O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़

O6-अल्काइलग्वानिन डीएनए अल्काइल ट्रांसफ़ेज़ (जिसे एजीटी, एमजीएमटी या एजीएटी के रूप में भी जाना जाता है) ऐसा प्रोटीन है जो मनुष्यों में O6-मिथाइलगुआनिन डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (MGMT) जीन द्वारा एन्कोड किया गया है। जीनोम की स्थिरता के लिए O6-मिथाइलगुआनिन डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ महत्वपूर्ण है। यह स्वाभाविक रूप से होने वाले उत्परिवर्तजन डीएनए घाव O6-मिथाइलगुआनिन को वापस ग्वानिन का त्रुटिनिवारण करता है डीएनए प्रतिकृति और प्रतिलेखन (आनुवांशिकी) के समय असमानता और त्रुटियों का अवरोध करता है। तदनुसार, अल्काइलेटिंग एजेंटों के संपर्क में आने के पश्चात एमजीएमटी के हानि से माइस में कार्सिनोजेनिक संकट बढ़ जाता है। दो जीवाणु आइसोज़ाइम एडीए (प्रोटीन) और ओजीटी II हैं।

कार्य और क्रियाविधि
चूँकि अल्काइलेटिंग उत्परिवर्तजन एन7 गुआनिन क्षार को अधिमान्य रूप से संशोधित करते हैं, डीएनए में O6-अल्काइल-ग्वानिन डीएनए में प्रमुख कार्सिनोजेनिक घाव है। यह डीएनए व्यसन SN2 प्रतिक्रिया के माध्यम से त्रुटिनिवारण प्रोटीन O6- द्वारा एल्काइलगुआनिन डीएनए एल्काइलट्रांसफेरेज द्वारा हटा दिया जाता है। यह प्रोटीन सत्यनिष्ठ एंजाइम नहीं है क्योंकि यह स्टोइकोमीट्रिक प्रतिक्रिया में घाव से अल्काइल समूह को हटा देता है और सक्रिय एंजाइम को अल्काइलेटेड (आत्मघाती एंजाइम के रूप में संदर्भित) के पश्चात पुनर्जीवित नहीं किया जाता है। प्रोटीन में मिथाइल-स्वीकर्ता अवशेष सिस्टीन है।

$$\mathrm{\ \xrightarrow{MGMT} }$$:ग्वानोसिन के लिए 6-O-मिथाइलग्वानोसिन का डीमिथाइलेशन

नैदानिक ​​महत्व
ग्लयोब्लास्टोमा वाले रोगियों में, गंभीर प्रकार का ब्रेन ट्यूमर, कैंसर की दवा टेमोज़ोलोमाइड जीन के प्रमोटर (जीव विज्ञान) के मिथाइलेशन वाले लोगों में अधिक प्रभावी है। कुल मिलाकर, एमजीएमटी मेथिलिकरणनैदानिक ​​भविष्यवाणी मॉडल में लंबे समय तक रोगी के जीवित रहने से जुड़ा है। क्लिनिकल सेटिंग में एमजीएमटी प्रमोटर मेथिलिकरण स्थिति के परीक्षण के लिए, डीएनए-आधारित विधियाँ जैसे कि मेथिलिकरण-विशिष्ट पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (MS-PCR) या पाइरोडिंग को इम्यूनोहिस्टोकेमिकल या आरनए आधारित परीक्षण से अधिक लोकप्रिय है।

एमजीएमटी को जीन थेरेपी दक्षता बढ़ाने के लिए उपयोगी उपकरण के रूप में भी दिखाया गया है। रुचि के ट्रांसजीन और एमजीएमटी से युक्त दो घटक वेक्टर का उपयोग करके, विवो दवा चयन में सफलतापूर्वक ट्रांसड्यूस्ड कोशिकाओं के चयन के लिए उपयोग किया जा सकता है।

