टाइरोसिन किनसे

टाइरोसिन काइनेज एंजाइम होता है जो एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट से फॉस्फेट समूह को कोशिका के भीतर विशिष्ट प्रोटीन के टायरोसिन अवशेषों में स्थानांतरित कर सकता है। यह कई कोशिकीय कार्यों में ऑन अथवा ऑफ स्विच के रूप में कार्य करता है।

टाइरोसिन काइनेसेस एंजाइमों के बड़े वर्ग से संबंधित होते हैं, जिन्हें प्रोटीन काइनेसेस के रूप में जाना जाता है, जो फॉस्फेट को सेरीन और थ्रेओनीन जैसे अन्य अमीनो अम्ल से भी संयोजित करते हैं। काइनेसेस द्वारा प्रोटीन का फॉस्फोरिलन कोशिका (सिग्नल ट्रांसडक्शन) के भीतर संकेतों को संचारित करने और कोशिका विभाजन जैसी कोशिकीय गतिविधि को विनियमित करने के लिए महत्वपूर्ण तंत्र होता है।

प्रोटीन काइनेज उत्परिवर्तित हो सकते हैं, प्रारम्भ स्थिति में स्टक हो सकते हैं, और कोशिका के अनियमित विकास का कारण बन सकते हैं, जो कैंसर के विकास के लिए आवश्यक चरण है। इसलिए, काइनेज अवरोधक जैसे इमैटिनिब और ओसिमर्टिनिब, अधिकांशतः कैंसर के उपचार में प्रभावी होते हैं।

अधिकांश टाइरोसिन काइनेसेस में संबद्ध प्रोटीन टाइरोसिन फॉस्फेट होता है, जो फॉस्फेट समूह को विस्थापित कर देता है।

प्रतिक्रिया
प्रोटीन काइनेसेस एंजाइमों का समूह है जिसमें उत्प्रेरक सबयूनिट होता है जो गामा (टर्मिनल) फॉस्फेट को न्यूक्लियोसाइड ट्राइफॉस्फेट (अधिकांशतः एटीपी) से प्रोटीन सब्सट्रेट साइड-चेन में अधिक अमीनो अम्ल अवशेषों में स्थानांतरित करता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन कार्य को प्रभावित करने वाला परिवर्तनकारी परिवर्तन होता है। एंजाइम दो व्यापक वर्गों में आते हैं, जो सब्सट्रेट विशिष्टता सेरीन/थ्रेओनीन-विशिष्ट और टायरोसिन-विशिष्ट (इस लेख का विषय) के संबंध में विशेषता रखते हैं।

कार्य
काइनेज एंजाइमों का बड़ा समूह है जो न्यूक्लियोसाइड ट्राइफॉस्फेट दाता, जैसे एटीपी, से स्वीकर्ता अणु के लिए फॉस्फोरिल समूह के हस्तांतरण को उत्प्रेरित करने के लिए उत्तरदायी है। टाइरोसिन काइनेसेस प्रोटीन में टाइरोसिन अवशेषों के फॉस्फोरिलन को उत्प्रेरित करता है। जिसके प्रतिकार में टाइरोसिन अवशेषों का फॉस्फोरिलन प्रोटीन के कार्य में परिवर्तन का कारण बनता है जिसमें वे निहित होते हैं।

टाइरोसिन अवशेषों पर फॉस्फोरिलन प्रोटीन में एंजाइम गतिविधि, उपकोशिकीय स्थानीयकरण और अणुओं के मध्य परस्पर क्रिया जैसे गुणों की विस्तृत श्रृंखला को नियंत्रित करता है। इसके अतिरिक्त, टाइरोसिन काइनेसेस कई सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड में कार्य करता है, जिसमें बाह्यकोशिकीय सिग्नल कोशिका झिल्ली के माध्यम से कोशिका द्रव्य और अधिकांशतः कोशिका केंद्रक तक प्रेषित होते हैं, जहां जीन प्रकटन को संशोधित किया जा सकता है। अंत में उत्परिवर्तन के कारण कुछ टाइरोसिन काइनेसेस संवैधानिक रूप से सक्रिय हो सकते हैं, निरंतर कार्यात्मक अवस्था जो कैंसर के प्रारम्भ अथवा प्रगति में योगदान कर सकती है।

टाइरोसिन काइनेसेस विभिन्न प्रकार की प्रक्रियाओं, मार्गों और क्रियाओं में कार्य करते हैं, और शरीर में महत्वपूर्ण घटनाओं के लिए उत्तरदायी होते हैं। रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस ट्रांसमेम्ब्रेन सिग्नलिंग में कार्य करते हैं, जबकि कोशिका कार्य के भीतर टाइरोसिन काइनेसेस केंद्रक तक सिग्नल ट्रांसडक्शन में कार्य करते हैं। केंद्रक में टायरोसिन काइनेज गतिविधि में कोशिका-चक्र नियंत्रण और प्रतिलेखन कारकों के गुण सम्मिलित होते हैं। इस प्रकार, वास्तव में, टाइरोसिन काइनेज गतिविधि माइटोजेनेसिस अथवा कोशिका में समसूत्रण के प्रेरण में सम्मिलित होती है; इस प्रक्रिया के समय साइटोसोल में प्रोटीन और केंद्रक में प्रोटीन टाइरोसिन अवशेषों पर फॉस्फोराइलेट होते हैं। कोशिकीय विकास और प्रजनन टाइरोसिन काइनेज पर निर्भर हो सकते हैं। टाइरोसिन काइनेज कार्य केन्द्रक आव्यूह में देखा गया है, जिसमें क्रोमेटिन नहीं अपितु केन्द्रक आवरक और "फ़िब्रोस वेब" सम्मिलित है जो डीएनए को भौतिक रूप से स्थिर करने का कार्य करता है। विशिष्ट रूप से, Lyn, Src (जीन) सदस्य में अन्य प्रकार का काइनेज जिसे केन्द्रक आव्यूह में पहचाना गया था, कोशिका चक्र को नियंत्रित करता हुआ प्रतीत होता है। एसआरसी सदस्य टाइरोसिन काइनेसेस निकटता से संबंधित हैं किन्तु विभिन्न प्रकार की कार्यक्षमता प्रदर्शित करते हैं। Src परिवार टाइरोसिन काइनेसेस की भूमिकाएँ अथवा अभिव्यक्तियाँ कोशिका प्रकार के साथ कोशिका वृद्धि और विशिष्टीकरण के समय अधिक भिन्न होती हैं। सामान्य रूप से लिन और एसआरसी परिवार टाइरोसिन काइनेसेस को सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे में कार्य करने के लिए जाना जाता है। इस तथ्य के प्रमाण हैं कि लिन कोशिका झिल्ली पर स्थानीयकृत है; लिन विभिन्न प्रकार के रिसेप्टर अणुओं के साथ शारीरिक और कार्यात्मक दोनों प्रकार से संयोजित है।

