हिस्टोन डीएसेटाइलेज

हिस्टोन डीएसेटाइलिस (, HDAC) एंजाइमों का एक वर्ग है जो एसिटाइल समूहों (O=C-CH3) एक हिस्टोन पर एक ε-एन-एसिटाइल लाइसिन एमिनो एसिड से, हिस्टोन को डीएनए को अधिक कसकर लपेटने की अनुमति देता है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि डीएनए हिस्टोन के चारों ओर लपेटा जाता है, और डीएनए अभिव्यक्ति एसिटिलेशन और डी-एसिटिलेशन द्वारा नियंत्रित होती है। इसकी क्रिया हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ के विपरीत है। एचडीएसी प्रोटीन को अब उनके लक्ष्य के बजाय उनके कार्य का वर्णन करने के लिए लाइसिन डीएसेटाइलिस (केडीएसी) भी कहा जाता है, जिसमें गैर-हिस्टोन प्रोटीन भी शामिल हैं। रेफरी नाम = pmid19608861 >

एचडीएसी सुपर परिवार
एसिटाइलपॉलीमाइन एमिडोहाइड्रोलेज़ और एसीटोन उपयोग प्रोटीन के साथ, हिस्टोन डीएसेटाइलिस एक प्राचीन प्रोटीन सुपरफैमिली बनाते हैं जिसे हिस्टोन डीएसेटाइलेज सुपरफैमिली के रूप में जाना जाता है।

उच्च यूकेरियोट्स में एचडीएसी की कक्षाएं
एचडीएसी, खमीर मूल एंजाइमों और डोमेन संगठन के अनुक्रम समरूपता के आधार पर चार वर्गों में वर्गीकृत हैं:

HDAC (कक्षा III को छोड़कर) में जिंक होता है और इसे Zn के रूप में जाना जाता है2+-डिपेंडेंट हिस्टोन डीएसेटाइलिस। वे एक शास्त्रीय आर्गिनेज़ फोल्ड की सुविधा देते हैं और संरचनात्मक रूप से और यांत्रिक रूप से सिर्टुइन्स (कक्षा III) से अलग होते हैं, जो एक रॉसमैन फोल्ड में बदल जाते हैं और निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड हैं। एनएडी+ आश्रित।

उपप्रकार
एचडीएसी प्रोटीन को कार्य और डीएनए अनुक्रम समानता के आधार पर चार वर्गों (ऊपर देखें) में बांटा गया है। कक्षा I, II और IV को शास्त्रीय HDAC माना जाता है, जिनकी गतिविधियाँ ट्राइकोस्टैटिन ए (TSA) द्वारा बाधित होती हैं और उनमें जिंक पर निर्भर सक्रिय साइट होती है, जबकि कक्षा III एंजाइम NAD का एक परिवार है।+-निर्भर प्रोटीन जिन्हें सिर्टुइन कहा जाता है और टीएसए से प्रभावित नहीं होते हैं। खमीर में इन तीन समूहों के समरूप नाम पाए जाते हैं: कम पोटेशियम निर्भरता 3 (Rpd3), जो कक्षा I से मेल खाती है; हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 1 (hda1), कक्षा II के अनुरूप; और मूक सूचना नियामक 2 (Sir2), कक्षा III के अनुरूप। कक्षा IV में केवल एक आइसोफॉर्म (HDAC11) होता है, जो Rpd3 या hda1 खमीर एंजाइमों के साथ अत्यधिक सजातीय नहीं है, और इसलिए HDAC11 को उसकी अपनी कक्षा में असाइन किया गया है। कक्षा III के एंजाइमों को एक अलग प्रकार का एंजाइम माना जाता है और उनकी क्रिया का एक अलग तंत्र होता है; ये एंजाइम एनएडी हैं+-निर्भर, जबकि अन्य वर्गों में HDAC को Zn की आवश्यकता होती है2+ एक सहकारक के रूप में।

