हिल समीकरण (जैव रसायन)

जीव रसायन और औषध विज्ञान में, हिल समीकरण दो निकट से संबंधित समीकरणों को संदर्भित करता है जो संलग्नी सांद्रण के एक अभिलक्षक के रूप में वृहत् अणुओं को संलग्नी के बंधन को दर्शाता है। एक संलग्नी एक पदार्थ है जो एक जैविक उद्देश्य की पूर्ति के लिए एक जैव-अणु के साथ एक जटिल बनाता है (संलग्नी परिभाषा) और एक वृहत् अणु एक बहुत बड़ा अणु होता है, जैसे प्रोटीन, घटकों की एक जटिल संरचना (वृहत् अणु) के साथ। प्रोटीन-संलग्नी अनुबंधन सामान्यतः लक्ष्य प्रोटीन की संरचना को परिवर्तित कर देती है, जिससे कोशिका में इसका कार्य परिवर्तित हो जाता है।

दो हिल समीकरणों के मध्य अंतर यह है कि क्या वे अधिभोग या प्रतिक्रिया को मापते हैं। हिल-लैंगम्यूर समीकरण वृहत् अणु के अधिभोग को दर्शाता है: वह प्रभाग जो संलग्नी (जैव रसायन) द्वारा संतृप्त या बाध्य है।   यह समीकरण औपचारिक रूप से लैंगम्यूर समतापी वक्र के समतुल्य है। इसके विपरीत, हिल समीकरण उचित रूप से संलग्नी के लिए कोशिकीय या ऊतक प्रतिक्रिया को दर्शाते है: प्रणाली का शारीरिक उत्पादन, जैसे मांसपेशियों का संकुचन।

हिल-लैंगम्यूर समीकरण मूल रूप से 1910 में आर्चीबाल्ड हिल द्वारा तैयार किया गया था ताकि रुधिर वर्णिका के सिग्माभी O2 बंधन वक्र का वर्णन किया जा सके।

एक वृहत् अणुओं के लिए एक संलग्नी का बंधन प्रायः बढ़ाया जाता है यदि पहले से ही एक ही वृहत् अणुओं पर अन्य संलग्नी उपस्थित हों (इसे सहयोगी बंधन के रूप में जाना जाता है)। हिल-लैंगम्यूर समीकरण किण्वक या ग्राही से बंधने वाले संलग्नी की सहकारिता की डिग्री निर्धारित करने के लिए उपयोगी है। हिल गुणांक संलग्नी बाध्यकारी स्थितियों के मध्य अन्तःक्रिया की डिग्री को मापने की एक विधि प्रदान करता है।

मात्रा अनुक्रिया वक्र के निर्माण में हिल समीकरण (प्रतिक्रिया के लिए) महत्वपूर्ण है।

संलग्नी-परिबंध ग्राही का अनुपात
हिल-लैंगम्यूर समीकरण एक आयताकार अतिपरवलय की एक विशेष स्थिति है और जिसे सामान्यतः निम्नलिखित तरीकों से व्यक्त किया जाता है।

जहाँ:
 * $$ \theta $$ ग्राही प्रोटीन सांद्रता का प्रभाग है जो संलग्नी से बंधा होता है,
 * संलग्नी की कुल सांद्रता है,
 * $$K_d$$ द्रव्यमान क्रिया के नियम से प्राप्त स्पष्ट पृथक्करण स्थिरांक है,
 * $$K_A$$आधी व्यावृति उत्पन्न करने वाली संलग्नी सांद्रता है,
 * $$n$$ हिल गुणांक है।

विशेष स्थिति जहां $$n=1 $$ एक मोनोड समीकरण है।

स्थिरांक
औषध विज्ञान में, $$\theta$$ को प्रायः p_\ce{AR} के रूप में लिखा जाता है, जहाँ  संलग्नी है, जो L के समतुल्य है और  ग्राही है। $$\theta$$ को ग्राही और संलग्नी-परिबंध ग्राही सांद्रता  की कुल मात्रा के संदर्भ में व्यक्त किया जा सकता है। $$K_d$$ संलग्नी-ग्राही समष्टि की संयोजन दर के पृथक्करण दर ($K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}}$ ) के अनुपात के समान है। Kd वियोजन के लिए संतुलन स्थिरांक है। $K_A$  परिभाषित किया गया है ताकि $(K_A)^n = K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}}$, इसे सूक्ष्म वियोजन स्थिरांक के रूप में भी जाना जाता है और बाध्यकारी स्थितियों के आधे भाग पर संलग्नी की सांद्रता है। हाल के साहित्य में, इस स्थिरांक को कभी-कभी $K_D$  कहा जाता है।