तंतुकोशिका - कोशिका का प्रकार जो बाह्य आव्यूह और कोलेजन को संश्लेषित करता है और घाव भरने में सम्मिलित होता है - जिसे पॉलीओमावायरस द्वारा रूपांतरित किया गया है, जिसके कोशिकीय आव्यूह में उच्च टाइरोसिन गतिविधि होती है। इसके अतिरिक्त, टाइरोसिन काइनेज गतिविधि को कोशिकीय परिवर्तन से संबंधित होने के लिए निर्धारित किया गया है। यह भी प्रदर्शित किया गया है कि टाइरोसिन पर मध्य-टी एंटीजन का फॉस्फोरिलन भी कोशिका परिवर्तन से संयोजित है, वह परिवर्तन जो कोशिकीय विकास अथवा प्रजनन के समान है।

जीवित जीव के सामान्य अस्तित्व में यांत्रिक बल और नियामक संकेतों का संचरण अधिक वास्तविक है। प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज भी इस कार्य में भूमिका निभाता है। पीटीके2 नामक प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज, जिसे फोकल आसंजन काइनेज (एफएके) भी कहा जाता है, कोशिकीय फोकल आसंजनों के प्रभाव में होने की संभावना होती है, जिस प्रकार एफएके के इम्यूनोफ्लोरेसेंट स्थानीयकरण से संकेत प्राप्त होता है। फोकल आसंजन मैक्रोमोलेक्युलर संरचनाएं होती हैं जो यांत्रिक बल और नियामक संकेतों के संचरण में कार्य करती हैं।

कोशिकीय प्रसार, जैसा कि ऊपर कुछ विस्तार से बताया गया है, टाइरोसिन काइनेज पर निर्भर हो सकता है। केन्द्रक आव्यूह में टाइरोसिन काइनेज कार्य देखा गया है। लिन, काइनेज का वह प्रकार जिसका केन्द्रक आव्यूह में सर्वप्रथम अन्वेषण किया गया था, टाइरोसिन काइनेसेस के एसआरसी परिवार का अंश है, जो कि विभेदित, कैल्शियम-उत्तेजित केर्टिनोसाइट्स के केंद्रक में समाहित हो सकता है। लिन, केन्द्रक आव्यूह में, केन्द्रक आवरक और "फ़िब्रोस वेब" के मध्य जो डीएनए को भौतिक रूप से स्थिर करता है, आव्यूह के सहयोग से कार्य करता पाया गया। इसके अतिरिक्त, यह कोशिका चक्र पर निर्भर प्रतीत होता है। यद्यपि, केन्द्रक आव्यूह के भीतर कुल टाइरोसिन काइनेज गतिविधि में लिन प्रोटीन का योगदान अज्ञात है; क्योंकि लिन को केवल आंशिक रूप से प्राप्त किया गया था, इसकी गतिविधि का त्रुटिहीन माप प्रबंधित नहीं किया जा सका। संकेत, जैसे कि वेजेस्ना एट अल. (1996) के अनुसार, लिन पॉलीपेप्टाइड्स केन्द्रक आव्यूह में टाइरोसिन काइनेज गतिविधि से संयोजित हैं। प्राप्त किया गया लिन एंजाइमेटिक रूप से सक्रिय था, जो इस धारणा के लिए समर्थन प्रदान करता था।

तथापि प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज की संभावित भूमिका चूहों में एंडोटॉक्सिन के कारण संचार विफलता और अंग की शिथिलता की स्थिति में है, जहां अवरोधक टाइरफोस्टिन और जेनिस्टिन के प्रभाव प्रोटीन टायरोसिन काइनेज के साथ सम्मिलित होते हैं। कोशिकाओं की झिल्लियों में उपस्थित रिसेप्टर्स द्वारा प्राप्त परिवेश में सिग्नल कोशिका साइटोप्लाज्म में संचारित होते हैं। बाए एट अल (2009), के अनुसार रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस के कारण ट्रांसमेम्ब्रेन सिग्नलिंग, परस्पर क्रियाओं पर अत्यधिक निर्भर करता है, उदाहरण के लिए, एसएच2 प्रोटीन डोमेन द्वारा मध्यस्थता, प्रयोग के माध्यम से यह निर्धारित किया गया है कि एसएच2 प्रोटीन डोमेन चयनात्मकता टाइरोसिन काइनेज से संयोजित कोशिकीय प्रक्रियाओं की मध्यस्थता में कार्यात्मक है। रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस इस विधि से, वृद्धि कारक रिसेप्टर सिग्नलिंग को प्रभावित कर सकता है। यह अधिक वास्तविक कोशिकीय संचार कार्यों मेटाज़ोन्स में से है।

