लैमिनोपैथी

लैमिनोपैथिस (विकट: लैमिनो-|लैमिनो- + विक्त:-पैथी|-पैथी) दुर्लभ आनुवंशिक विकारों का एक समूह है, जो परमाणु लेमिना के जीन एन्कोडिंग प्रोटीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है। वे अधिक सामान्य शब्द परमाणु आवरण में सम्मिलित हैं जो 2000 में परमाणु आवरण के दोषों से जुड़े रोगों के लिए, 2000 में गढ़े गए अधिक सामान्य शब्द परमाणु आवरण में सम्मिलित हैं। 1990 के दशक के उत्तरार्ध में लैमिनोपैथियों की पहली सूची के बाद से, जानवरों में कोशिका और ऊतक अखंडता में परमाणु आवरण प्रोटीन की महत्वपूर्ण भूमिका को उजागर करने के लिए अनुसंधान प्रयासों में वृद्धि प्रारंभ हो गई है।

लक्षण और संकेत
लैमिनोपैथियों और अन्य परमाणु आवरणों में कंकाल और/या कार्डियक मांसपेशीय दुर्विकास, लिपोडिस्ट्रोफी और मधुमेह, डिस्प्लेसिया, डर्मो- या न्यूरोपैथी, ल्यूकोडिस्ट्रॉफी और प्रोजेरिया (समय से पहले बुढ़ापा) सहित नैदानिक ​​​​लक्षणों की एक विशाल विविधता है। इनमें से अधिकतर लक्षण जन्म के बाद विकसित होते हैं, सामान्यतः बचपन या किशोरावस्था के समय। चूंकि, कुछ लेमिनोपैथी से समय से पहले मृत्यु हो सकती है, और लैमिन B1 (LMNB1 जीन) का उत्परिवर्तन जन्म से पहले या जन्म के समय घातक हो सकता है।

जेनेटिक्स
शास्त्रीय लेमिनोपैथी वाले मरीजों में लैमिन A/C / सी (LMNA जीन) के लिए जीन कोडिंग में उत्परिवर्तन होता है।

लेमिन B2 (LMNB2 जीन) के लिए जीन कोडिंग में उत्परिवर्तन को बैराकेर-साइमन्स सिंड्रोम से जोड़ा गया है और लैमिन B1 (LMNB1 जीन) के लिए जीन कोडिंग में दोहराव ऑटोसोमल डोमिनेंट ल्यूकोडिस्ट्रॉफी का कारण बनता है।

लैमिन-बाइंडिंग प्रोटीन जैसे लैमिन B रिसेप्टर (LBR जीन), एमरिन (EMD जीन) और LEM डोमेन- के लिए जीन कोडिंग में अन्य परमाणु आवरणों में निहित उत्परिवर्तन पाए गए।    इसमें प्रोटीन 3 (LEMD3 जीन) और प्रिलमिन ए-प्रोसेसिंग एंजाइम जैसे जिंक मेटालोप्रोटीनेज STE24 (ZMPSTE24 जीन) सम्मिलित हैं।

लैमिन-बाइंडिंग प्रोटीन जैसे लैमिन B रिसेप्टर (LBR जीन) के लिए जीन कोडिंग में अन्य परमाणु आवरणों में निहित उत्परिवर्तन पाए गए।    कस्र्न पत्थर (EMD जीन) और LEM डोमेन-युक्त प्रोटीन 3 (LEMD3 जीन) और प्रिलमिन A-प्रसंस्करण एंजाइम जैसे जिंक मेटालोप्रोटीनेज STE24 (ZMPSTE24 जीन)।

लैमिनोपैथियों के कारण उत्परिवर्तन में रेसेसिव जीन के साथ-साथ प्रमुख जीन एलील सम्मिलित हैं जिनमें दुर्लभ डे नोवो उत्परिवर्तन प्रमुख एलील बनाते हैं जो अपने वाहक को मृत्यु से पहले पुन: उत्पन्न करने की अनुमति नहीं देते हैं।

मानव जनसंख्या में उच्चतम आवृत्ति वाला परमाणु एनवेलोपैथी एमरी-ड्रेफस मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है, जो एमरिन के लिए ईएमडी जीन कोडिंग में एक्स-लिंक्ड उत्परिवर्तन के कारण होता है और 100,000 लोगों में अनुमानित 1 को प्रभावित करता है।