गद्दुम समीकरण
गद्दुम समीकरण हिल-समीकरण का एक और सामान्यीकरण है, जिसमें एक प्रतिवर्ती प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी की उपस्थिति सम्मिलित है। गद्दुम समीकरण को हिल-समीकरण के समान ही प्राप्त किया गया है, परन्तु दो संतुलनों: ग्राही के साथ संलग्नी और ग्राही के साथ  प्रतिपक्षी के साथ प्राप्त किया गया है। इसलिए, गद्दुम समीकरण में 2 स्थिरांक हैं: संलग्नी और  प्रतिपक्षी का संतुलन स्थिरांक है।

हिल भूखंड
हिल भूखंड, हिल-लैंगम्यूर समीकरणों की एक सीधी रेखा में पुनर्व्यवस्था है।

हिल-लैंगम्यूर समीकरण के दोनों पक्षों के व्युत्क्रम को लेते हुए, पुनर्व्यवस्थित करना और फिर से पलटने से लब्धि: होती है। समीकरण के दोनों पक्षों के लघुगणक लेने से हिल-लैंगम्यूर समीकरण का एक वैकल्पिक सूत्रीकरण होता है:

हिल-लैंगम्यूर समीकरण का यह अंतिम रूप लाभप्रद है क्योंकि इसका एक भूखंड की तुलना में  है। एक रेखीय समीकरण उत्पन्न करता है, जिसे हिल भूखंड कहा जाता है। क्योंकि एक हिल भूखंड की प्रवणता जैव रासायनिक अंतःक्रिया के लिए हिल गुणांक के समान है, इसलिए प्रवणता को $$n_H$$ से निरूपित किया जाता है। एक से अधिक प्रवणता इस प्रकार ग्राही और संलग्नी के मध्य सकारात्मक सहकारी बंधन को इंगित करते है, जबकि एक से कम प्रवणता नकारात्मक सहकारी बंधन को इंगित करते है।

परिकलको के व्यापक उपयोग से पहले इस तरह के समीकरणों का रैखिक रूपों में रूपांतरण बहुत उपयोगी था, क्योंकि उन्होंने शोधकर्ताओं को प्रदत्त के लिए अन्वायोजन लाइनों द्वारा मापदण्ड निर्धारित करने की अनुमति दी थी। हालाँकि, ये परिवर्तन त्रुटि प्रसार को प्रभावित करते हैं, और इसके परिणामस्वरूप 0 या 1 के पास प्रदत्त बिंदुओं में त्रुटि के लिए अनुचित भार हो सकता है। यह प्रदत्त में फिट किए गए गैर रेखीय प्रतिगमन लाइन के मापदण्ड को प्रभावित करता है। इसके अतिरिक्त, परिकलक का उपयोग गैर-रैखिक प्रतिगमन से जुड़े अधिक प्रबल विश्लेषण को सक्षम बनाता है।

ऊतक प्रतिक्रिया
ग्राही के लिए बाध्यकारी औषधियों और प्रतिक्रियाओं का उत्पादन करने वाली औषधियों के परिमाणीकरण के मध्य अंतर किया जाना चाहिए। जरूरी नहीं कि दो मानो के मध्य एक रैखिक संबंध हो। हिल-लैंगम्यूर समीकरण की इस लेख की पिछली परिभाषा के विपरीत, IUPHAR ऊतक प्रतिक्रिया के संदर्भ में हिल समीकरण को परिभाषित करता है। $$(E)$$, जैसा $$\begin{align} \frac{E}{E_{\mathrm{max}}}&=\frac{[A]^n}{\text{EC}_{50}^n+[A]^n}\\ &=\frac{1}{1+\left(\frac{\text{EC}_{50}}{[A]}\right)^{n}} \end{align}$$ जहाँ औषधि सान्द्रण है, $$n$$ हिल गुणांक है, और EC50|$$\text{EC}_{50}$$औषधि सान्द्रण है जो 50% अधिकतम प्रतिक्रिया उत्पन्न करती है। पृथक्करण स्थिरांक (पिछले खंड में) संलग्नी अनुबंधन से संबंधित हैं, जबकि $$\text{EC}_{50}$$ ऊतक प्रतिक्रिया को दर्शाता है।