विनियमन
बड़े परिवर्तन कभी-कभी प्रेरित होते हैं जब टाइरोसिन काइनेज एंजाइम अन्य कारकों से प्रभावित होता है। कारकों में से अणु है जो प्रोटीन द्वारा विपरीत रूप से बंधा होता है, जिसे लिगैंड कहा जाता है। कई रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस, यद्यपि निश्चित रूप से सभी नहीं, प्रोटीन-काइनेज गतिविधि तब तक नहीं करते जब तक कि इनमें से किसी लिगेंड द्वारा कब्जा नहीं किया जाता है अथवा सक्रिय नहीं किया जाता है। यद्यपि अधिक शोध इंगित करता है कि रिसेप्टर्स एंडोसोम के भीतर सक्रिय रहते हैं, बार यह सोचा गया था कि लिगैंड्स के कारण होने वाली एंडोसाइटोसिस उस प्रक्रिया के लिए उत्तरदायी घटना थी जिसमें रिसेप्टर्स निष्क्रिय होते हैं। सक्रिय रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज रिसेप्टर्स को कम समय में आंतरिक (सिस्टम में वापस पुनर्नवीनीकरण) किया जाता है और अंततः लाइसोसोम में पहुंचाया जाता है, जहां वे पाचन में भाग लेने वाले कैटोबोलिक एसिड हाइड्रॉलिसिस के निकट काम करते हैं। अलग-अलग रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज सिस्टम में अलग-अलग भूमिकाओं में आंतरिक सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स सम्मिलित हैं, जिनमें से बारीकियों पर शोध किया गया था। इसके अतिरिक्त, लिगेंड प्रतिवर्ती बंधन में भाग लेते हैं, अवरोधक गैर-सहसंयोजक बंधन के साथ (विभिन्न प्रकार के अवरोध इस पर निर्भर करते हैं कि क्या ये अवरोधक एंजाइम, एंजाइम-सब्सट्रेट परिसर, अथवा दोनों को बांधते हैं)। बहुसंयोजकता, जो विशेषता है जो संबंधित वैज्ञानिक अनुसंधान में सम्मिलित कुछ लोगों के लिए विशेष रुचि रखती है, ऐसी घटना है जो इकाई पर स्थित कई लिगेंडों के समवर्ती बंधन से दूसरे पर कई संयोगी रिसेप्टर्स के लिए होती है। किसी भी मामले में, लिगैंड का अपने साथी से बंधन स्पष्ट रूप से उन प्रभावों के कारण होता है जो कई प्रोटीनों की कार्यक्षमता पर पड़ सकते हैं। लिगैंड-सक्रिय रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस, जैसा कि उन्हें कभी-कभी संदर्भित किया जाता है, अनूठी विशेषता प्रदर्शित करता है। बार टाइरोसिन रिसेप्टर काइनेज अपने लिगैंड से बंध जाता है, यह कोशिका के साइटोसोल में रहने वाले टाइरोसिन काइनेज को बाँधने में सक्षम होता है।

एरिथ्रोसाइट्स

कार्रवाई में इस ट्रिगर-सिस्टम का उदाहरण वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एरिथ्रोसाइट्स के गठन को विनियमित किया जाता है। स्तनधारियों में यह प्रणाली होती है, जो गुर्दे में शुरू होती है जहां विकासात्मक संकेत निर्मित होता है। विकासात्मक संकेत, जिसे साइटोकिन भी कहा जाता है, इस मामले में एरिथ्रोपोइटिन है। (साइटोकिन्स हेमेटोपोएटिक कोशिका प्रसार और भेदभाव के प्रमुख नियामक हैं।) हेमेटोपोएटिक साइटोकाइन रिसेप्टर्स सक्रिय होने पर एरिथ्रोपोइटिन की गतिविधि शुरू की जाती है। एरिथ्रोसाइट नियमन में, एरिथ्रोपोइटिन प्रोटीन है जिसमें 165 अमीनो अम्ल होते हैं जो साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन काइनेज जेे को सक्रिय करने में भूमिका निभाते हैं। कुछ नए शोधों के परिणामों ने यह भी संकेत दिया है कि उपरोक्त साइटोकिन रिसेप्टर्स जानूस काइनेज सदस्यों के साथ काम करते हैं। साइटोकिन रिसेप्टर्स JAK काइनेसेस को सक्रिय करते हैं। इसके बाद कोशिका झिल्ली में स्थित कई सिग्नलिंग प्रोटीन के फॉस्फोरिलन का परिणाम होता है। यह बाद में लिगैंड-मध्यस्थता वाले रिसेप्टर्स और इंट्राकोशिका्युलर सिग्नलिंग पाथवे सक्रियण दोनों की उत्तेजना को प्रभावित करता है। JAK kinases के लिए सबस्ट्रेट्स कुछ जीन प्रतिक्रियाओं और अधिक को मध्यस्थ करते हैं। प्रक्रिया रक्त कोशिकाओं के उत्पादन में मध्यस्थता के लिए भी उत्तरदायी है। इस मामले में, एरिथ्रोपोइटिन संबंधित प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर को बांधता है, रिसेप्टर को डिमराइज करता है। बाइंडिंग के माध्यम से काइनेज JAK को सक्रिय करने के लिए डिमर उत्तरदायी है। एरिथ्रोपोइटिन रिसेप्टर के साइटोप्लाज्मिक डोमेन में स्थित टायरोसिन अवशेषों को सक्रिय प्रोटीन काइनेज जेे द्वारा परिणामस्वरूप फास्फोराइलेट किया जाता है। कुल मिलाकर, यह भी है कि एरिथ्रोसाइट गठन को विनियमित करने के लिए लिगैंड द्वारा रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज को कैसे सक्रिय किया जा सकता है।

