जीनोम अस्थिरता

सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता या सजीविक अस्थिरता भी) एक कोशिकीय वंश के सजीव के भीतर उत्परिवर्तन की एक उच्च आवृत्ति को संदर्भित करता है। इन परिवर्तन में न्यूक्लीक अम्ल, अनुक्रमों, केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था या असुगुणिता में परिवर्तन सम्मिलित हो सकते हैं। जीवाणु में सजीव अस्थिरता होती है। बहुकोशिकीय जीवों में सजीव अस्थिरता कर्कटजनन के लिए केंद्रीय है, और मनुष्यों में यह कुछ न्यूरोडीजेनेरेशन रोगों जैसे पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य यातंत्रिका पेशी रोग पेशीतान दुष्पोषण  का भी कारक है।

सजीव अस्थिरता के स्रोत हाल ही में स्पष्ट होने लगे हैं। बाहरी रूप से डीएनए की क्षति की एक उच्च आवृत्ति सजीव अस्थिरता का एक स्रोत हो सकता है क्योंकि डीएनए की क्षति क्षति या विरोहण में त्रुटियों के बाद गलत अनुवाद डीएनए संश्लेषण का कारण बन सकती है, जिससे उत्परिवर्तन हो सकता है। सजीव अस्थिरता का एक अन्य स्रोत डीएनए विरोहण वंशाणु की अभिव्यक्ति में अनुजातया उत्परिवर्तनीय कमी हो सकती है। क्योंकि डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति बहुत बार-बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है, किसी भी कम डीएनए की विरोहण संभवतः सजीव अस्थिरता का एक महत्वपूर्ण स्रोत है।

सामान्य सजीव स्थिति
सामान्यतः किसी दिए गए प्रजाति (पौधे या जानवर) में एक व्यक्ति में सभी कोशिकाएं गुणसूत्रों की एक निरंतर संख्या दिखाती हैं, जो इस प्रजाति को परिभाषित करने वाले कुपोषण के रूप में जाना जाता है (विभिन्न जीवों के गुणसूत्रों की संख्या की सूची भी देखें), यद्यपि   कुछ प्रजातियां एक बहुत ही उच्च गुणसूत्रप्ररूप परिवर्तनशीलता प्रस्तुत करते हैं। मनुष्यों में, सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र के भीतर अमीनो अम्ल को बदलने वाले उत्परिवर्तन केवल 0.35 प्रति पीढ़ी (प्रति पीढ़ी एक उत्परिवर्तित प्रोटीन से कम) के औसत पर होते हैं। कभी-कभी, स्थिर गुणसूत्रप्ररूपवाली प्रजातियों में, गुणसूत्रों की सामान्य संख्या को संशोधित करने वाले यादृच्छिक बदलाव देखे जा सकते हैं। अन्य मामलों में, संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं (जैसे, केंद्रकीय स्थानान्तरण, विलोपन (आनुवांशिकी)) जो मानक केंद्रकीय पूरक को संशोधित करते हैं। इन मामलों में, यह संकेत दिया जाता है कि प्रभावित जीव सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता, या यहां तक ​​कि गुणसूत्र अस्थिरता) प्रस्तुत करता है। सजीव अस्थिरता की प्रक्रिया प्रायः असुगुणिता की स्थिति की ओर ले जाती है, जिसमें कोशिकाएं एक गुणसूत्र संख्या प्रस्तुत करती हैं जो प्रजातियों के लिए सामान्य पूरक से अधिक या कम होती है।