मानव जनसंख्या में उच्चतम आवृत्ति के साथ परमाणु एनवेलोपैथी एमरी-ड्रेफस मस्कुलर डिस्ट्रॉफी है जो एक सेक्स लिंकेज के कारण होता है। एमरिन के लिए ईएमडी जीन कोडिंग में एक्स-लिंक्ड उत्परिवर्तन और 100,000 लोगों में अनुमानित 1 को प्रभावित करता है।

आणविक तंत्र
लैमिन्स मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन होते हैं जो पशु कोशिकाओं में परमाणु आवरण के नीचे परमाणु लैमिना मचान बनाते हैं। वे फ़ार्नेसिल एंकर के माध्यम से परमाणु आवरण की झिल्ली से जुड़े होते हैं और आंतरिक परमाणु झिल्ली प्रोटीन जैसे लैमिन B रिसेप्टर और एमरिन के साथ संवाद करते हैं। परमाणु लैमिना जानवरों में गतिशीलता के लिए एक अनुकूलन प्रतीत होता है क्योंकि पौधों या कवक जैसे जीवों में लैमिन नहीं होते हैं और कई लैमिनोपैथियों के लक्षणों में मांसपेशियों के दोष सम्मिलित हैं। इन जीनों में उत्परिवर्तन से फिलामेंट असेंबली में दोष हो सकते हैं और परमाणु आवरण से जुड़ाव हो सकता है और इस तरह शारीरिक रूप से तनावग्रस्त ऊतकों जैसे मांसपेशी फाइबर, हड्डी, त्वचा और संयोजी ऊतक में परमाणु आवरण की स्थिरता को संकट में डाल सकता है।

एलएमएनए जीन से उत्पन्न मैसेंजर आरएनए वैकल्पिक विभाजन से निकलता है और इसे लैमिन्स A और C में अनुवादित किया जाता है। लैमिन A प्रोटीन के लिए एक झिल्ली एंकर संलग्न करने के लिए गर्भावस्था से निकलता है। प्रोटीन के इस संस्करण को प्रिलमिन A के रूप में भी जाना जाता है। फार्नेसिलेटेड प्रिलमिन A को आगे चलकर परिपक्व लैमिन A में मेटेलोप्रोटीनेज द्वारा अंतिम 15 एमिनो एसिड और इसके फार्नेसिलेटेड सिस्टीन को हटाकर संसाधित किया जाता है। फार्नेसिलेटेड प्रिलमिन A आगे के 15 एमिनो एसिड और इसके फार्नेसिलेटेड सिस्टीन को हटाने वाले मेटेलोप्रोटीनेज द्वारा परिपक्व लैमिन ए में अनुवाद के बाद का संशोधन है। यह लैमिन A को परमाणु आवरण झिल्ली से अलग करने और परमाणु कार्यों को पूरा करने की अनुमति देता है। लैमिनोपैथी उत्पन्न करने वाले उत्परिवर्तन विभिन्न स्तरों पर इन प्रक्रियाओं में हस्तक्षेप करते हैं।

निरर्थक और अनुचित उत्परिवर्तन
लैमिन A/C रॉड और टेल डोमेन में अनुचित उत्तराधिकारी आनुवंशिक विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण हैं, यह सुझाव देते हुए कि लैमिन A/C प्रोटीन में अलग-अलग कार्यात्मक डोमेन होते हैं जो विभिन्न सेल वंशावली के देखभाल और अखंडता के लिए आवश्यक हैं। लैमिन A और न्यूक्लियर आवरण प्रोटीन एमेरिन के बीच इंटरेक्शन मांसपेशियों की कोशिकाओं में महत्वपूर्ण प्रतीत होता है, लैमिन में कुछ उत्परिवर्तन के साथ एमरिन में उत्परिवर्तन की नकल करता है और एमरी-ड्रेफस मस्कुलर डिस्ट्रॉफी का कारण बनता है। अलग-अलग उत्परिवर्तन प्रमुख-नकारात्मक और अप्रभावी एलील्स की ओर ले जाते हैं। लैमिन रॉड डोमेन में उत्परिवर्तन, लैमिन A और एमरिन दोनों के गलत स्थानीयकरण की ओर ले जाता है, जो मस्कुलर डिस्ट्रॉफी और कार्डियोमायोपैथी के ऑटोसोमल प्रमुख रूपों वाले रोगियों में होता है।

लैमिनेट B1 में उत्परिवर्तन के साथ अधिकांश लैमिनेट B उत्परिवर्तन घातक प्रतीत होते हैं, जिससे चूहों में जन्म के समय मृत्यु हो जाती है। 2006 में, अधिग्रहीत आंशिक लिपोडिस्ट्रॉफी वाले रोगियों में लैमिन B2 मिसेंस उत्परिवर्तन की पहचान की गई थी।