अन्य उदाहरण
इसके समान कारक-प्रभावित प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज गतिविधि के अतिरिक्त उदाहरण उपस्थित हैं। एडेप्टर प्रोटीन जैसे कि Grb2 रिसेप्टर प्रोटीन काइनेजिस के प्रभाव में फॉस्फेट-टायरोसिन अवशेषों को बांध देगा। यह तंत्र सामान्य है जो प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को भड़काता है।

इसके अतिरिक्त, परिस्थिति का वर्णन करने के लिए, इंसुलिन से जुड़े कारकों को टाइरोसिन काइनेज को प्रभावित करने के लिए निर्धारित किया गया है। इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट अणु होते हैं जो इंसुलिन के प्रभाव को विनियमित करके सिग्नलिंग में कार्य करते हैं। कई रिसेप्टर एंजाइमों में बारीकी से संबंधित संरचना और रिसेप्टर टाइरोसिन कीनेस गतिविधि होती है, और यह निर्धारित किया गया है कि मूलभूत अथवा प्रोटोटाइपिक रिसेप्टर एंजाइम इंसुलिन है। इंसुलिन रिसेप्टर सबस्ट्रेट्स IRS2 और IRS3 प्रत्येक में विशिष्ट विशिष्ट ऊतक कार्य और वितरण होता है जो रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस द्वारा शुरू किए गए मार्गों में सिग्नलिंग क्षमताओं को बढ़ाने के लिए कार्य करता है। सक्रिय IRS-1 अणु इंसुलिन द्वारा निर्मित सिग्नल को बढ़ाते हैं। इसके विपरीत, इंसुलिन रिसेप्टर सिस्टम एंडोसोमल सिग्नलिंग की प्रभावकारिता को कम करता प्रतीत होता है।

एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर सिस्टम, जैसे, मध्यवर्ती उदाहरण के रूप में इस्तेमाल किया गया है। इस मामले में कुछ संकेत वास्तविक कोशिका की सतह से उत्पन्न होते हैं किन्तु अन्य संकेत इंडोसोम के भीतर से निकलते प्रतीत होते हैं। लिगैंड-विशिष्ट संकेतों को बनाने के लिए इस प्रकार का कार्य साधन हो सकता है। यह इस धारणा का समर्थन करता है कि तस्करी, एमआरएनए अनुवाद के बाद प्रोटीन के संशोधन के लिए शब्द, रिसेप्टर सिग्नलिंग के कार्य के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है।

संरचना
प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज प्रोटीन में प्रोटीन काइनेज डोमेन होता है, जिसमें ए एन टर्मिनल लोब होता है जिसमें 5 बीटा शीट स्ट्रैंड होते हैं और अल्फा हेलिक्स जिसे सी-हेलिक्स कहा जाता है, और सी टर्मिनल डोमेन में आमतौर पर 6 अल्फा हेलिकॉप्टर (हेलिसेस डी, ई, एफ, जी, एच, और आई)। काइनेज डोमेन कंट्रोल कटैलिसीस के केंद्र में दो लूप। कैटेलिटिक लूप में एचआरडी मोटिफ होता है (आमतौर पर अनुक्रम हिज-आर्ग-एस्प के साथ)। इस मूल भाव का एसपारटिक एसिड उत्प्रेरण के समय Tyr पर सब्सट्रेट OH समूह के साथ हाइड्रोजन बंधन बनाता है। अन्य पाश सक्रियण पाश है, जिसकी स्थिति और रचना आंशिक रूप से निर्धारित करती है कि काइनेज सक्रिय है अथवा निष्क्रिय। सक्रियण पाश DFG मूल भाव से शुरू होता है (आमतौर पर अनुक्रम Asp-Phe-Gly के साथ)। प्रोटीन डेटा बैंक में टाइरोसिन काइनेज की 1500 से अधिक 3डी संरचनाएं उपलब्ध हैं। उदाहरण है, मानव इंसुलिन रिसेप्टर के टाइरोसिन काइनेज डोमेन की क्रिस्टल संरचना।

परिवार
टाइरोसिन काइनेसेस को दो मुख्य परिवारों में विभाजित किया गया है:
 * प्रोटीन काइनेज#रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज रिसेप्टर-लिंक्ड काइनेसेस
 * वे जो साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन हैं

मानव जीनोम में 90 से अधिक प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस (पीटीके) पाए गए हैं। वे दो वर्गों, रिसेप्टर और गैर-रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस में विभाजित हैं।