डीएनए प्रतिकृति दोष
कोशिका चक्र में, प्रतिकृति के दौरान डीएनए सामान्यतः पर सबसे कमजोर होता है। प्रतिकृति बाधाओं को मार्गनिर्देशन करने में सक्षम होना चाहिए जैसे कि बंधे हुए प्रोटीन के साथ ठसाठस घाव वाले रंगसूत्रद्रव्य, एकल और दोहरा फंसे हुए खंडित जो प्रतिकृति शूल को रोक सकते हैं। प्रतिकृति में प्रत्येक प्रोटीन या  किण्वक को डीएनए की एक पूर्ण प्रतिलिपि बनाने के लिए अपना कार्य अच्छी तरह से करना चाहिए। डीएनए पोलीमरेज़ या डीएनए लिगेज जैसे प्रोटीन के उत्परिवर्तन से प्रतिकृति की हानि हो सकती है और सहज केंद्रकीय  विनिमय हो सकते हैं। Tel1 और एमईसी1 (एटीआर मनुष्यों में एटीएम) जैसे प्रोटीन एकल और दोहरा-लड़  खंडित का पता लगा सकते हैं और इसके पतन को रोकने के लिए प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए आरएमआर3 हेलिकेज जैसे कारकों की भर्ती कर सकते हैं। Tel1, एमईसी1, और आरएमआर3 हेलीकॉप्टर में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप केंद्रकीय लड़पुनर्संयोजन में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। एटीआर विशेष रूप से रुके हुए प्रतिकृति शूल्स और यूवी क्षति के परिणामस्वरूप एकल-लड़  खंडित का जवाब देता है जबकि एटीएम सीधे दोहरा-लड़  खंडित का जवाब देता है। ये प्रोटीन देर से प्रतिकृति उत्पत्ति की ज्वालन को रोकते हुए समसूत्रण में प्रगति को रोकते हैं जब तक कि डीएनए  खंडित सीएचके 1 और सीएचके 2 को फ़ॉस्फोरीकर कर्मक द्वारा तय नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एस-चरण में कोशिका को अवरोध करने वाला संकेतन सोपान होता है। एकल लड़  खंडित के लिए,  खंडित के स्थान तक प्रतिकृति होती है, फिर दूसरे लड़ को दोहरा लड़  खंडित बनाने के लिए निकल दिया जाता है, जिसे बाद में  खंडित इंड्यूस्ड रेप्लीकेशन या समरूप पुनर्संयोजन द्वारा त्रुटि मुक्त आधार पट्ट के रूप में बहन अर्धगुणसूत्र का उपयोग करके विरोहण की जा सकती है। एस-चरण  नाका के अलावा, क्षणिक डीएनए क्षति की जांच के लिए जी1 और जी2  नाका जीवित हैं जो यूवी क्षति जैसे उत्परिवर्तनों के कारण हो सकते हैं। एक उदाहरण  सैकरोमाइसीज पोम्बे वंशाणु  राड9 है जो विकिरण के कारण डीएनए क्षति की उपस्थिति में देर से एस/जी2 चरण में कोशिकाओं को अवरोध करता है। दोषपूर्ण रेड9 के साथ खमीर कोशिकाएं विकिरण के बाद अवरोध करने में विफल रहीं, कोशिका विभाजन जारी रहा, और तेजी से मर गया; एस/जी2 चरण के अंत में  वन्यप्ररूप  राड9 वाली कोशिकाओं का सफलतापूर्वक अवरोध किया गया और व्यवहार्य बनी रही। जिन कोशिकाओं को अवरोध किया गया था वे जीवित रहने में सक्षम थीं क्योंकि एस/जी2 चरण में डीएनए की विरोहण करने वाले  किण्वकों को पूरी तरह से कार्य करने की अनुमति दी गई थी।

दुर्बल साइटें
सजीव में अतिक्षेत्र होते हैं जहां डीएनए संश्लेषण के अवरोध के बाद डीएनए अनुक्रम अंतराल और टूटने के लिए प्रवण होते हैं जैसे उपरोक्त  नाका  अवरोधी में। इन साइटों को दुर्बल साइट कहा जाता है, और सामान्यतः पर अधिकांश स्तनधारी सजीव में स्वाभाविक रूप से जीवित हो सकते हैं या डीएनए-दोहराव विस्तार जैसे उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप कदाचित ही कभी होते हैं। दुर्लभ  स्थलों से अनुवांशिक रोग हो सकते हैं जैसे दुर्बल एक्स मानसिक मंदता लक्षण, पेशीतान दुष्पोषण , फ्रेडरिक का गतिभंग, और हंटिंग्टन रोग, जिनमें से अधिकांश डीएनए, आरएनए, या प्रोटीन स्तर पर दोहराव के विस्तार के कारण होते हैं।  यद्यपि, प्रतीत होता है हानिकारक, इन सामान्य दुर्बल साइटों को खमीर और जीवाणु के लिए सभी तरह से संरक्षित किया जाता है। इन सर्वव्यापी साइटों को ट्राइन्यूक्लियोटाइड पुनरावृत्ति की विशेषता है, सबसे अधिक सीजीजी, सीएजी, जीएए और जीसीएन। ये ट्रिन्यूक्लियोटाइड दोहराव हेयरपिन में बन सकते हैं, जिससे प्रतिकृति की कठिनाई हो सकती है। प्रतिकृति तनाव के तहत, जैसे दोषपूर्ण यंत्रगति या आगे डीएनए क्षति, डीएनए टूट जाता है और इन दुर्बल स्थलों पर अंतराल बन सकता है। मरम्मत के रूप में सिस्टर अर्धगुणसूत्र का उपयोग करना त्रुटि रहित  पूर्तिकर नहीं है क्योंकि एन और एन+1 पुनरावृत्ति की आसपास की डीएनए जानकारी वस्तुतः समान होती है, जिससे प्रतिरूप संख्या भिन्नता होती है। उदाहरण के लिए,सीजीजीकी 16वीं कॉपी को सिस्टर अर्धगुणसूत्र में सीजीजीकी 13वीं कॉपी में मानचित्रित किया जा सकता है क्योंकि आसपास का डीएनए दोनों सीजीजीसीजीसीजीजी… है, जिससे अंतिम डीएनए अनुक्रम मेंसीजीजीकी 3 अतिरिक्त प्रतियां मिलती हैं।