समीकरण का यह रूप औषधियों के लिए ऊतक/कोशिका/जनसंख्या प्रतिक्रियाओं को प्रतिबिंबित कर सकता है और इसका उपयोग खुराक प्रतिक्रिया घटता उत्पन्न करने के लिए किया जा सकता है। मध्य के रिश्ते $$K_d$$ और EC50 काफी जटिल हो सकता है क्योंकि एक जैविक प्रतिक्रिया असंख्य कारकों का योग होगी; एक औषधि का एक अलग जैविक प्रभाव होगा यदि अधिक ग्राही उपस्थित हों, चाहे उसकी आत्मीयता कुछ भी हो।

डेल-कैस्टिलो काट्ज़ प्रतिरूप का उपयोग हिल-लैंगम्यूर समीकरण को ग्राही सक्रियण से जोड़ने के लिए किया जाता है, जिसमें संलग्नी-परिबंध ग्राही के एक दूसरे संतुलन को संलग्नी-परिबंध ग्राही के सक्रिय रूप में सम्मिलित किया जाता है।

उत्तेजना के कार्य के रूप में प्रतिक्रिया का सांख्यिकीय विश्लेषण प्रतिगमन विधियों जैसे कि प्रोबिट प्रतिरूप या लॉगिट प्रतिरूप, या अन्य विधियों जैसे स्पीयरमैन-केर्बर विधि द्वारा किया जा सकता है। गैर-रैखिक प्रतिगमन पर आधारित अनुभवजन्य प्रतिरूप सामान्यतः प्रदत्त के कुछ परिवर्तन के उपयोग पर पसंद किए जाते हैं जो खुराक-प्रतिक्रिया संबंध को रैखिक बनाता है।

हिल गुणांक
हिल गुणांक अति-संवेदनशीलता का माप है (अर्थात प्रतिक्रिया वक्र कितना तीव्र है)।

हिल गुणांक, $$n$$ या $$n_H$$, सहकारिता का वर्णन कर सकते हैं (या संभवतः अन्य जैव रासायनिक गुण, उस संदर्भ के आधार पर जिसमें हिल-लैंगम्यूर समीकरण का उपयोग किया जा रहा है)। जब उपयुक्त हो, हिल गुणांक का मान निम्नलिखित तरीके से संलग्नी अनुबंधन की सहकारिता का वर्णन करता है:


 * $$ n>1 $$. सकारात्मक रूप से सहकारी बंधन: एक बार एक संलग्नी अणु किण्वक से बंध जाता है, अन्य संलग्नी अणुओं के लिए इसकी आत्मीयता बढ़ जाती है। उदाहरण के लिए, रुधिर वर्णिका (सकारात्मक सहकारिता का एक उदाहरण) के लिए बाध्यकारी ऑक्सीजन का हिल गुणांक 1.7-3.2 की सीमा के भीतर आता है। *$$ n<1 $$. नकारात्मक रूप से सहकारी बंधन: एक बार एक संलग्नी अणु किण्वक से बंध जाता है, अन्य संलग्नी अणुओं के लिए इसकी आत्मीयता कम हो जाती है।
 * $$ n=1 $$. असहयोगी पूर्णतया से स्वतंत्र) बंधन: एक संलग्नी अणु के लिए किण्वक की आत्मीयता इस तथ्य पर निर्भर नहीं है कि अन्य संलग्नी अणु पहले से बंधे हुए हैं या नहीं। जब एन = 1, हम एक प्रतिरूप प्राप्त करते हैं जिसे माइकलिस-मेंटेन कैनेटीक्स द्वारा तैयार किया जा सकता है, जिसमें $K_D = K_A = K_M$, माइकलिस-मेंटेन स्थिरांक।

हिल गुणांक की गणना सामर्थ्य के रूप में की जा सकती है:



जहाँ और  क्रमशः अधिकतम प्रतिक्रिया के 10% और 90% का उत्पादन करने के लिए आवश्यक इनपुट मान हैं।

मास एक्शन कैनेटीक्स से व्युत्पत्ति
हिल-लैंगम्यूर समीकरण माइकलिस मेनटेन समीकरण के समान ही व्युत्पन्न हुआ है लेकिन हिल गुणांक सम्मिलित करता है। एक प्रोटीन पर विचार करें, जैसे रुधिर वर्णिका या प्रोटीन ग्राही, के साथ $$n$$ संलग्नी के लिए बाध्यकारी साइटें. संलग्नी को प्रोटीन से बांधना रासायनिक संतुलन अभिव्यक्ति द्वारा दर्शाया जा सकता है:

जहाँ $$k_a$$ (आगे की दर, या प्रोटीन-संलग्नी कॉम्प्लेक्स के जुड़ाव की दर) और $$k_d$$ (रिवर्स रेट, या कॉम्प्लेक्स की हदबंदी की दर) क्रमशः लिगैंड्स के प्रोटीन से जुड़ाव और प्रोटीन से उनके पृथक्करण के लिए प्रतिक्रिया दर स्थिरांक हैं। बड़े पैमाने पर कार्रवाई के नियम से, जो बदले में टकराव सिद्धांत के सिद्धांतों से प्राप्त हो सकता है, स्पष्ट पृथक्करण स्थिरांक $$K_d$$, एक संतुलन स्थिरांक, द्वारा दिया जाता है:


 * $$K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}} = { {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n}} \over [{\rm PL_\mathit{n}}] }.$$

एक ही समय पर, $$ \theta $$कुल ग्राही सान्द्रण के लिए कब्जे वाले ग्राही की सान्द्रण का अनुपात निम्न द्वारा दिया जाता है:
 * $$\theta = {\text{Occupied Receptor} \over \text{Total Receptor}}= {[{\rm PL_\mathit{n}}] \over {[{\rm P}]\ +\ [{\rm PL_\mathit{n}}]}} . $$

पृथक्करण स्थिरांक के लिए पहले प्राप्त अभिव्यक्ति का उपयोग करके, हम प्रतिस्थापित कर सकते हैं $[{\rm PL_\mathit{n}}] $ साथ ${[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}$  के लिए एक सरलीकृत अभिव्यक्ति प्राप्त करने के लिए $\theta $ :


 * $$\theta = { \left({[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}\right) \over {[{\rm P}]\ +\ \left({[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}\right)} } = { {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}[{\rm P}]\ +\ {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} }} } = { {[{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}\ +\ {[{\rm L}]^\mathit{n}} } }, $$

जो हिल समीकरण का एक सामान्य सूत्रीकरण है।

यह मानते हुए कि प्रोटीन ग्राही शुरू में एक सांद्रता पर पूर्णतया से मुक्त (अनबाउंड) था $[{\rm P_0}] $, तो किसी भी समय, ${[{\rm P}] + [{\rm PL_\mathit{n}}]} = [{\rm P_0}]$ और $\theta = {[{\rm PL_\mathit{n}}] \over {[{\rm P_0}]\ }}  $  परिणामस्वरूप, हिल-लैंगम्यूर समीकरण भी सामान्यतः सान्द्रण के लिए एक अभिव्यक्ति के रूप में लिखा जाता है $[{\rm PL_\mathit{n}}]$ बाध्य प्रोटीन की:


 * $$[{\rm PL_\mathit{n}}] = [{\rm P_0}] \cdot { {[{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}\ +\ {[{\rm L}]^\mathit{n}} } }. $$

ये सभी सूत्रीकरण मानते हैं कि प्रोटीन है $$\mathit{n} $$ वे स्थान जिनसे संलग्नी बंध सकते हैं। व्यवहार में, हालांकि, हिल गुणांक $$\mathit{n}$$ शायद ही कभी प्रोटीन पर संलग्नी बाध्यकारी स्थितियों की संख्या का सटीक अनुमान प्रदान करता है। परिणामस्वरूप, यह देखा गया है कि हिल गुणांक को संलग्नी बाध्यकारी स्थितियों के  मध्य सहयोगात्मकता का वर्णन करने वाले एक अंतःक्रिया गुणांक के रूप में व्याख्या किया जाना चाहिए।

अनुप्रयोग
औषधि के कार्यात्मक मापदंडों को निर्धारित करने के लिए हिल और हिल-लैंगम्यूर समीकरणों का औषध विज्ञान में बड़े पैमाने पर उपयोग किया जाता है। और जैव रसायन के अन्य क्षेत्रों में भी उपयोग किया जाता है।

हिल समीकरण का उपयोग खुराक-प्रतिक्रिया संबंधों का वर्णन करने के लिए किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आयन चैनल विवृत-सम्भाव्यता (पी-ओपन) बनाम संलग्नी सान्द्रण।

वंशाणु प्रतिलेखन का नियमन
हिल-लैंगम्यूर समीकरण को मॉडलिंग में उस दर पर उपयोजित किया जा सकता है जिस पर एक वंशाणु उत्पाद का उत्पादन होता है जब उसके मूल वंशाणु को प्रतिलेखन कारकों (जैसे, सक्रियक (आनुवांशिकी) और / या दमनकारी) द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ऐसा करना उचित है जब एक वंशाणु को प्रतिलेखन कारकों के लिए कई बाध्यकारी स्थितियों द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिस स्थिति में प्रतिलेखन कारक डीएनए को सहकारी रूप से बांध सकते हैं।