पर्यावरण में उत्परिवर्तजन, तम्बाकू के धुएँ में, भोजन, और साथ ही अंतर्जात चयापचय उत्पाद प्रतिक्रियाशील इलेक्ट्रोफिलिक प्रजातियां उत्पन्न करते हैं जो 6-O-मेथिलगुआनिन (एम6जी) उत्पन्न हुए एल्काइलेट या विशेष रूप से डीएनए को मिथाइलेट करते हैं।

1985 में यरोश ने प्रारंभिक कार्य को संक्षेप में प्रस्तुत किया जिसने डीएनए में एम6जी को अल्काइलेटेड क्षार के रूप में स्थापित किया जो कि सबसे अधिक म्यूटाजेनिक और कार्सिनोजेनिक था। 1994 में रसौली-निया एट अल द्वारा दिखाया गया है कि डीएनए में प्रत्येक आठ असंशोधित एम6जी के लिए लगभग उत्परिवर्तन प्रेरित किया गया था। उत्परिवर्तन प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया द्वारा कैंसर की प्रगति का कारण बन सकते हैं।

एपिजेनेटिक दमन
डीएनए की त्रुटिनिवारण की कमी वाले स्पोराडिक कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए के त्रुटिनिवारण करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। चूँकि, डीएनए के त्रुटिनिवारण में कमी वाले अधिकांश स्पोराडिक कैंसर में एक या एक से अधिक एपिजेनेटिक्स परिवर्तन होते हैं जो डीएनए के त्रुटिनिवारण जीन अभिव्यक्ति को कम या मौन करते हैं। उदाहरण के लिए, 113 अनुक्रमिक कोलोरेक्टल कैंसर के अध्ययन में, डीएनए के त्रुटिनिवारण करने वाले जीन एमजीएमटी में केवल चार में एक त्रुटिपूर्ण उत्परिवर्तन था, जबकि एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र (एपिजेनेटिक्स परिवर्तन) के मिथाइलेशन के कारण बहुमत ने एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया था।

एमजीएमटी को कई विधियों से स्वदेशी रूप से दमित किया जा सकता है। जब एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कैंसर में दमित किया जाता है, तो यह प्रायः इसके प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण होता है। चूँकि, अभिव्यक्ति को हिस्टोन 3 के लाइसिन 9 के डाइ-मिथाइलेशन द्वारा या miR-181d, miR-767-3p और miR-603 सहित कई माइक्रोआरएनए की ओवर-एक्सप्रेशन द्वारा भी दमित किया जा सकता है।

एमजीएमटी (O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़) महत्वपूर्ण कैंसर बायोमार्कर है क्योंकि यह डीएनए क्षति के त्रुटिनिवारण में सम्मिलित है और प्रायः कैंसर कोशिकाओं में मौन या निष्क्रिय होता है। एमजीएमटी कार्य की हानि से उत्परिवर्तन की उच्च दर होती है, जिससे ट्यूमर के गठन और प्रगति को बढ़ावा मिलता है। कैंसर के प्रारूप में एमजीएमटी अभिव्यक्ति की उपस्थिति या अनुपस्थिति अल्काइलेटिंग कीमोथेरेपी के लिए रोगी की प्रतिक्रिया का संकेत दे सकती है, जो कुछ प्रकार के कैंसर के लिए सामान्य उपचार है। इसलिए, एमजीएमटी का उपयोग उपचार की प्रतिक्रिया की संभावना का अनुमान लगाने और उपयुक्त उपचारों के चयन को निर्देशित करने के लिए रोगसूचक मार्कर के रूप में किया जा सकता है। एमजीएमटी की मेथिलिकरण स्थिति के निरीक्षण के लिए कई बिंदु-के-देखभाल के लिए उपकरणों का विकास किया जा रहा है।