प्रतिलेख से जुड़ी अस्थिरता
ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन साइटों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। कूटलेखन या गैर-संलेखित लड़ सांचा लड़ की तुलना में अधिक परिवर्तन  जमा करता है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्रतिलेखन के दौरान कूटलेखन लड़ एकल-लड़ है, जो दोहरा-लड़ डीएनए की तुलना में रासायनिक रूप से अधिक अस्थिर है। अनुलेखन के बढ़ाव के दौरान, एक विस्तारित आरएनए पोलीमरेज़ के पीछे अतिकुंडलन  हो सकता है, जिससे एकल-फंसे हुए  खंडित हो सकते हैं। जब कूटलेखन लड़ एकल-लड़ होता है, तो यह स्वयं के साथ संकरण भी कर सकता है, जिससे डीएनए माध्यमिक संरचनाएं बन सकती हैं जो प्रतिकृति से समझौता कर सकती हैं। ई. कोलाई में, जब जीएए तीनो को नक़ल करने का प्रयास किया जाता है, जैसे कि फ्रेडरिक के गतिविभ्रम में पाए जाने वाले, परिणामी आरएनए और नमूना लड़ अलग-अलग पुनरावृत्ति के बीच बेमेल लूप बना सकते हैं, कूटलेखन लड़ में पूरक खंड को अपने स्वयं के लूप बनाने के लिए उपलब्ध होते हैं जो प्रतिकृति को बाधित करते हैं।. इसके अलावा, डीएनए की प्रतिकृति और डीएनए का प्रतिलेखन अस्थायी रूप से स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक ही समय में हो सकते हैं और प्रतिकृति शूल और आरएनए पोलीमरेज़ संकुल के बीच टकराव का कारण बन सकते हैं। एस। सेरेविसिया में, आरआरएम3 हेलिकेज़ खमीर सजीव में अत्यधिक संचरित वंशाणु में पाया जाता है, जिसे ऊपर वर्णित एक स्तंभन प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए भर्ती किया जाता है। इससे पता चलता है कि प्रतिलेखन प्रतिकृति के लिए एक बाधा है, जो क्रोमेटिन में बढ़े हुए तनाव को बढ़ा सकता है, जो कि अवांछित प्रतिकृति शूल और प्रतिलेखन प्रारंभ साइट के बीच की छोटी दूरी को बढ़ाता है, जिससे संभावित रूप से एकल-फंसे हुए डीएनए टूट जाते हैं। खमीर में, डीएनए प्रतिकृति शूल की आगे की यात्रा को रोकने के लिए प्रोटीन प्रतिलेख ईकाई के 3' पर बाधाओं के रूप में कार्य करते हैं।

आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ाएँ
सजीव के कुछ हिस्सों में जीवित रहने के लिए परिवर्तनशीलता आवश्यक है। ऐसा ही एक अवस्थिति आईजी वंशाणु है। प्री-बी कोशिका में, इस क्षेत्र में सभी वी,डी और जे खंड होते हैं। बी कोशिका के विकास के दौरान, एक विशिष्ट वी, डी, और जे  खंड   को अंतिम वंशाणु बनाने के लिए एक साथ विभाजित करने के लिए चुना जाता है, जो आरएजी1 और आरएजी2 पुनः संयोजक द्वारा उत्प्रेरित होता है। सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनेज (एआईडी) फिर साइटिडिन को यूरैसिल में परिवर्तित करता है। यूरेसिल सामान्य रूप से डीएनए में जीवित नहीं होता है, और इस प्रकार आधार को हटा जाता है और खाँचा को दोहरा-लड़  खंडित में परिवर्तित किया जाता है जिसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचजेजे) द्वारा विरोहण की जाती है। यह प्रक्रिया बहुत त्रुटि-प्रवण है और दैहिक अतिपरिवर्तन की ओर ले जाती है। संक्रमण के खिलाफ स्तनधारी अस्तित्व को सुनिश्चित करने में यह सजीविक अस्थिरता महत्वपूर्ण है। वी, डी, जे पुनर्संयोजन लाखों अद्वितीय बी-कोशिका ग्राही सुनिश्चित कर सकता है; हालाँकि,   एनएचईजे   द्वारा यादृच्छिक विरोहण भिन्नता का परिचय देती है जो एक ग्राही बना सकती है जो एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बंध सकती है।

तंत्रिका और तंत्रिका पेशी रोग में
लगभग 200 तंत्रिका संबंधी और तंत्रिका पेशी विकारों में से 15 में डीएनए की विरोहण के रास्ते या अत्यधिक वंशाणुो विषैलाऑक्सीकर तनाव में विरासत में मिली या अधिग्रहित दोष का स्पष्ट संबंध है।।  उनमें से पांच ( वर्णित त्वचाखरता, कॉकेन लक्षण, ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी, डाउन लक्षण और तिहरा-ए लक्षण ) डीएनए न्यूक्लियोटाइड उच्छेदन मरम्मत  मार्ग में दोष है। छः ( अक्षतंतु संबंधी  तंत्रिकाविकृति -1,हंटिंग्टन रोग, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, डाउन लक्षण और  पेशीशाषी पार्श्वपथ काठिन्यके साथ  सुषुम्ना अनुमस्तिष्क गतिविभ्रम) बढ़ते ऑक्सीकर तनाव से परिणाम प्रतीत होता है, और डीएनए को क्षतिपूर्तिको संभालने के लिए बेस उच्छेदन विरोहण मार्ग की अक्षमता इसकी वजह से। उनमें से चार (हंटिंगटन रोग, विभिन्न  सुषुम्ना अनुमस्तिष्क गतिभंग, फ्रेड्रेइच के गतिभंग और पेशीतान दुष्पोषण  प्रकार 1 और 2) में  प्रायः डीएनए में दोहराए जाने वाले अनुक्रमों का असामान्य विस्तार होता है, जो संभवतः सजीव अस्थिरता के कारण होता है। चार (गतिभंग-वाहिका स्फीति, गतिभंग-वाहिका स्फीति-जैसे विकार, निज्मेजेन टूटना लक्षण  और अल्जाइमर रोग) डीएनए दोहरा-लड़  खंडित की विरोहण में सम्मिलित वंशाणुों में दोषपूर्ण हैं। कुल मिलाकर, ऐसा लगता है कि ऑक्सीकर तनाव मस्तिष्क में सजीविक अस्थिरता का एक प्रमुख कारण है। एक विशेष  तंत्रिका संबंधी रोग तब उत्पन्न होती है जब सामान्य रूप से ऑक्सीकर तनाव को रोकने वाले मार्ग की कमी होती है, या एक डीएनए विरोहण मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीकर तनाव से होने वाले क्षतिपूर्तिकी विरोहण करता है, की कमी होती है।

कैंसर में
कैंसर में, परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप सजीव अस्थिरता हो सकती है। सजीव अस्थिरता डीएनए या गुणसूत्रों की अतिरिक्त प्रतियों के संचय, केंद्रकीय स्थानान्तरण, केंद्रकीय व्युत्क्रम, गुणसूत्र विलोपन (आनुवांशिकी), डीएनए में एकल-लड़  खंडित, डीएनए में  दोहरा लड़ टूटना, डीएनए में विदेशी पदार्थों के अंतर्संबंध को संदर्भित कर सकती है। दोहरा  कुंडली, या डीएनए तृतीयक संरचना में कोई असामान्य परिवर्तन जो या तो डीएनए की हानि,या वंशाणुों के गलत अभिव्यक्ति का कारण बन सकता है। कैंसर कोशिकाओं में सजीव अस्थिरता (साथ ही असुगुणिता) की स्थिति आम है, और उन्हें इन कोशिकाओं के लिए एक पहचान माना जाता है। इन घटनाओं की अप्रत्याशित प्रकृति भी गुल्म कोशिकाओं के बीच देखी गई  अर्बुद विषमता में एक मुख्य योगदानकर्ता है।

वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण छिटपुट अर्बुद (गैर-पारिवारिक) उत्पन्न होते हैं। स्तन या कोलन के एक औसत कैंसर में लगभग 60 से 70 प्रोटीन बदलने वाले  परिवर्तन  हो सकते हैं, जिनमें से लगभग 3 या 4 ड्राइवर  परिवर्तन  हो सकते हैं, और शेष यात्री  परिवर्तन  हो सकते हैं। उत्परिवर्तन दर को बढ़ाने वाले किसी भी आनुवंशिक या अनुजात घाव के परिणामस्वरूप नए उत्परिवर्तन के अधिग्रहण में वृद्धि होगी, जिससे  अर्बुद विकसित होने की संभावना बढ़ जाएगी।  ट्यूमरोजेनेसिसकी प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि द्विगुणित कोशिकाएं सजीव अखंडता (कार्यवाहक वंशाणु) को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार वंशाणुों में उत्परिवर्तन प्राप्त करती हैं, साथ ही उन वंशाणुों में जो सीधे कोशिकीय प्रसार (द्वारपाल वंशाणु) को नियंत्रित कर रहे हैं। डीएनए की विरोहण में कमियों के कारण, या गुणसूत्रों के क्षतिपूर्तिया लाभ के कारण, या बड़े पैमाने पर केंद्रकीय पुनर्गठन के कारण आनुवंशिक अस्थिरता उत्पन्न हो सकती है। आनुवंशिक स्थिरता खोने से अर्बुद के विकास में मदद मिलेगी, क्योंकि यह उत्परिवर्ती की पीढ़ी का समर्थन करता है जिसे पर्यावरण द्वारा चुना जा सकता है। अर्बुद सूक्ष्म पर्यावरण का सजीविक अस्थिरता में योगदान करने वाले डीएनए विरोहण मार्गों पर एक निरोधात्मक प्रभाव होता है,जो अर्बुद के अस्तित्व, प्रसार और घातक परिवर्तन को बढ़ावा देता है।

कैंसर के बिना परिवर्तन की कम आवृत्ति
मानव सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र, जिसे सामूहिक रूप से exओme कहा जाता है, कुल सजीव का केवल 1.5% है। जैसा कि ऊपर बताया गया है, सामान्यतः पर मनुष्यों में  बहिरोम प्रति पीढ़ी (माता-पिता से बच्चे) में औसतन केवल 0.35  परिवर्तन  होते हैं। पूरे सजीव में (गैर-प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्रों सहित) मनुष्यों में प्रति पीढ़ी केवल लगभग 70 नए उत्परिवर्तन होते हैं।

कैंसर में उत्परिवर्तन के कारण
कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए की क्षति है। उदाहरण के लिए, फेफड़े के कैंसर के मामले में, डीएनए की क्षति बहिर्जात  वंशाणु आविषालुता तम्बाकू के धुएं (जैसे एक्रोलिन, फॉर्मलाडेहाइड, एक्रिलोनिट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसीटैल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन) में एजेंटों के कारण होती है। डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति भी बहुत बार-बार होती है, मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है (डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) देखें)। बाहरी और अंतर्जात रूप से होने वाले क्षतिपूर्तिको गलत  अनुवाद संश्लेषण  या गलत डीएनए मरम्मत (जैसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग) द्वारा  परिवर्तन  में परिवर्तित किया जा सकता है। इसके अलावा, डीएनए की क्षति भी डीएनए की विरोहण के दौरान अनुजातपरिवर्तन को जन्म दे सकती है।    परिवर्तन  और अनुजात परिवर्तन (एपि परिवर्तन ) दोनों ही नियोप्लाज्म # मैलिग्नेंट नियोप्लाज्म की प्रगति में योगदान कर सकते हैं।