बिंदु उत्परिवर्तन
लैमिन A/C में सबसे सामान्य उत्परिवर्तन समयुग्मजी Arg527His (527 की स्थिति में हिस्टीडाइन द्वारा प्रतिस्थापित आर्गिनिन) एलएमएनए जीन के एक्सॉन 9 में प्रतिस्थापन है अन्य ज्ञात उत्परिवर्तन Ala529Val और Arg527His/Val440Met हैं।

एलएमएनए जीन के एक्सॉन 9 

अन्य ज्ञात उत्परिवर्तन Ala529Val और Arg527His/Val440Met हैं। इसके अतिरिक्त, कुछ उत्परिवर्तन जैसे Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540Thr, और Arg471Cys/Arg527Cys, Arg527Leu का परिणाम प्रोजेरिया जैसी विशेषताओं के साथ मेन्डिबुलोएक्रल डिसप्लेसिया होता है प्रोजेरिया जैसी सुविधाओं के साथ मैंडीबुलोएक्रल डिसप्लेसिया का परिणाम।

विभाजन दोष
प्रोजेरिया उत्पन्न करने वाले उत्परिवर्तन स्प्लिसिंग (आनुवांशिकी) एलएमएनए एमआरएनए में दोषपूर्ण हैं, इसलिए असामान्य लैमिन A प्रोटीन का उत्पादन करते हैं, जिसे प्रोजेरिन भी कहा जाता है। उत्परिवर्तन जीन के एक्सॉन 11 के अंदर एक क्रिप्टिक ब्याह स्थल को सक्रिय करते हैं, जिससे प्रिलमिन A पर प्रसंस्करण स्थल को हटा दिया जाता है। इसके परिणामस्वरूप प्रोजेरिन का एक संचय होता है जो लैमिन A में परिपक्व होने में असमर्थ होता है, जिससे मिशापेन नाभिक होता है। मिसप्लिसिंग भी एक्सॉन 11 के पूर्ण या आंशिक हानि की ओर जाता है और इसके परिणामस्वरूप नवजात घातक तंग त्वचा संकुचन सिंड्रोम में एक छोटा प्रीलामिन A प्रोटीन होता है।

प्रसंस्करण दोष
चूंकि मेटालोप्रोटीनेज एसटीई24 को प्रिलमिन A को परिपक्व लैमिन A में संसाधित करने की आवश्यकता होती है, इसलिए इस जीन में उत्परिवर्तन प्रोटीज गतिविधि को समाप्त कर देता है, जिसके कारण लैमिनोपैथियों के समान दोष होते हैं, जो प्रिलमिन A के कारण काटे गए प्रसंस्करण स्थलों के कारण होता है। ZMPSTE24 उत्परिवर्तन वाले रोगियों में लक्षण मंडिबुलोएक्रल डिस्प्लेसिया, प्रोजेरॉइड उपस्थिति, और सामान्यीकृत लिपोडिस्ट्रोफी से लेकर शिशु-घातक प्रतिबंधात्मक डर्मोपैथी सम्मिलित हैं।

जीन खुराक प्रभाव
ऑटोसोमल प्रमुख ल्यूकोडिस्ट्रोफी के स्थिति में, रोग लैमिन B जीन LMNB1 के दोहराव से जुड़ा हुआ है। कोशिकाओं में लैमिन B की स्पष्ट खुराक परमाणु अखंडता के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होती है क्योंकि लैमिन B की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ड्रोसोफिला में अपक्षयी फेनोटाइप का कारण बनती है और असामान्य परमाणु आकृति विज्ञान की ओर ले जाती है।

स्व - प्रतिरक्षी रोग
ऑटोइम्यून रोगों वाले कुछ व्यक्तियों के सेरा में लैमिन्स के विरुद्ध एंटीबॉडी का पता लगाया जाता है।

