लैमिनोपैथी

लैमिनोपैथिस (विकट:लैमिनो-|लैमिनो- + विक्त:-पैथी|-पैथी) दुर्लभ आनुवंशिक विकारों का एक समूह है, जो परमाणु लेमिना के जीन एन्कोडिंग प्रोटीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है। वे अधिक सामान्य शब्द परमाणु आवरण में शामिल हैं जो 2000 में परमाणु लिफाफे के दोषों से जुड़े रोगों के लिए गढ़ा गया था। 1990 के दशक के उत्तरार्ध में लैमिनोपैथियों की पहली रिपोर्ट के बाद से, जानवरों में कोशिका और ऊतक अखंडता में परमाणु लिफाफा प्रोटीन की महत्वपूर्ण भूमिका को उजागर करने के लिए अनुसंधान प्रयासों में वृद्धि शुरू हो गई है।

लक्षण और संकेत
लैमिनोपैथियों और अन्य परमाणु आवरणों में कंकाल और/या कार्डियक मांसपेशीय दुर्विकास, लिपोडिस्ट्रोफी और मधुमेह, dysplasia, डर्मो- या न्युरोपटी, ल्यूकोडिस्ट्रॉफी और progeria (समय से पहले बुढ़ापा) सहित नैदानिक ​​​​लक्षणों की एक विशाल विविधता है। इनमें से अधिकतर लक्षण जन्म के बाद विकसित होते हैं, आमतौर पर बचपन या किशोरावस्था के दौरान। हालांकि, कुछ लेमिनोपैथी से समय से पहले मृत्यु हो सकती है, और लेमिनेट बी1 (गांठ1 जीन) का परिवर्तन जन्म से पहले या जन्म के समय घातक हो सकता है।

जेनेटिक्स
शास्त्रीय laminोपैथी वाले मरीजों में लैमिन ए / सी (एलएमएनए जीन) के लिए जीन कोडिंग में उत्परिवर्तन होता है। लेमिन बी (LMNB2 जीन) के लिए जीन कोडिंग में उत्परिवर्तन को बैराकेर-साइमन्स सिंड्रोम से जोड़ा गया है और लैमिन बी1 (एलएमएनबी1 जीन) के लिए जीन कोडिंग में दोहराव ऑटोसोमल डोमिनेंट ल्यूकोडिस्ट्रॉफी का कारण बनता है। लैमिन-बाइंडिंग प्रोटीन जैसे लैमिनेट बी रिसेप्टर (LBR जीन) के लिए जीन कोडिंग में अन्य परमाणु आवरणों में निहित उत्परिवर्तन पाए गए।    कस्र्न पत्थर (EMD जीन) और LEM डोमेन-युक्त प्रोटीन 3 (LEMD3 जीन) और प्रिलमिन A-प्रसंस्करण एंजाइम जैसे जिंक मेटालोप्रोटीनेज STE24 (ZMPSTE24 जीन)।

लैमिनोपैथियों के कारण उत्परिवर्तन में रेसेसिव जीन के साथ-साथ प्रमुख जीन एलील शामिल हैं जिनमें दुर्लभ डे नोवो म्यूटेशन प्रमुख एलील बनाते हैं जो अपने वाहक को मृत्यु से पहले पुन: उत्पन्न करने की अनुमति नहीं देते हैं। मानव आबादी में उच्चतम आवृत्ति के साथ परमाणु लिफाफा एमरी-ड्रेफस मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है जो एक सेक्स लिंकेज के कारण होता है। एमरिन के लिए ईएमडी जीन कोडिंग में एक्स-लिंक्ड म्यूटेशन और 100,000 लोगों में अनुमानित 1 को प्रभावित करता है।

आणविक तंत्र
लैमिन्स मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन होते हैं जो पशु कोशिकाओं में परमाणु लिफाफे के नीचे परमाणु लैमिना मचान बनाते हैं। वे फ़ार्नेसिल एंकर के माध्यम से परमाणु लिफाफे की झिल्ली से जुड़े होते हैं और आंतरिक परमाणु झिल्ली प्रोटीन जैसे लैमिन बी रिसेप्टर और एमरिन के साथ बातचीत करते हैं। परमाणु लैमिना जानवरों में गतिशीलता के लिए एक अनुकूलन प्रतीत होता है क्योंकि पौधे या कुकुरमुत्ता जैसे जीवों में विटामिन नहीं होते हैं और कई लैमिनोपैथियों के लक्षणों में मांसपेशियों के दोष शामिल हैं। इन जीनों में उत्परिवर्तन से फिलामेंट असेंबली में दोष हो सकते हैं और / या परमाणु लिफाफे से जुड़ाव हो सकता है और इस तरह शारीरिक रूप से तनावग्रस्त ऊतकों जैसे मांसपेशी फाइबर, हड्डी, त्वचा और संयोजी ऊतक में परमाणु लिफाफे की स्थिरता को खतरे में डाल सकता है। एलएमएनए जीन से उत्पन्न मैसेंजर आरएनए वैकल्पिक विभाजन से गुजरता है और ट्रांसलेशन (जीव विज्ञान) लैमिन्स ए और सी में होता है। लैमिन ए प्रोटीन के लिए एक झिल्ली एंकर संलग्न करने के लिए गर्भावस्था से गुजरता है। प्रोटीन के इस संस्करण को प्रिलमिन ए के रूप में भी जाना जाता है। फार्नेसिलेटेड प्रिलमिन ए आगे के 15 एमिनो एसिड और इसके फार्नेसिलेटेड सिस्टीन को हटाने वाले मेटेलोप्रोटीनेज द्वारा परिपक्व लैमिन ए में अनुवाद के बाद का संशोधन है। यह लैमिनेट ए को परमाणु लिफाफा झिल्ली से अलग करने और परमाणु कार्यों को पूरा करने की अनुमति देता है। लैमिनोपैथी पैदा करने वाले उत्परिवर्तन विभिन्न स्तरों पर इन प्रक्रियाओं में बाधा डालते हैं।