रिसेप्टर
2004 तक, 58 रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेसेस (आरटीके) ज्ञात थे, जिन्हें 20 उप-परिवारों में बांटा गया था। वे विभिन्न कोशिकीय गतिविधियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं जिनमें विकास (न्यूरोट्रॉफ़िन संकेत द्वारा), कोशिकीय विभेदीकरण, चयापचय, आसंजन, गतिशीलता और मृत्यु सम्मिलित हैं। RTK बाह्य डोमेन से बना है, जो विशिष्ट लिगैंड, ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और इंट्राकोशिका्युलर कैटेलिटिक डोमेन को बाँधने में सक्षम है, जो चयनित सबस्ट्रेट्स को बाइंड और फॉस्फोराइलेट करने में सक्षम है। लिगैंड को बाह्य क्षेत्र में बांधने से आरटीके में संरचनात्मक पुनर्व्यवस्था की श्रृंखला होती है जो इसके एंजाइमेटिक सक्रियण की ओर ले जाती है। विशेष रूप से, काइनेज डोमेन के कुछ हिस्सों की आवाजाही एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) और सबस्ट्रेट (जैव रसायन) को सक्रिय साइट तक मुफ्त पहुंच प्रदान करती है। यह इंट्राकोशिका्युलर प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से घटनाओं का झरना ट्रिगर करता है जो अंततः केंद्रक को बाह्य संकेत प्रेषित (ट्रांसड्यूस) करता है, जिससे जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन होता है। कई आरटीके ऑन्कोजेनेसिस में सम्मिलित हैं, या तो जीन म्यूटेशन अथवा क्रोमोसोम ट्रांसलोकेशन द्वारा, या केवल अति-अभिव्यक्ति द्वारा। हर मामले में, परिणाम अति-सक्रिय काइनेज होता है, जो कैंसर कोशिकाओं को विपथनशील, लिगेंड-स्वतंत्र, गैर-विनियमित विकास प्रोत्साहन प्रदान करता है।

साइटोप्लाज्मिक/गैर-रिसेप्टर
मनुष्यों में, 32 साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस होते हैं.

पहले गैर-रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज की पहचान Src (जीन) | v-src ऑन्कोजीन प्रोटीन थी। अधिकांश पशु कोशिकाओं में टाइरोसिन काइनेसेस के Src परिवार के या अधिक सदस्य होते हैं। चिकन सारकोमा वायरस, ऊपर उल्लिखित रूस सार्कोमा वायरस, सामान्य कोशिकीय एसआरसी जीन के उत्परिवर्तित संस्करणों को ले जाने के लिए पाया गया था। उत्परिवर्तित v-src जीन ने एंजाइम गतिविधि के सामान्य अंतर्निहित निषेध को खो दिया है जो कोशिकीय SRC (c-src) जीन की विशेषता है। एसआरसी परिवार के सदस्यों को कई कोशिकीय प्रक्रियाओं को विनियमित करने के लिए पाया गया है। उदाहरण के लिए, टी-कोशिका एंटीजन रिसेप्टर Lck और Fyn की सक्रियता से इंट्राकोशिका्युलर सिग्नलिंग की ओर जाता है, दो प्रोटीन जो संरचनात्मक रूप से Src के समान हैं।

नैदानिक ​​महत्व
कैंसर के उपचार में उनके प्रभाव के कारण टाइरोसिन काइनेसेस आज विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं। उत्परिवर्तन जो कुछ टाइरोसिन काइनेसेस को संवैधानिक रूप से सक्रिय बनाता है, कई कैंसर से जुड़ा हुआ है। इमैटिनिब (ब्रांड नाम ग्लीवेक और ग्लिवेक) दवा है जो इन टाइरोसिन काइनेसेस के उत्प्रेरक फांक को बांधने में सक्षम है, इसकी गतिविधि को रोकता है। टाइरोसिन काइनेज गतिविधि अन्य घटनाओं में भी महत्वपूर्ण रूप से सम्मिलित होती है जिन्हें कभी-कभी अत्यधिक प्रतिकूल माना जाता है। उदाहरण के लिए, एंजाइम की बढ़ी हुई गतिविधि को कोशिका विभाजन जैसे कुछ प्रणालियों के कार्य के विचलन में फंसाया गया है। स्थानीय सूजन से संबंधित कई बीमारियां भी सम्मिलित हैं जैसे एथेरोस्क्लेरोसिस और सोरायसिस, या प्रणालीगत सूजन जैसे सेप्सिस और सेप्टिक शॉक। कई वायरस संक्रमण के समय टाइरोसिन काइनेज कार्य को लक्षित करते हैं। पोलियोमा वायरस केन्द्रक आव्यूह के अंदर टाइरोसिन काइनेज गतिविधि को प्रभावित करता है। फाइब्रोब्लास्ट स्तनधारी कोशिकाओं में घाव भरने और कोशिका संरचना निर्माण में सम्मिलित कोशिकाएं हैं। जब इन कोशिकाओं को पोलियोमा वायरस द्वारा रूपांतरित किया जाता है, तो कोशिकीय आव्यूह में उच्च टाइरोसिन गतिविधि देखी जाती है, जो कोशिकीय प्रसार से भी संबंधित होती है। अन्य वायरस जो टाइरोसिन काइनेज को लक्षित करता है, वह है रूस सार्कोमा वायरस, रेट्रोवायरस जो मुर्गियों में सार्कोमा का कारण बनता है। संक्रमित कोशिकाएं स्पष्ट संरचना संशोधनों और कोशिका विकास विनियमन को प्रदर्शित करती हैं जो बेहद असामान्य है। Rous sarcoma वायरस द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस कोशिकीय परिवर्तन का कारण बनते हैं, और इन्हें ओंकोप्रोटीन कहा जाता है। इसके अतिरिक्त, टायरोसिन काइनेज कभी-कभी गलत तरीके से काम कर सकता है जिससे गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर की ओर जाता है। सामान्य, व्यापक कैंसर, नॉन-स्मॉल कोशिका लंग कैंसर, स्तन, कोलोरेक्टल, और प्रोस्टेट कैंसर की कुल संख्या की तुलना में अधिक लोगों की मृत्यु का कारण है।