विकास
HDACs विकास के दौरान संरक्षित हैं, सभी यूकेरियोट्स और यहां तक ​​कि आर्किया में ऑर्थोलॉग दिखाते हैं। कशेरुकियों, पौधों और आर्थ्रोपोड्स सहित सभी ऊपरी यूकेरियोट्स में प्रति वर्ग कम से कम एक HDAC होता है, जबकि अधिकांश कशेरुकी हड्डी मछली के अपवाद के साथ 11 कैनोनिकल HDACs ले जाते हैं, जिनमें HDAC2 की कमी होती है, लेकिन HDAC11 की एक अतिरिक्त प्रति दिखाई देती है, जिसे HDAC12 कहा जाता है।. पौधे जानवरों की तुलना में अतिरिक्त एचडीएसी ले जाते हैं, जो कि इन सीसाइल जीवों द्वारा आवश्यक अधिक जटिल ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन को पूरा करने के लिए होता है। HDACs पैतृक एसिटाइल-बाइंडिंग डोमेन से व्युत्पन्न प्रतीत होते हैं, क्योंकि HDAC होमोलॉग बैक्टीरिया में एसीटोन यूटिलाइजेशन प्रोटीन (AcuC) प्रोटीन के रूप में पाए गए हैं। फाइल:फिगर1 ट्री.टिफ|थंब|एचडीएसी प्रोटीन परिवार के 226 सदस्यों का टोपोलॉजिकल फाइलोजेनेटिक ट्री प्रतिनिधित्व।

उपकोशिकीय वितरण
कक्षा I HDACs के भीतर, HDAC 1, 2, और 3 मुख्य रूप से नाभिक में पाए जाते हैं, जबकि HDAC8 नाभिक और साइटोप्लाज्म दोनों में पाए जाते हैं, और झिल्ली से जुड़े भी होते हैं। क्लास II एचडीएसी (एचडीएसी4, 5, 6, 7 9, और 10) अलग-अलग संकेतों के आधार पर न्यूक्लियस के अंदर और बाहर शटल करने में सक्षम हैं। HDAC6 एक साइटोप्लाज्मिक, सूक्ष्मनलिका से जुड़ा एंजाइम है। HDAC6 ट्यूबुलिन, Hsp90, और कोर्टेक्टिन को डिसेटाइलेट करता है, और अन्य साथी प्रोटीन के साथ कॉम्प्लेक्स बनाता है, और इसलिए, विभिन्न जैविक प्रक्रियाओं में शामिल होता है।

हिस्टोन संशोधन
उनके लाइसिन और arginine अमीनो एसिड पर मौजूद अमीन समूहों के कारण हिस्टोन पूंछ सामान्य रूप से सकारात्मक रूप से चार्ज होती है। ये सकारात्मक चार्ज हिस्टोन पूंछ को डीएनए बैकबोन पर नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए फॉस्फेट समूहों के साथ बातचीत करने और बाँधने में मदद करते हैं। एसिटिलेशन, जो सामान्य रूप से एक सेल में होता है, हिस्टोन पर धनात्मक आवेशों को अमीन्स को एमाइड्स में बदलकर बेअसर कर देता है और हिस्टोन की डीएनए से जुड़ने की क्षमता को कम कर देता है। यह घटी हुई बाइंडिंग क्रोमेटिन के विस्तार की अनुमति देती है, जिससे जेनेटिक प्रतिलेखन (आनुवांशिकी)आनुवांशिकी) हो सकता है। हिस्टोन डीएसेटाइलिस उन एसिटाइल समूहों को हटाते हैं, हिस्टोन पूंछ के सकारात्मक चार्ज को बढ़ाते हैं और हिस्टोन और डीएनए बैकबोन के बीच उच्च-संबंध बंधन को प्रोत्साहित करते हैं। बढ़ी हुई डीएनए बाइंडिंग डीएनए संरचना को संघनित करती है, प्रतिलेखन को रोकती है।

हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ जीवित प्रणाली के भीतर मार्गों की एक श्रृंखला में शामिल है। जीन और जीनोम (केईजीजी) के क्योटो एनसाइक्लोपीडिया के अनुसार, ये हैं:


 * पर्यावरण सूचना प्रसंस्करण; संकेत पारगमन; पायदान सिग्नलिंग मार्ग PATH:ko04330
 * सेलुलर प्रक्रियाएं; कोशिका वृद्धि और मृत्यु; कोशिका चक्र PATH:ko04110
 * मानव रोग; कैंसर; क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया PATH:ko05220

हिस्टोन एसिटिलेशन जीन अभिव्यक्ति के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हाइपरसेटिलेटेड क्रोमैटिन ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय है, और हाइपोसेटिलेटेड क्रोमैटिन चुप है। चूहों पर किए गए एक अध्ययन में पाया गया कि HDAC1 की अनुपस्थिति में माउस जीन के एक विशिष्ट उपसमुच्चय (7%) को विनियमित किया गया था। उनके अध्ययन में HDAC1 और HDAC2 के बीच एक नियामक क्रॉसस्टॉक (जीव विज्ञान) भी पाया गया और एक ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टिवेटर के रूप में HDAC1 के लिए एक उपन्यास फ़ंक्शन का सुझाव दिया। HDAC1 अभिव्यक्ति सिज़ोफ्रेनिया विषयों के प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में बढ़ी हुई पाई गई, GAD67 mRNA की अभिव्यक्ति के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध।