बकवास और गलत उत्परिवर्तन
लैमिनेट ए/सी रॉड और टेल डोमेन में गलत उत्तराधिकारी आनुवंशिक विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण हैं, यह सुझाव देते हुए कि लेमिनेशन ए/सी प्रोटीन में अलग-अलग कार्यात्मक डोमेन होते हैं जो विभिन्न सेल वंशावली के रखरखाव और अखंडता के लिए आवश्यक हैं। लैमिन ए और न्यूक्लियर लिफाफा प्रोटीन एमेरिन के बीच इंटरेक्शन मांसपेशियों की कोशिकाओं में महत्वपूर्ण प्रतीत होता है, लैमिन में कुछ म्यूटेशन के साथ एमरिन में म्यूटेशन की नकल करता है और एमरी-ड्रेफस मस्कुलर डिस्ट्रॉफी का कारण बनता है। अलग-अलग उत्परिवर्तन प्रमुख-नकारात्मक और अप्रभावी एलील्स की ओर ले जाते हैं। लैमिन रॉड डोमेन में उत्परिवर्तन, लैमिन ए और एमरिन दोनों के मिसलोकलाइज़ेशन की ओर ले जाता है, जो मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और कार्डियोमायोपैथी के ऑटोसोमल प्रमुख रूपों वाले रोगियों में होता है। अधिकांश लैमिनेट बी म्यूटेशन लेमिनेशन बी1 में म्यूटेशन के साथ घातक प्रतीत होते हैं, जिससे चूहों में जन्म के समय मौत हो जाती है। 2006 में, अधिग्रहीत आंशिक लिपोडिस्ट्रॉफी वाले रोगियों में लैमिनेट बी2 मिसेंस म्यूटेशन की पहचान की गई थी।

प्वाइंट म्यूटेशन
लैमिनेट A/C में सबसे आम उत्परिवर्तन समयुग्मजी Arg527His (527 की स्थिति में हिस्टीडाइन द्वारा प्रतिस्थापित arginine) प्रतिस्थापन है। एलएमएनए जीन के एक्सॉन 9 अन्य ज्ञात उत्परिवर्तन Ala529Val और Arg527His/Val440Met हैं। इसके अतिरिक्त, कुछ उत्परिवर्तन जैसे Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, और Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu प्रोजेरिया जैसी सुविधाओं के साथ मैंडीबुलोएक्रल डिसप्लेसिया का परिणाम।

विभाजन दोष
प्रोजेरिया पैदा करने वाले उत्परिवर्तन स्प्लिसिंग (आनुवांशिकी) एलएमएनए एमआरएनए में दोषपूर्ण हैं, इसलिए असामान्य लैमिन ए प्रोटीन का उत्पादन करते हैं, जिसे प्रोजेरिन भी कहा जाता है। उत्परिवर्तन जीन के एक्सॉन 11 के भीतर एक क्रिप्टिक ब्याह स्थल को सक्रिय करते हैं, जिससे प्रिलमिन ए पर प्रसंस्करण स्थल को हटा दिया जाता है। इसके परिणामस्वरूप प्रोजेरिन का एक संचय होता है जो लैमिनेट ए में परिपक्व होने में असमर्थ होता है, जिससे मिशापेन नाभिक होता है। मिसप्लिसिंग भी एक्सॉन 11 के पूर्ण या आंशिक नुकसान की ओर जाता है और इसके परिणामस्वरूप नवजात घातक तंग त्वचा संकुचन सिंड्रोम में एक छोटा प्रीलामिन ए प्रोटीन होता है।

प्रसंस्करण दोष
चूंकि मेटालोप्रोटीनेज एसटीई24 को प्रिलमिन ए को परिपक्व लेमिनेशन ए में संसाधित करने की आवश्यकता होती है, इसलिए इस जीन में उत्परिवर्तन प्रोटीज गतिविधि को समाप्त कर देता है, जिसके कारण लैमिनोपैथियों के समान दोष होते हैं, जो प्रिलमिन ए के कारण काटे गए प्रसंस्करण स्थलों के कारण होता है। ZMPSTE24 म्यूटेशन वाले रोगियों में लक्षण मंडिबुलोएक्रल डिस्प्लेसिया, प्रोजेरॉइड उपस्थिति, और सामान्यीकृत लिपोडिस्ट्रोफी से लेकर शिशु-घातक प्रतिबंधात्मक डर्मोपैथी तक होते हैं।