क्षेत्र दोषों में कमी
क्षेत्र दोष उपकला का ऐसा क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन या उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है जिससे कि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके। क्षेत्र दोष को एक ही क्षेत्र के भीतर बृहदान्त्र कैंसर और चार छोटे पॉलीप्स वाले बृहदान्त्र खंड के चित्र में दिखाया गया है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में उत्तम प्रकार से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में डिस्क्रीट नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं। फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि दैहिक उत्परिवर्ती के 80% से अधिक म्यूटेटर फेनोटाइप में पाया गया मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर टर्मिनल क्लोनल विस्तार के प्रारंभ से पहले होते हैं। इसी प्रकार, वोगेलस्टीन एट अल ने बताया हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के अर्ध से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण (एक क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के समय होते हैं।

ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के निकट के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में एमजीएमटी की कमी देखी गई थी। यदि एमजीएमटी को एपिजेनेटिक रूप से कम या मौन कर दिया जाता है, तो यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा। चूँकि, एमजीएमटी की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होगी, और अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमजीएमटी जीन को तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से दमित एमजीएमटी के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना निरंतर रखेगी, जिनमें से कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।

बहिर्जात क्षति के साथ कमी
एमजीएमटी की कमी अकेले कैंसर के बढ़ने के लिए पर्याप्त नहीं हो सकती है। एमजीएमटी में समरूप उत्परिवर्तन वाले माइस में तनाव के बिना उगाए जाने पर जंगली प्रकार के माइस की तुलना में अधिक कैंसर विकसित नहीं हुआ। चूँकि, एज़ोक्सिमेथेन और डेक्सट्रान सल्फेट के साथ माइस के तनावपूर्ण उपचार के कारण प्रति एमजीएमटी म्यूटेंट माउस में चार से अधिक कोलोनिक ट्यूमर होते हैं, किंतु प्रति जंगली प्रकार के माउस में एक ट्यूमर से कम होता है।

अन्य डीएनए त्रुटिनिवारण जीनों के समन्वय में दमन
कैंसर में, कई डीएनए त्रुटिनिवारण करने वाले जीन प्रायः एक साथ दमित पाए जाते हैं। उदाहरण में, एमजीएमटी, जियांग और अन्य सम्मिलित हैं। अध्ययन किया गया जहां उन्होंने गैर-एस्ट्रोसाइटोमा व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए त्रुटिनिवारण जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया। 27 डीएनए रिपेयर जीन का मूल्यांकन किया गया, 13 डीएनए रिपेयर जीन, एमजीएमटी, एनटीएचएल1, ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़, एसएमयूजी1, ईआरसीसी1, ईआरसीसी2, ईआरसीसी3, ईआरसीसी4, एमएलएच1, एमएलएच3, आरएडी50, एक्सआरसीसी4 और एक्सआरसीसी5 सभी तीन ग्रेड (II) में महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड थे। (II, III और IV) एस्ट्रोसाइटोमास के निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के दमन ने अध्ययन किया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के प्रारंभिक और पश्चात के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल में पाया गया कि एमजीएमटी और एमएलएच1 अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 प्रारूप में सूक्ष्मता से सहसंबद्ध किया गया था और एमजीएमटी और एचएमएलएच1 के हानि को ट्यूमर की प्रगति के समय समान रूप से त्वरित किया गया था।

कई डीएनए त्रुटिनिवारण जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति प्रायः कैंसर में पाई जाती है, और सामान्यतः कैंसर में पाए जाने वाले हजारों उत्परिवर्तन में योगदान कर सकते हैं (कैंसर में उत्परिवर्तन आवृत्ति देखें)

इंटरेक्शन
O6-मेथिलग्वानिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ को एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा के साथ परस्पर क्रिया करते दिखाया गया है।

यह भी देखें

 * एडीए (प्रोटीन)
 * एजीटी II
 * 6-O-मेथिलग्वानिन
 * डीएनए [[मिथाइलट्रांसफेरेज़]]
 * मिथाइलट्रांसफेरेज़