कैंसर में बहुत बार-बार उत्परिवर्तन
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के बहिरोम (प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र) में लगभग 3 या 4 चालक उत्परिवर्तन और 60 यात्री उत्परिवर्तन होते हैं।  यद्यपि , गैर-कूटलेखन डीएनए|डीएनए के गैर-प्रोटीन-कूटलेखन क्षेत्रों में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। स्तन कैंसर ऊतक के नमूने के पूरे सजीव में डीएनए अनुक्रम परिवर्तन की औसत संख्या लगभग 20,000 है। एक औसत मेलेनोमा ऊतक के नमूने में (जहां मेलेनोमा में उच्च  बहिरोम  परिवर्तन  आवृत्ति होती है डीएनए अनुक्रम  परिवर्तन  की कुल संख्या लगभग 80,000 है।

कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति के कारण
कैंसर के भीतर कुल सजीव में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति से पता चलता है कि, प्रायः, प्रारंभिक कैंसरकारी परिवर्तन डीएनए की विरोहण में कमी हो सकती है। डीएनए बेमेल विरोहण में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर मूल रूप से (कभी-कभी 100 गुना) बढ़ जाती है  या सजातीय पुनर्संयोजन डीएनए की विरोहण में। इसके अलावा, डीएनए विरोहण वंशाणु ब्लूम लक्षण  प्रोटीन में दोषपूर्ण मानव में केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था और असुगुणिता वृद्धि। डीएनए की विरोहण में कमी ही डीएनए के क्षतिपूर्ति को जमा करने की अनुमति दे सकती है, और उन क्षतिपूर्ति में से कुछ के बाद त्रुटि-प्रवण डीएनए की विरोहण परिवर्तन  को जन्म दे सकती है। इसके अलावा, इन संचित डीएनए क्षतियों की दोषपूर्ण विरोहण अनुजातको जन्म दे सकती है। जबकि एक डीएनए विरोहण वंशाणु में एक उत्परिवर्तन या एपिमुटेशन स्वयं एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, ऐसे विरोहण दोष को एक कोशिका में एक यात्री के रूप में ले जाया जा सकता है जब कोशिका एक अतिरिक्त  परिवर्तन /एपिमुटेशन प्राप्त करता है जो प्रजनन शील लाभ प्रदान करता है। प्रजनन शील फायदे और एक या एक से अधिक डीएनए विरोहण दोषों (बहुत उच्च उत्परिवर्तन दर के कारण) वाली ऐसी कोशिकाएं, कैंसर में  प्रायः देखे जाने वाले 20,000 से 80,000 कुल सजीव  परिवर्तन  को जन्म देती हैं।

कैंसर में डीएनए की विरोहण की कमी
दैहिक कोशिकाओं में, डीएनए की विरोहण में कमी कभी-कभी डीएनए की विरोहण करने वाले वंशाणु में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होती है, लेकिन डीएनए की विरोहण करने वाले वंशाणु की अभिव्यक्ति में अनुजात कमी के कारण अधिक बार होती है। इस प्रकार, 113 कोलोरेक्टल कैंसर के एक क्रम में, केवल चार में डीएनए की विरोहण करने वाले वंशाणु एमजीएमटी में दैहिक अपार्थक परिवर्तन थे, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर ने एमजीएमटी प्रवर्तक क्षेत्र के  मेथिलिकरण के कारण एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया था। लेख अनुजात(कैंसर में अनुभाग डीएनए विरोहण अनुजातदेखें) में सूचीबद्ध पांच विवरणी  ने साक्ष्य प्रस्तुत किया कि एमजीएमटी प्रवर्तक क्षेत्र के  मेथिलिकरण   के कारण 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर ने एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया है।