न्यूरॉन्स में हिस्टोन संशोधन
न्यूरॉन्स तंत्रिका तंत्र के भीतर विद्युत रूप से उत्तेजनीय कोशिकाएं हैं और तंत्रिका सर्किट में एक साथ व्यवस्थित होते हैं। संस्कृति में समुद्री घोड़ा न्यूरॉन्स में, जब सहज विद्युत गतिविधि हुई तो यह हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ एचडीएसी4 के परमाणु परिवहन का कारण बनने के लिए पर्याप्त था। सिनैप्टिक NMDA रिसेप्टर्स के माध्यम से कैल्शियम प्रवाह की उत्तेजना के बाद एक और हिस्टोन डीएसेटाइलेज़, एचडीएसी 5 को कोशिका द्रव्य में बदल दिया गया था। कल्चर में चूहे के अग्रमस्तिष्क न्यूरॉन्स के कोशिका केंद्रक में पाए जाने वाले 4,407 प्रोटीनों में से, न्यूरॉन्स के सक्रियण के बाद, न्यूक्लियोसाइटोप्लास्मिक शट्लिंग या प्रोटीन जैवसंश्लेषण या प्रोटीन के प्रोटियोलिसिस के कारण 2,860 परमाणु एकाग्रता में बदल गए। न्यूरोनल उत्तेजना के बाद, सभी प्रोटीनों में, HDAC4 में नाभिक से बाहर निकलने के कारण सबसे बड़ी एकाग्रता में कमी आई थी।

एचडीएसी में कमी से हिस्टोन टेल्स पर हिस्टोन एसिटिलिकेशन और डीसेटिलेशन की अधिक उपस्थिति होगी। हिस्टोन एसिटिलेशन जीन के सक्रिय प्रतिलेखन से जुड़ा हुआ है, (इस खंड में शीर्ष आंकड़ा देखें) और एक हिस्टोन डीएसेटाइलेज में कमी से जीन प्रतिलेखन (जीव विज्ञान)जीव विज्ञान) को बनाए रखने या बढ़ाने से एपिजेनेटिक्स प्रभाव होगा। न्यूरॉन सक्रियण के बाद HDAC4 में बड़ी कमी न्यूरोनल फ़ंक्शन पर समान रूप से बड़ा प्रभाव डाल सकती है।