जीन खुराक प्रभाव
ऑटोसोमल प्रमुख ल्यूकोडिस्ट्रोफी के मामले में, रोग लैमिन बी जीन एलएमएनबी 1 के दोहराव से जुड़ा हुआ है। कोशिकाओं में लैमिनेट बी की सटीक जीन खुराक परमाणु अखंडता के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होती है क्योंकि लेमिनेशन बी की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ड्रोसोफिला में अपक्षयी फेनोटाइप का कारण बनती है और असामान्य परमाणु आकृति विज्ञान की ओर ले जाती है।

स्व - प्रतिरक्षी रोग
ऑटोइम्यून बीमारियों वाले कुछ व्यक्तियों के सेरा में लैमिन्स के खिलाफ एंटीबॉडी का पता लगाया जाता है।

डीएनए की मरम्मत
गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग और सजातीय पुनर्संयोजन की प्रक्रियाओं के दौरान डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने वाले प्रोटीन के स्तर को बनाए रखते हुए ए-टाइप लैमिन्स आनुवंशिक स्थिरता को बढ़ावा देते हैं। लैमिन ए (एलएमएनए) में उत्परिवर्तन हचिंसन-गिलफोर्ड प्रोजेरिया सिंड्रोम का कारण बनता है, जो समय से पहले बूढ़ा होने का एक नाटकीय रूप है। प्रिलमिन ए शो की परिपक्वता के लिए माउस कोशिकाओं की कमी डीएनए क्षति और गुणसूत्र असामान्यता को बढ़ाती है और डीएनए हानिकारक एजेंटों के प्रति अधिक संवेदनशील होती है। ए-टाइप लैमिन्स के दोषपूर्ण होने पर डीएनए की क्षति को पर्याप्त रूप से ठीक करने में असमर्थता समय से पहले बूढ़ा होने के कुछ पहलुओं के लिए जिम्मेदार है।

उपचार
वर्तमान में, लैमिनोपैथी का कोई इलाज नहीं है और उपचार काफी हद तक रोगसूचक और सहायक है। शारीरिक चिकित्सा और/या सुधारात्मक आर्थोपेडिक सर्जरी मस्कुलर डिस्ट्रॉफी वाले रोगियों के लिए मददगार हो सकती है। कार्डियक पेशी को प्रभावित करने वाली लैमिनोपेथी दिल की विफलता का कारण बन सकती है जिसके लिए ऐस अवरोधक्स, बीटा–ब्लॉकर और एंटीमिनरलोकोर्टिकोइड सहित दवाओं के साथ इलाज की आवश्यकता होती है, जबकि इन रोगियों में अक्सर होने वाले हार्ट अतालता के लिए कृत्रिम कार्डियक पेसमेकर या रोपने - योग्य कार्डियोवर्टर डिफ़िब्रिलेटर की आवश्यकता हो सकती है। न्यूरोपैथी के उपचार में दौरे और लोच के लिए दवा शामिल हो सकती है।

अनुसंधान
लैमिनोपैथियों में विषाक्त प्रोजेरिन गठन के आणविक तंत्र को उजागर करने में हाल की प्रगति ने समय से पहले उम्र बढ़ने के लिए लक्षित उपचार के विकास की संभावना खोल दी है। प्रीलामिन ए और इसके पैथोलॉजिकल फॉर्म प्रोजेरिन का फार्नेसिलेशन एंजाइम फार्नेसिल ट्रांसफ़ेरेज़ द्वारा किया जाता है। प्रोजेरिया के लिए दो माउस मॉडल सिस्टम में लक्षणों को कम करने और प्रोजेरॉइड सेल संस्कृतियों में असामान्य परमाणु आकारिकी को वापस लाने के लिए फ़ार्नेसिल ट्रांसफ़रेज़ इनहिबिटर (एफटीआई) का प्रभावी ढंग से उपयोग किया जा सकता है। दो मौखिक एफटीआई, लोनाफर्निब और टाइपिफर्निब, पहले से ही मनुष्यों में एंटी-ट्यूमर दवा के रूप में उपयोग में हैं और लैमिनोपैथिक प्रोजेरिया वाले बच्चों के लिए उपचार के मार्ग बन सकते हैं। ऑस्टियोपोरोसिस के उपचार में उपयोग की जाने वाली नाइट्रोजन युक्त बिसफ़ॉस्फ़ेट दवाएं फार्नेसिल पायरोफॉस्फेट के उत्पादन को कम करती हैं और इस प्रकार ए फ़ार्नेसिलेशन को प्रिलमिन करती हैं। इन दवाओं का परीक्षण प्रोजेरिया के इलाज में भी उपयोगी साबित हो सकता है। प्रभावित कोशिकाओं में प्रोगेरिन संश्लेषण को बाधित करने के लिए एंटी-सेन्स oligonucleotide का उपयोग एंटी-प्रोजेरिन दवाओं के विकास में वर्तमान शोध का एक और तरीका है।