शोध से पता चला है कि सामान्य कोशिकाओं में ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर- और झिल्ली से जुड़े प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस दोनों द्वारा टाइरोसिन के अवशेषों पर प्रोटीन फॉस्फोरिलन होता है। फॉस्फोराइलेशन कोशिकीय सिग्नलिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जो विकास कारकों की संख्या और विविधता को नियंत्रित करता है। यह अवलोकन से स्पष्ट है कि रूस सरकोमा वायरस से प्रभावित कोशिकाएं स्पष्ट संरचनात्मक संशोधनों और सामान्य कोशिका वृद्धि विनियमन की कुल कमी प्रदर्शित करती हैं। रूस सार्कोमा वायरस-एन्कोडेड ओंकोप्रोटीन प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस हैं जो इस कोशिकीय परिवर्तन का कारण हैं, और इसके लिए आवश्यक हैं। कोशिका संरचना और विकास विनियमन में परिवर्तन के साथ-साथ टाइरोसिन फॉस्फोरिलन गतिविधि भी बढ़ जाती है या घट जाती है। इस प्रकार, कोशिकाओं द्वारा प्रदर्शित निश्चित परिवर्तन उस भूमिका पर निर्भर है जो टाइरोसिन काइनेज प्रदर्शित करता है। लिम्फोसाइटों के सक्रियण में प्रोटीन टाइरोसिन काइनेसेस की प्रमुख भूमिका होती है। इसके अतिरिक्त, वे अधिवृक्क क्रोमाफिन, प्लेटलेट्स और तंत्रिका कोशिकाओं जैसे कोशिका प्रकारों में संचार मार्गों की मध्यस्थता में कार्यात्मक हैं।

चर्चा किए गए प्रभावों, जैसे उत्परिवर्तन और अधिक के कारण टाइरोसिन काइनेज जीव के भीतर अनियमित एंजाइम बन सकता है। यह व्यवहार विनाश का कारण बनता है; आवश्यक प्रक्रियाएं अव्यवस्थित हो जाती हैं। सिस्टम जिस पर जीव निर्भर करता है खराब हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप अधिकांशतः कैंसर होता है। इस प्रकार की परिस्थिति को रोकना अत्यधिक वांछनीय है। बहुत से शोधों ने पहले ही महत्वपूर्ण प्रभाव को नोट किया है कि मौलिक रूप से कार्य करने वाले प्रोटीन टाइरोसिन काइनेज एंजाइम के अवरोधकों का संबंधित बीमारियों पर प्रभाव पड़ता है। (टायरोसिन-काइनेज अवरोधक देखें)

नॉन-स्मॉल कोशिका लंग कैंसर
क्लिनिकल परीक्षण में टाइरोसिन काइनेज के अवरोधक के लिए कैंसर की प्रतिक्रिया का मूल्यांकन किया गया था। इस मामले में, Gefitinib टाइरोसिन काइनेज का अवरोधक है। गलत टाइरोसिन काइनेज कार्य गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर का कारण बन सकता है। जिफिटिनिब टाइरोसिन काइनेज अवरोधक है जो एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर को लक्षित करता है, गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर वाले रोगियों में अनुकूल परिणाम उत्पन्न करता है। स्तन, कोलोरेक्टल और प्रोस्टेट कैंसर की तुलना में आम, व्यापक कैंसर, गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों का कैंसर अधिक लोगों में मौत का कारण है। यह कैंसर के उपचार में संभावित लक्ष्यों के रूप में टाइरोसिन काइनेज अवरोधकों पर शोध करने के लिए मजबूत प्रेरणा है। जिफिटिनिब, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर के रूप में कार्य करता है, नॉन-स्मॉल कोशिका लंग कैंसर से संबंधित लक्षणों में सुधार करता है और इसके परिणामस्वरूप रेडियोग्राफिक ट्यूमर रिग्रेशन होता है। यह ऐसे अवरोधक की प्रभावकारिता का उदाहरण है। निषेध की प्रक्रिया से पता चलता है कि कैंसर कैसे बना रहता है। एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर में उत्परिवर्तन कोशिका अस्तित्व को बढ़ावा देने वाले सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करते हैं। नॉन-स्माल कोशिका लंग कैंसर कोशिकाएं इन उत्तरजीविता संकेतों पर निर्भर हो जाती हैं। गैर-छोटे कोशिका कैंसर के उपचार के लिए दवा के रूप में जिफिटिनिब का उत्तरजीविता संकेतों का निषेध इसकी प्रभावकारिता के लिए योगदान कारक हो सकता है।

गेफिटिनिब मनुष्यों द्वारा अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और उपचार के परिणामस्वरूप 43% की लक्षण सुधार दर (33% -53% अंतराल में 95% आत्मविश्वास के साथ) रोगियों के लिए होती है, जिन्हें 250 मिलीग्राम गेफिटिनिब और 35% (95% आत्मविश्वास के साथ) प्राप्त होता है। 26%–45% अंतराल) उन लोगों के लिए जिन्हें 500 मिलीग्राम दिया गया था। परीक्षण में, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर ने अवरोधक के लिए तेजी से प्रतिक्रिया दिखाई, जैसा कि कैंसर के लक्षणों में सुधार के द्वारा दिखाया गया है। प्रत्येक समूह में, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर उपचार के सप्ताह के बाद सुधार देखा गया। प्रति दिन बार जिफिटिनिब लगाने से गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर रोगियों में "तेजी से" लक्षण सुधार और ट्यूमर के प्रतिगमन का कारण बनता है। चिकित्सा अनुसंधान के क्षेत्र में, यह टाइरोसिन काइनेज से जुड़े कैंसर के इलाज के लिए अवरोधक के उपयोग का विशेष रूप से महत्वपूर्ण उदाहरण है। इस परीक्षण में की गई खोजों से पहले केवल कीमोथेरेपी, सर्जरी और रेडियोथेरेपी ही प्रमुख विकल्प उपलब्ध थे। प्रति दिन बार Gefitinib मौखिक उपचार के दुष्प्रभाव महत्वपूर्ण माने गए। 250 मिलीग्राम समूह में 57% और 500 मिलीग्राम समूह के 75% रोगियों में दस्त की सूचना मिली थी। मरीज को ग्रेड 2 की तुलना में अधिक गंभीर दस्त था, जिसमें केवल दिन में छह बार मल त्याग होता था। इसके अतिरिक्त, मौत संभवतः एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर उपचार के कारण हुई; हालाँकि, सहसंबंध बिल्कुल स्पष्ट नहीं है। इसके अतिरिक्त, 250 मिलीग्राम समूह में 62% रोगियों में त्वचा की विषाक्तता देखी गई। फिर भी, Gefitinib के दुष्प्रभाव केवल "आम तौर पर हल्के, प्रबंधनीय, असंचयी और प्रतिवर्ती" थे। दुर्भाग्य से, अवरोधक लेना बंद करना प्रतिकूल लक्षणों की मात्र उलट रणनीति हो सकती है। Gefitinib अभी भी अन्य कैंसर उपचारों की तुलना में काफी सुरक्षित और प्रभावी उपचार का प्रतिनिधित्व करता है।