यदि वंशाणु से प्रोटीन का निर्माण होता है $X$ प्रतिलेखन कारक द्वारा विनियमित (सक्रियित) है $Y$, फिर प्रोटीन के उत्पादन की दर $X$ सक्रिय की सान्द्रण के स्थिति में अंतर समीकरण के रूप में तैयार किया जा सकता है $Y$ प्रोटीन:


 * $$ {\mathrm{d} \over \mathrm{d}t} [{\rm X_{produced}}]= k\ \cdot { {[{\rm Y_{active}}]^\mathit{n} } \over {(K_A)^n\ +\ {[{\rm Y_{active}}]^\mathit{n}} } } $$

जहाँ $k$ वंशाणु $X$ की अधिकतम प्रतिलेखन दर है।

इसी प्रकार, अगर वंशाणु $Y$ से प्रोटीन का उत्पादन होता है। प्रतिलेखन कारक $Z$ द्वारा अविनियमित (दमित) है, फिर प्रोटीन $Y$ के उत्पादन की दर सक्रिय की सान्द्रण के स्थिति में अंतर समीकरण के रूप में तैयार किया जा सकता है $Z$ प्रोटीन:


 * $$ {\mathrm{d} \over \mathrm{d}t} [{\rm Y_{produced}}]= k\ \cdot { {(K_A)^\mathit{n} } \over {(K_A)^n\ +\ {[{\rm Z_{active}}]^\mathit{n}} } } $$

जहाँ $k$ वंशाणु $Y$ की अधिकतम प्रतिलेखन दर है।

सीमाएं
इसकी धारणा के कारण कि संलग्नी अणु एक ग्राही से एक साथ जुड़ते हैं, हिल-लैंगम्यूर समीकरण की शारीरिक रूप से अवास्तविक प्रतिरूप के रूप में आलोचना की गई है। इसके अतिरिक्त, हिल गुणांक को ग्राही पर सहकारी संलग्नी बाध्यकारी स्थितियों की संख्या का विश्वसनीय अनुमान नहीं माना जाना चाहिए अतिरिक्त इसके कि जब पहले और बाद के संलग्नी के बंधन से अत्यधिक सकारात्मक सहयोग मिलता है।

अधिक जटिल प्रतिरूपो के विपरीत, अपेक्षाकृत सरल हिल-लैंगम्यूर समीकरण प्रोटीन-संलग्नी अंतःक्रिया के अंतर्निहित शरीरक्रियात्मक क्रियाविधि में थोड़ी अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। हालांकि, यह सरलता हिल-लैंगम्यूर समीकरण को एक उपयोगी अनुभवजन्य प्रतिरूप बनाती है, क्योंकि इसके उपयोग के लिए अध्ययन किए जा रहे प्रोटीन या संलग्नी के गुणों के बारे में बहुत कम प्राथमिक ज्ञान की आवश्यकता होती है। फिर भी, सहकारी बंधन के अन्य, अधिक जटिल प्रतिरूप प्रस्तावित किए गए हैं। अधिक जानकारी और ऐसे प्रतिरूपो के उदाहरणों के लिए, सहयोगी अनुबंधन देखें।

वैश्विक संवेदनशीलता माप जैसे कि हिल गुणांक एस-आकार के वक्रों के स्थानीय व्यवहारों की विशेषता नहीं है। इसके बजाय, इन सुविधाओं को प्रतिक्रिया गुणांक माप द्वारा अच्छी तरह से पकड़ लिया जाता है।

हिल गुणांक और प्रतिक्रिया गुणांक के मध्य एक संबंध है, जो इस प्रकार है। अल्ट्ज़ाइलर एट अल। (2017) ने दिखाया है कि इन अतिसंवेदनशीलता उपायों को जोड़ा जा सकता है।

यह भी देखें

 * बाध्यकारी गुणांक
 * जेरम भूखंड
 * सहकारी बंधन
 * गोम्पर्ट्ज़ वक्र
 * लैंगम्यूर अधिशोषण प्रतिरूप
 * संभार अभिलक्षक
 * माइकलिस-मेंटेन गतिविज्ञान
 * मोनोड समीकरण

अग्रिम पठन

 * Dorland's Illustrated Medical Dictionary

बाहरी संबंध

 * Hill equation calculator