इसी तरह, कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों को बेमेल विरोहण की कमी और डीएनए की विरोहण वंशाणु पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी के रूप में वर्गीकृत किया गया था, पीएमएस 2 वंशाणु में उत्परिवर्तन के कारण 6 में पीएमएस 2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसके जोड़ीदार साथी एमएलएच 1 को दमित किया गया था। प्रवर्तक मेथिलिकरण के लिए (एमएलएच1 की अनुपस्थिति में पीएमएस2 प्रोटीन अस्थिर है)। पीएमएस2 अभिव्यक्ति के क्षतिपूर्तिके अन्य 10 मामलों की संभावना सूक्ष्म आरएनए , miR-155 के अनुजात  अधिक अभिव्यंजना के कारण हुई, जो एमएलएच1 को अधोनियमन करता है। कैंसर अनुजातमें (अनुभाग कैंसर अनुजात्स डीएनए मरम्मत वंशाणु में एपि परिवर्तन की आवृत्ति देखें), छिटपुट कैंसर में डीएनए मरम्मत वंशाणु में पाई जाने वाली अनुजात कमियों की आंशिक सूची है। इनमें बीआरसीए 1, डब्ल्यूआरएन (वंशाणु), एफएएनसीबी, एफएएनसीएफ, ओ-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, एमएलएच1, एमएसएच2, एमएसएच4, ईआरसीसी1, एक्सपीएफ, नील1 और  सूत्रविन्यासी गतिभ्रंश उत्परिवर्तित वंशाणुों में 13-100% के बीच अनुजात दोष सम्मिलित हैं। स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन सहित कैंसर में ईआरसीसी1, एक्सपीएफ और/या पीएमएस2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन अनुजात कमियां मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के बहुमत में एक साथ पाई गईं। इनमें से कुछ डीएनए की विरोहण की कमियां सूक्ष्म आरएनए में एपि परिवर्तन  के कारण हो सकती हैं जैसा कि सूक्ष्म आरएनए लेख अनुभाग में सूक्ष्म आरएनए#एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर|एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर शीर्षक से संक्षेप किया गया है।

सजीव अस्थिरता के परिणामस्वरूप लिम्फोमास
कैंसर सामान्यतः पर एक अर्बुद दमनकारी के विघटन या एक अर्बुद वंशाणु  के अपचयन के परिणामस्वरूप होता है। यह जानकर कि विकास के दौरान बी-कोशिकाएं डीएनए टूटने का अनुभव करती हैं, लिम्फोमा के सजीव को अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती हैं। कई प्रकार के लिंफोमा केंद्रकीय स्थानान्तरण के कारण होते हैं, जो डीएनए में टूटने से उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे गलत जुड़ाव हो सकता है। बर्किट के लिंफोमा में, सी-माइसी, एक प्रतिलेख  कारक को एन्कूटलेखन करने वाला एक अर्बुद वंशाणु,  प्रतिरक्षाग्लोबुलिन वंशाणु के प्रवर्तक के बाद एक स्थिति में स्थानांतरित हो जाता है, जिससे सी-माइसी प्रतिलेख  का अपचयन होता है। चूंकि  प्रतिरक्षाग्लोबुलिन एक लिम्फोसाइट के लिए आवश्यक हैं और एंटीजन का पता लगाने के लिए अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, तब  सी-माइसी भी अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जिससे इसके जैविक लक्ष्यों का प्रतिलेखन होता है, जो कोशिका प्रसार में सम्मिलित होते हैं।  दायित्व कोशिका लिंफोमा की पहचान  प्रतिरक्षाग्लोबुलिन लोकस में साइक्लिन डी1 के संलयन से होती है। साइक्लिन डी1 आरबी को रोकता है, एक अर्बुद शमनकर्ता, जिससे  अर्बुदजेनिसिस होता है। कूपिक लिंफोमा का परिणाम  प्रतिरक्षाग्लोबुलिन प्रवर्तक के बीसीएल -2 वंशाणु में अनुवाद से होता है, जो बीसीएल -2 प्रोटीन के उच्च स्तर को जन्म देता है, जो एपोप्टोसिस को रोकता है। डीएनए-क्षतिग्रस्त बी-कोशिकाएं अब एपोप्टोसिस से नहीं गुजरती हैं, जिससे आगे उत्परिवर्तन होता है जो चालक वंशाणु को प्रभावित कर सकता है, जिससे  अर्बुदजेनिसिस हो सकता है।  अर्बुद वंशाणु  में स्थानान्तरण का स्थान सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनमिनस के लक्ष्य क्षेत्रों के संरचनात्मक गुणों को साझा करता है, यह सुझाव देता है कि  अर्बुद वंशाणु  एआईडी का एक संभावित लक्ष्य था, जिससे एक दोहरा-लड़  खंडित होता है जिसे गैर- प्रतिरक्षाग्लोबुलिन वंशाणु लोकस में स्थानांतरित किया गया था। सजातीय अंत में सम्मिलित होने की विरोहण।