इसके अतिरिक्त, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर ट्यूमरजेनिसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जो नए ट्यूमर का उत्पादन है। 2010 तक कैंसर के इलाज के लिए दो मोनोक्लोनल एंटीबॉडी और एर्लोटिनिब नामक अन्य छोटे-अणु टाइरोसिन काइनेज अवरोधक को भी विकसित किया गया था।

12 जुलाई, 2013 एफडीए ने मेटास्टैटिक नॉन-स्माल कोशिका लंग कैंसर (NSCLC) वाले रोगियों के प्रथम-पंक्ति उपचार के लिए एफैटिनिब मल्टीपल रिसेप्टर, अपरिवर्तनीय TKI को मंजूरी दी, जिनके ट्यूमर में एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) म्यूटेशन है।

क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया
बीसीआर-एबीएल संवैधानिक रूप से सक्रिय टाइरोसिन काइनेज है जो क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया से जुड़ा है। यह संलयन जीन से बनता है जब गुणसूत्र 9 और 22 के टुकड़े टूट जाते हैं और व्यापारिक स्थान होते हैं। गुणसूत्र 9 से ABL जीन BCR-ABL संलयन जीन बनाने के लिए गुणसूत्र 22 पर BCR जीन से जुड़ता है। बीसीआर-एबीएल के परिवर्तन के लिए टाइरोसिन काइनेज गतिविधि महत्वपूर्ण है। इसलिए इसे रोकने से कैंसर के लक्षणों में सुधार होता है। CML के इलाज के लिए वर्तमान में उपलब्ध Bcr-Abl टाइरोसिन काइनेज अवरोधकों में imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib और ponatinib हैं।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर
गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) कैंसर कीमोथेरेपी उपचार का सामना करने के लिए जाने जाते हैं और उन्नत मामलों में किसी भी प्रकार की चिकित्सा (2001 में) का जवाब नहीं देते हैं। यद्यपि, मेटास्टैटिक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रॉमल ट्यूमर वाले मरीजों के इलाज में टायरोसिन काइनेज अवरोधक एसटीआई 571 (इमैटिनिब) प्रभावी है। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में मेसेंकाईमल नियोप्लाज्म्स का समूह होता है जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में संयोजी-ऊतक बनाने वाली कोशिकाओं के अग्रदूतों से बनता है। इनमें से अधिकतर ट्यूमर पेट में पाए जाते हैं, यद्यपि वे छोटी आंत में या आंतों के मार्ग में कहीं और भी स्थित हो सकते हैं। इन ट्यूमर की कोशिकाओं में ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर होता है जो टाइरोसिन काइनेज गतिविधि से जुड़ा होता है। इस वृद्धि कारक रिसेप्टर को सी किट कहा जाता है और यह प्रोटो-ओन्कोजीन (सी-किट) द्वारा निर्मित होता है। सी-किट का उत्परिवर्तन टाइरोसिन काइनेज की संवैधानिक गतिविधि का कारण बनता है, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर होता है। सी-किट म्यूटेशन के परिणामों में अप्रतिबंधित टाइरोसिन काइनेज गतिविधि और कोशिका प्रसार, सी-किट का अनियमित फॉस्फोराइलेशन और कुछ संचार मार्गों का विघटन सम्मिलित है। इमैटिनिब के साथ थेरेपी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर में गैर-सामान्य कोशिका सिग्नलिंग तंत्र को बाधित कर सकती है। इसके परिणामस्वरूप रोगियों में महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया होती है और निरंतर रोग नियंत्रण होता है। 2001 तक यह संदेह नहीं रह गया था कि यह अवरोधक मनुष्यों में प्रभावी और सुरक्षित हो सकता है। इसी तरह, प्रोटीन टायरोसिन काइनेज अवरोधक एसटीआई 571 ट्यूमर के भौतिक आकार को काफी कम करने के लिए पाया गया; परीक्षण के 4 महीनों में उनका आकार लगभग 65% कम हो गया, और लगातार कम होता गया। नए घाव प्रकट नहीं हुए, और कई यकृत मेटास्टेस पूरी तरह से अस्तित्वहीन हो गए। अध्ययन में सम्मिलित मरीज उपचार के बाद स्वस्थ रहा। उन्नत गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर के लिए उपचार का कोई प्रभावी साधन नहीं है, किन्तु एसटीआई 571 प्रारंभिक चरण के कैंसर में प्रभावी उपचार का प्रतिनिधित्व करता है, जो प्रतिकूल टाइरोसिन काइनेज गतिविधि को रोककर संवैधानिक रूप से सक्रिय सी-किट से जुड़ा है।