गैर-हिस्टोन प्रभाव
हिस्टोन और क्रोमैटिन संरचना को संशोधित करके जीन प्रतिलेखन को विनियमित करने के संदर्भ में एचडीएसी को पूरी तरह से मानना ​​एक गलती है, हालांकि यह प्रमुख कार्य प्रतीत होता है। प्रोटीन के कार्य, गतिविधि और स्थिरता को पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है। प्रोटीन फास्फारिलीकरण शायद सबसे व्यापक रूप से अध्ययन और समझा जाने वाला संशोधन है जिसमें कुछ अमीनो एसिड अवशेषों को प्रोटीन किनेज की क्रिया द्वारा फास्फोराइलेट किया जाता है या फास्फेटेजों की क्रिया द्वारा डिफॉस्फोराइलेट किया जाता है। लाइसिन अवशेषों का एसिटिलेशन एक समान तंत्र के रूप में उभर रहा है, जिसमें गैर-हिस्टोन प्रोटीन एसिटाइलिस और डीएसेटाइलिस द्वारा कार्य किया जाता है। यह इस संदर्भ में है कि एचडीएसी को विभिन्न प्रकार के गैर-हिस्टोन प्रोटीनों के साथ बातचीत करने के लिए पाया जा रहा है- इनमें से कुछ प्रतिलेखन कारक हैं और ट्रांसक्रिप्शन कोरग्युलेटर | सह-नियामक हैं, कुछ नहीं हैं। निम्नलिखित चार उदाहरणों पर ध्यान दें: ये एचडीएसी के लिए लगातार उभरती गैर-हिस्टोन, गैर-क्रोमैटिन भूमिकाओं के कुछ उदाहरण हैं।
 * HDAC6 agresomes से जुड़ा है। मिसफोल्डेड प्रोटीन समुच्चय को सर्वव्यापकता द्वारा टैग किया जाता है और डायनेन मोटर्स द्वारा साइटोप्लाज्म से माइक्रोट्यूब्यूल नेटवर्क के माध्यम से एक ऑर्गेनेल को एग्रेसिव कहा जाता है। HDAC 6 पॉलीयूबिक्विटिनेटेड मिसफोल्डेड प्रोटीन और डायनेइन मोटर्स से लिंक को बांधता है, जिससे मिसफोल्ड किए गए प्रोटीन कार्गो को बाद के विनाश के लिए चैपरोन और प्रोटीसोम में भौतिक रूप से ले जाया जा सकता है। HDAC6 HSP90 फ़ंक्शन का महत्वपूर्ण नियामक है और इसका अवरोधक चयापचय संबंधी विकारों के इलाज के लिए प्रस्तावित है।
 * पीटीईएन (जीन) फॉस्फॉइनोसिटोल्स और एकेटी/पीआई3 किनेज पाथवे के माध्यम से सेल सिग्नलिंग में शामिल एक महत्वपूर्ण फॉस्फेट है। PTEN फॉस्फोराइलेशन, सर्वव्यापकता, ऑक्सीकरण और एसिटिलीकरण के माध्यम से जटिल नियामक नियंत्रण के अधीन है। हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज़ p300/CBP-जुड़े कारक (PCAF) द्वारा PTEN का एसिटिलेशन इसकी गतिविधि को दबा सकता है; इसके विपरीत, SIRT1 डीएसेटाइलेज़ द्वारा PTEN का डीसेटाइलेशन और HDAC1 द्वारा, इसकी गतिविधि को उत्तेजित कर सकता है।
 * APE1/Ref-1 (APEX1) डीएनए की मरम्मत एक्टिविटी (एबेसिक और सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक साइट्स पर) और ऑक्सीडेटिव तनाव से जुड़ी ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेटरी एक्टिविटी दोनों को रखने वाला एक मल्टीफंक्शनल प्रोटीन है। APE1/Ref-1 PCAF द्वारा एसिटिलेटेड है; इसके विपरीत, यह कक्षा I HDACs के साथ स्थिर रूप से जुड़ा हुआ है और डीसेटाइलेट किया गया है। APE1/Ref-1 की एसिटिलेशन स्थिति इसकी डीएनए मरम्मत गतिविधि को प्रभावित नहीं करती है, लेकिन यह इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को नियंत्रित करती है जैसे कि PTH प्रमोटर से जुड़ने की क्षमता और पैराथाएरॉएड हार्मोन जीन का ट्रांसक्रिप्शन आरंभ करना।
 * NF-κB एक प्रमुख प्रतिलेखन कारक और प्रभावकारक अणु है जो सेल तनाव के जवाब में शामिल है, जिसमें एक p50/p65 हेटेरोडिमर शामिल है। P65 सबयूनिट को PCAF के माध्यम से एसिटिलिकेशन द्वारा और HDAC3 और HDAC6 के माध्यम से डीसेटाइलेशन द्वारा नियंत्रित किया जाता है।

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग
जीन एन्कोडिंग एफयूएस (जीन), एक आरएनए/डीएनए बाध्यकारी प्रोटीन में विरासत में मिला उत्परिवर्तन पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य (एएलएस) से यथोचित रूप से जुड़ा हुआ है। FUS की डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) प्रतिक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका है, जिसमें हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 1 (HDAC1) के साथ इसका सीधा संपर्क शामिल है। ALS उत्परिवर्ती FUS प्रोटीन डीएनए क्षति प्रतिक्रिया और सजातीय पुनर्संयोजन डीएनए मरम्मत में दोषपूर्ण हैं, और HDAC1 के साथ कम बातचीत भी दिखाते हैं।

गतिभंग रक्त वाहिनी विस्तार एटीएम सेरीन/थ्रेओनीन किनेज में उत्परिवर्तन के कारण होता है। वाइल्ड-टाइप एटीएम क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग और एपिजेनेटिक्स में नियोजित एक प्रोटीन किनेज को एनकोड करता है जो डीएनए की मरम्मत के लिए आवश्यक होता है। डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत। एटम म्यूटेशन के कारण न्यूरॉन्स परमाणु हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ 4 (एचडीएसी 4) जमा करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप हिस्टोन डीसेटाइलेशन और परिवर्तित न्यूरोनल जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, जो गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया के स्नायविक अध: पतन विशेषता में योगदान देता है।

