग्नी जिसमें ज़ैंटफोस और स्पैनफोस जैसे व्यापक प्रभाविता वाले स्वरूप हैं जिन्हें भी अधिकतम विकसित किया गया है।)

पहली पीढ़ी के उत्प्रेरक प्रणाली
पहली पीढ़ी (Pd[P(o-Tolyl)3]2उत्प्रेरक प्रणाली को चक्रीय और चक्रीय दोनों प्रकार के द्वितीयक अमाइनों के युग्मन के लिए प्रभावी पाया गया, जिसमें विभिन्न प्रकार के एरिल ब्रोमाइड्स के साथ एल्काइल और एरिल दोनों प्रकार की कार्यक्षमता (हालांकि डायरिलमाइन नहीं) दोनों होती हैं। सामान्य रूप से, ये स्थितियां एरीन के प्रतिस्पर्धी हाइड्रो-डीहैलोजन के कारण प्राथमिक एमीनों को संयोजनने में सक्षम नहीं थीं।

एरिल आयोडाइड्स इस प्रतिक्रिया के अंतःअणुक प्रतिक्रिया संस्करण के लिए उपयुक्त कार्यद्रव पाए गए, और महत्वपूर्ण रूप से, अंतर-आणविक रूप से केवल तभी संयोजन किया जा सकता है जब टोल्यूनि के स्थान पर विलायक के रूप में सामान्य उत्पादन के साथ इस्तेमाल किया गया था।



द्विश्वदंती फॉस्फीन लिगेंड्स
बुचवाल्ड-हार्टविग एमिनेशन के लिए लिगेंड के रूप में डिफेनिलफॉस्फिनोबिनाफिल (बीआईएनएपी) और डिफेनिलफॉस्फिनोफेरोसीन (डीपीपीएफ) के विकास ने प्राथमिक अमाइन को पहला विश्वसनीय विस्तार प्रदान किया और एरील आयोडाइड्स और ट्राइफलेट्स के कुशल युग्मन की स्वीकृति दी। (ऐसा माना जाता है कि द्विदंती लिगेंड ऑक्सीकर संयोजन के बाद पैलेडियम आयोडाइड डिमर के संरचना को रोकते हैं, प्रतिक्रिया को तेज करते हैं।) ये लिगेंड सामान्य रूप से उच्च दर पर युग्मित उत्पादों का उत्पादन करते हैं और उत्प्रेरक की पहली पीढ़ी की तुलना में अधिकतम उत्पादन करते हैं। उत्प्रेरक के रूप में इन लिगेंड्स की प्रारंभिक उपस्थिति अधिकांश सीमा तक अनपेक्षित थी, पहली पीढ़ी की प्रणाली में सक्रिय उत्प्रेरक के रूप में काम करने वाले मोनोलिगेटेड सम्मिश्र के लिए यंत्रवत साक्ष्य दिए गए थे। वास्तव में, दोनों प्रयोगशालाओं के पहले उदाहरण जेएसीएस के समान विषय में प्रकाशित हुए थे।

माना जाता है कि इन लिगैंड्स से केलेट प्रभाव एक खुले समन्वय स्थल को रोककर β-हाइड्राइड निष्कासन को अवरूद्ध कर देता है। वास्तव में, α-चिराल एमाइन पहली पीढ़ी के उत्प्रेरक प्रणाली के विपरीत, रेसमिकीकृत नहीं किया गया था जब चेलेटिंग लिगैंड्स को नियोजित किया गया था।

स्थिर रूप से बाधित लिगेंड्स
स्थूल त्रि- और डाय-अल्काइल फॉस्फीन लिगैंड्स को उल्लेखनीय रूप से सक्रिय उत्प्रेरक के रूप में दिखाया गया है, जिससे एरिल क्लोराइड्स, ब्रोमाइड्स, आयोडाइड्स और ट्राइफ्लेट्स के साथ एमाइन (प्राथमिक, माध्यमिक, इलेक्ट्रॉन विनिवर्तित, हेट्रोसायक्लिक, आदि) की एक विस्तृत श्रृंखला के युग्मन की स्वीकृति मिलती है। इसके अतिरिक्त, पारंपरिक एल्कोक्साइड और सिलामाइड आधार के स्थान पर हाइड्रॉक्साइड, कार्बोनेट और फॉस्फेट आधार को नियोजित करने वाली प्रतिक्रियाएं विकसित की गई हैं। बुचवाल्ड समूह ने डि-अल्काइल-बायरिल फॉस्फीन लिगैंड्स की एक विस्तृत श्रृंखला विकसित की है, जबकि हार्टविग समूह ने फेरोसिन-व्युत्पन्न और ट्रायलकिल फॉस्फीन लिगैंड्स पर ध्यान केंद्रित किया है।