अवरोधक
एंजाइम गतिविधि को कम करने के लिए, अवरोधक अणु एंजाइमों को बांधते हैं। एंजाइम गतिविधि को कम करने से रोगज़नक़ अक्षम हो सकता है या गलत तरीके से कार्य करने वाली प्रणाली को ठीक कर सकता है; जैसे, आम जनता द्वारा दवाओं के रूप में उपयोग किए जाने के लिए कई एंजाइम अवरोधक विकसित किए गए हैं।

जिस्ट और इमैटिनिब
गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) मेसेनकाइमल ट्यूमर हैं जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट को प्रभावित करते हैं। उपचार के विकल्प सीमित कर दिए गए हैं। यद्यपि इमैटिनिब, खराब काम करने वाले एंजाइम के अवरोधक के रूप में प्रभावी हो सकता है।

जीर्ण माईलोजेनस रक्त कैंसर और निलोटिनिब

यदि इमैटिनिब काम नहीं करता है, तो उन्नत क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया वाले मरीज़ नीलोटिनिब, डेसैटिनिब, बोसुटिनिब, पोनाटिनिब, या ल्यूकेमिया का कारण बनने वाले खराब एंजाइम के लिए अन्य अवरोधक का उपयोग कर सकते हैं। यह अवरोधक अत्यधिक चयनात्मक Bcr-Abl टाइरोसिन काइनेज अवरोधक है। Bcr-Abl टाइरोसिन काइनेज अवरोध करनेवाला।

अन्य

Sunitinib ओरल टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर है जो वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (VEGFR), प्लेटलेट-व्युत्पन्न ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (PDGFR), स्टेम कोशिका फैक्टर रिसेप्टर और कॉलोनी-उत्तेजक कारक -1 रिसेप्टर (बर्स्टीन एट अल। 2008) पर काम करता है।

Gefitinib और erlotinib एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (EGFR) के टायरोसिन काइनेज डोमेन को रोकते हैं, और फेफड़े और अग्नाशय के कैंसर के इलाज के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है, जहां अधिकांशतः इस कोशिका-सतह रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज की अति-अभिव्यक्ति होती है।

Kinase अवरोधकों की भी मध्यस्थता की जा सकती है। पेराक्रिन सिग्नलिंग एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर काइनेज इनहिबिटर की प्रतिक्रिया की मध्यस्थता करता है। पैराक्राइन ऐसा करने के लिए ट्यूमर अन्तःस्तरीय कोशिका कोशिकाओं में एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर को सक्रिय करता है।

दासतिनिब एसआरसी अवरोधक टाइरोसिन काइनेज अवरोधक है जो सेनोलिटिक और क्रोनिक माइलोजेनस ल्यूकेमिया के लिए चिकित्सा के रूप में प्रभावी है। रेफरी नाम = pmid31619990 >

उदाहरण
इस डोमेन वाले मानव प्रोटीन में सम्मिलित हैं:

एएटीके; एबीएल (जीन); ABL2; एनाप्लास्टिक लिंफोमा काइनेज; AXL रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज; बीएलके (जीन); बीएम्स (जीन); ब्रूटन के टाइरोसिन काइनेज; CSF1R; सी-src टाइरोसिन काइनेज; डीडीआर1; डिस्कोइडिन डोमेन रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज 2; एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर; ईपीएचए1; ईपीएचए2; ईपीएचए3; ईपीएचए4; ईपीएचए5; ईपीएचए6; ईपीएचए7; ईपीएचए8; ईपीएचए10; ईपीएचबी1; ईपीएचबी2; ईपीएचबी3; ईपीएचबी4; ईपीएचबी6; ईआरबीबी2; ईआरबीबी3; ईआरबीबी4; एफईआर (जीन); बिल्ली के बिल्ली के समान सरकोमा ओंकोजीन; FGFR3; एफजीएफआर2; एफजीएफआर3; एफजीएफआर4; एफजीआर (जीन); FLT1; FLT3; FLT4; फ़िन-संबंधित काइनेज; FYN; जीएसजी2; एचसीके; आईजीएफ1आर; आईएलके; आई िंस्र ; आईएनएसआरआर; IRAK4; आईटीके (जीन); JAK1; JAK2; JAK3; किनासे डोमेन रिसेप्टर डालें; सीडी117; केएसआर1; एलके; एलएमटीके2; एलएमटीके3; ल्यूकोसाइट रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज; लिन; मेगाकार्योसाइट-जुड़े टाइरोसिन काइनेज; मेर्टक; सी मेट ; एमएलटीके; mst1r; एमयूएसके प्रोटीन; एनपीआर1; एनटीआरके1; एनटीआरके2; एनटीआरके3; पीडीजीएफआरए; पीडीजीएफआरबी; पीएलके4; पीटीके2; पीटीके2बी; पीटीके6; पीटीके7; आरईटी प्रोटो-ओन्कोजीन; आरओआर1; आरओआर2; आरओएस1; रिसेप्टर टाइरोसिन काइनेज से संबंधित; एसजीके493; एसआरसी (जीन); एसआरएमएस (जीन); STYK1;साइक; टीईसी (जीन); टीईके टाइरोसिन काइनेज; TEX14; टाई1; टीएनके1; टीएनके2; टीएनएनआई3के; टी्सके (जीन); टीवाईके2; टायरो3; हाँ1; ZAP70

यह भी देखें

 * टाइफॉस्टिन
 * Bcr-Abl टाइरोसिन काइनेज अवरोधक
 * बीवाईकेडीबी

बाहरी संबंध

 * Tyrosine Kinases on KinCore: the Kinase Conformation Resource: A web resource for protein kinase sequence, structure and phylogeny
 * The Tyrosine Kinase group
 * The Tyrosine Kinase group