एचडीएसी अवरोधक
हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ इनहिबिटर्स (एचडीआई) का मनोरोग और न्यूरोलॉजी में मूड स्टेबलाइजर्स और एंटी-एपिलेप्टिक्स के रूप में उपयोग का एक लंबा इतिहास है, उदाहरण के लिए, वैल्प्रोइक एसिड। हाल के दिनों में, एचडीआई का न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के शमन या उपचार के रूप में अध्ययन किया जा रहा है। साथ ही हाल के वर्षों में, कैंसर चिकित्सा के लिए एचडीआई विकसित करने का प्रयास किया गया है। वोरिनोस्टैट | वोरिनोस्टैट (एसएएचए) त्वचीय टी सेल लिंफोमा (सीटीसीएल) वाले रोगियों में त्वचीय अभिव्यक्तियों के उपचार के लिए 2006 में अनुमोदित खाद्य और औषधि प्रशासन था जो पिछले उपचारों में विफल रहे हैं। सीटीसीएल के रोगियों के लिए 2009 में एक दूसरे एचडीआई, इस्टोडैक्स (भाग जाओ) को मंजूरी दी गई थी। सटीक तंत्र जिसके द्वारा यौगिक काम कर सकते हैं, अस्पष्ट हैं, लेकिन एपिजेनेटिक रास्ते प्रस्तावित हैं। इसके अलावा, एक नैदानिक ​​परीक्षण संक्रमित व्यक्तियों में एचआईवी के अव्यक्त पूल पर वैल्प्रोइक एसिड के प्रभावों का अध्ययन कर रहा है। एचडीआई की वर्तमान में साइटोटोक्सिक कीमोथेरेपी या विकिरण चिकित्सा के लिए रसायन संवेदक के रूप में या इन विट्रो तालमेल के आधार पर डीएनए मेथिलिकरण अवरोधकों के सहयोग से जांच की जा रही है। आइसोफॉर्म चुनिंदा एचडीआई विकसित किए गए हैं जो व्यक्तिगत एचडीएसी आइसोफॉर्म की भूमिका को स्पष्ट करने में सहायता कर सकते हैं। एचडीएसी अवरोधकों का गैर-हिस्टोन प्रोटीन पर प्रभाव पड़ता है जो एसिटिलेशन से संबंधित हैं। एचडीआई इन अणुओं के एसिटिलीकरण की डिग्री को बदल सकते हैं और इसलिए, उनकी गतिविधि को बढ़ा या दबा सकते हैं। गैर-हिस्टोन प्रोटीन पर काम करने वाले एचडीएसी पर ऊपर दिए गए चार उदाहरणों के लिए (फ़ंक्शन देखें), उनमें से प्रत्येक उदाहरण में एचडीएसी अवरोधक ट्राइकोस्टैटिन ए | ट्राइकोस्टैटिन ए (टीएसए) प्रभाव को अवरुद्ध करता है। एचडीआई को कई ट्रांसक्रिप्शन कारकों की गतिविधि को बदलने के लिए दिखाया गया है, जिसमें न्यूक्लियर रिसेप्टर कोएक्टीवेटर 3, MYB (जीन), E2F1, EKLF, FEN-1, GATA, Hnf4 | HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, शामिल हैं। रेटिनोब्लास्टोमा प्रोटीन, Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE, TCF7L2, YY1। कीटोन निकाय बीटा-हाइड्रॉक्सीब्यूट्रिक एसिड | β-हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट चूहों में हिस्टोन डीएसेटाइलस निषेध द्वारा FOXO3a की जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ इनहिबिटर कुछ वायरस की विलंबता को नियंत्रित कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप पुनर्सक्रियन होता है। यह दिखाया गया है, उदाहरण के लिए, एक अव्यक्त मानव हर्पीसवायरस -6 संक्रमण के साथ।

हिस्टोन डीएसेटाइलस इनहिबिटर्स ने कुछ प्लास्मोडियम प्रजातियों और चरणों के खिलाफ गतिविधि दिखाई है जो संकेत दे सकते हैं कि उनमें मलेरिया के उपचार की क्षमता है। यह दिखाया गया है कि HDI एसिटिलेटेड हिस्टोन H3K9/H3K14 जमा करता है, जो कि कक्षा I HDACs का डाउनस्ट्रीम लक्ष्य है।

यह भी देखें

 * हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज|हिस्टोन एसिटाइलट्रांसफेरेज (एचएटी)
 * हिस्टोन डीएसेटाइलस अवरोधक
 * हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़|हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज (एचएमटी)
 * हिस्टोन-संशोधित एंजाइम|हिस्टोन-संशोधित एंजाइम
 * क्रोमैटिन संरचना द्वारा आरएनए पोलीमरेज़ नियंत्रण

बाहरी संबंध

 * Animation at Merck
 * Animation at Merck