डीएनए का पुनर्निर्माण
ए-टाइप लैमिन्स प्रोटीन के स्तर को बनाए रखते हुए आनुवंशिक स्थिरता को बढ़ावा देते हैं जिनकी गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग और होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन की प्रक्रियाओं के समय डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर में महत्वपूर्ण भूमिका होती है। लैमिन A (एलएमएनए) में उत्परिवर्तन हचिंसन-गिलफोर्ड प्रोजेरिया सिंड्रोम का कारण बनता है, जो समय से पहले बूढ़ा होने का एक नाटकीय रूप है। प्रिलमिन A की परिपक्वता के लिए कमी वाली माउस कोशिकाएं डीएनए की क्षति और गुणसूत्र विपथन को बढ़ाती हैं और डीएनए हानिकारक एजेंटों के प्रति अधिक संवेदनशील होती हैं। ए-टाइप लैमिन्स दोषपूर्ण होने पर डीएनए क्षति की पर्याप्त रूप से पुनर्निर्माण करने में असमर्थता समय से पहले उम्र बढ़ने के कुछ पहलुओं के लिए उत्तरदायी है।

बढ़ाती है और डीएनए हानिकारक एजेंटों के प्रति अधिक संवेदनशील होती है। ए-टाइप लैमिन्स के दोषपूर्ण होने पर डीएनए की क्षति को पर्याप्त रूप से ठीक करने में असमर्थता समय से पहले बूढ़ा होने के कुछ पहलुओं के लिए जिम्मेदार है।

उपचार
वर्तमान में, लैमिनोपैथी का कोई उपचार नहीं है और उपचार अधिक सीमा तक रोगसूचक और सहायक है। फिजिकल थेरेपी और सुधारात्मक आर्थोपेडिक सर्जरी मस्कुलर डिस्ट्रॉफी वाले रोगियों के लिए सहायक हो सकती है। हृदय की मांसपेशियों को प्रभावित करने वाली लैमिनोपेथी हृदय की विफलता का कारण बन सकती है जिसमें एसीई अवरोधक, बीटा–ब्लॉकर्स और एल्डोस्टेरोन विरोधी सहित दवाओं के साथ उपचार की आवश्यकता होती है लिए ऐस अवरोधक्स, बीटा–ब्लॉकर और एंटीमिनरलोकोर्टिकोइड सहित दवाओं के साथ उपचार की आवश्यकता होती है, जबकि इन रोगियों में अधिकांशतः होने वाली असामान्य असामान्य हृदय लय पेसमेकर या इम्प्लांटेबल डीफिब्रिलेटर की आवश्यकता हो सकती है। न्यूरोपैथी के उपचार में दौरे और लोच के लिए दवाएं सम्मिलित हो सकती हैं। होने वाले हार्ट अतालता के लिए कृत्रिम कार्डियक पेसमेकर या रोपने - योग्य कार्डियोवर्टर डिफ़िब्रिलेटर की आवश्यकता हो सकती है। न्यूरोपैथी के उपचार में दौरे और लोच के लिए दवा सम्मिलित हो सकती है।

अनुसंधान
लैमिनोपैथियों में विषाक्त प्रोजेरिन गठन के आणविक तंत्र को उजागर करने में हाल की प्रगति ने समय से पहले उम्र बढ़ने के लिए लक्षित उपचार के विकास की संभावना खोल दी है। प्रीलामिन A और इसके पैथोलॉजिकल फॉर्म प्रोजेरिन का फार्नेसिलेशन एंजाइम फार्नेसिल ट्रांसफ़ेरेज़ द्वारा किया जाता है। प्रोजेरिया के लिए दो माउस मॉडल सिस्टम में लक्षणों को कम करने और प्रोजेरॉइड सेल संस्कृतियों में असामान्य परमाणु आकारिकी को वापस लाने के लिए फ़ार्नेसिल ट्रांसफ़रेज़ इनहिबिटर (एफटीआई) का प्रभावी ढंग से उपयोग किया जा सकता है। दो मौखिक एफटीआई, लोनाफर्निब और टाइपिफर्निब, पहले से ही मनुष्यों में एंटी-ट्यूमर दवा के रूप में उपयोग में हैं और लैमिनोपैथिक प्रोजेरिया वाले बच्चों के लिए उपचार के मार्ग बन सकते हैं। ऑस्टियोपोरोसिस के उपचार में उपयोग की जाने वाली नाइट्रोजन युक्त बिसफ़ॉस्फ़ेट दवाएं फार्नेसिल पायरोफॉस्फेट के उत्पादन को कम करती हैं और इस प्रकार प्रिलमिन A फ़ार्नेसिलेशन को प्रिलमिन करती हैं। इन दवाओं का परीक्षण प्रोजेरिया के उपचार में भी उपयोगी सिद्ध हो सकता है। प्रभावित कोशिकाओं में प्रोगेरिन संश्लेषण को बाधित करने के लिए एंटी-सेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स का उपयोग एंटी-प्रोजेरिन दवाओं के विकास में वर्तमान शोध का एक और विधि है।