इन लिगैंड्स के साथ देखी गई गतिविधि में प्रभावशाली वृद्धि को उत्प्रेरक चक्र के सभी चरणों में मोनोलिगेटेड पैलेडियम प्रजातियों के लिए उनकी प्रवृत्ति के लिए अधीन किया जाता है, प्रभावशाल रूप से ऑक्सीकर संयोजन, एमाइड संरचना और अपचायक निष्कासन की दर में वृद्धि होती है। इनमें से कई लिगैंड इलेक्ट्रॉन त्याग करने वाले एरेन-पैलेडियम अंतःक्रिया के माध्यम से β-हाइड्राइड निष्कासन के सापेक्ष अपचायक निष्कासन की दर को बढ़ाते हैं।

पैलेडियम उत्प्रेरक को निष्क्रिय करने की उनकी प्रवृत्ति के होने के बाद, इन परिस्थितियों में इलेक्ट्रॉन निकाले गए एमाइन और हेट्रोसायक्लिक कार्यद्रव का संयोजन किया जा सकता है।

अमोनिया समकक्ष
बुचवाल्ड-हार्टविग ऐमीनीकरण प्रतिक्रियाओं के लिए अमोनिया सबसे चुनौतीपूर्ण युग्मन साझेदारों में से एक है, एक समस्या पैलेडियम सम्मिश्रों के साथ इसके दृढ बंधन के लिए अधीन है। अमोनिया समकक्ष के रूप में काम करने वाले अभिकर्मकों के आधार पर इसे दूर करने के लिए कई रणनीतियां विकसित की गई हैं। बेंजोफेनोन इमाइन या सिलीलामाइड का उपयोग इस सीमा को दूर कर सकता है, और बाद में जल अपघटन प्राथमिक एनिलिन प्रस्तुत करता है।

एक उत्प्रेरक प्रणाली जो जोसिफ़ॉस-प्रकार के लिगैंड का उपयोग करके अमोनिया को सीधे युग्मित कर सकती है।

C-N युग्मन पर विविधताएं: C-O, C-S, और C-C युग्मन
ऐमीनीकरण के लिए नियोजित परिस्थितियों के समान, अल्कोहल (रसायन विज्ञान) को एरिल हैलाइड्स के साथ संयोजन साथ जोड़ा जा सकता है ताकि संबंधित एरील ईथर का उत्पादन किया जा सके। यह इस प्रक्रिया के कठोर अनुरूपों जैसे उल्मन संक्षेपण के लिए एक सुविधाजनक प्रतिस्थापन के रूप में कार्य करता है।

थिओल्स और थियोफेनॉल्स को एरिल हैलाइड्स के साथ बुचवाल्ड-हार्टविग-प्रकार की स्थितियों के अंतर्गत संयोजन किया जा सकता है ताकि संबंधित एरिल थियोएथर्स का उत्पादन किया जा सके। इसके अतिरिक्त, मेकेपेरेस्टर को इसी एरियल हलाइड से थियोफेनोल उत्पन्न करने के लिए H2S-समतुल्य के रूप में नियोजित किया गया है।

एनोलेट्स और अन्य समान कार्बन नाभिकस्नेहीभी α-एरील केटोन्स, मैलोनेट्स, नाइट्राइल्स आदि का उत्पादन करने के लिए युग्मित किया जा सकता है। इस परिवर्तन का विस्तार समान रूप से लिगैंड-निर्भर है और कई प्रणालियां विकसित की गई हैं। इस प्रक्रिया के लिए कई ऊर्जावान तरीके विकसित किए गए हैं।

पैलेडियम के अतिरिक्त तांबे और निकल के सम्मिश्रों को नियोजित करने वाली प्रतिक्रिया के कई संस्करण भी विकसित किए गए हैं।

बाहरी संबंध

 * Buchwald–Hartwig Coupling – Recent Literature
 * Buchwald–Hartwig Chemistry Ian Mangion MacMillan Group Meeting July 30, 2002 Link
 * Buchwald–Hartwig reaction Precious-Metal catalysts from Acros Organics for coupling reactions in organic synthesis Link