एफ्रिन

एफ्रिन (जिसे एफ्रिन लिगैंड्स या ईएफ समूह रिसेप्टर इंटरैक्टिंग प्रोटीन के रूप में भी जाना जाता है) प्रोटीन समूह होता हैं जो ईइफ़ रिसेप्टर के लिगैंड (जैव रसायन) के रूप में कार्य करते हैं। इस प्रकार ईएफ रिसेप्टर्स बदले में रिसेप्टर प्रोटीन-टायरोसिन किनेसेस (आरटीके) के सबसे बड़े ज्ञात उपसमूह की रचना करते हैं।

चूंकि एफ्रिन लिगैंड्स (एफ्रिन्स) और ईएफ रिसेप्टर्स (ईएफ) दोनों झिल्ली से बंधे प्रोटीन होते हैं, अतः ईएफ/एफ्रिन इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग का बंधन और सक्रियण केवल प्रत्यक्ष सेल-सेल परस्पर क्रिया के माध्यम से हो सकता है। इस प्रकार एफ़/एफ़्रिन सिग्नलिंग भ्रूणजनन के समय एक्सॉन मार्गदर्शन सहित विभिन्न प्रकार की जैविक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, जैसे ऊतक सीमाओं का निर्माण, कोशिका प्रवासन, और विभाजन (जीव विज्ञान) । इसके अतिरिक्त, एफ़/एफ़्रिन सिग्नलिंग को वयस्कता के समय दीर्घकालिक पोटेंशिएशन, एंजियोजेनेसिस, और स्टेम सेल भेदभाव सहित अनेक प्रक्रियाओं के रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए पहचाना गया है। ।

वर्गीकरण
एफ्रिन लिगेंड्स को उनकी संरचना और कोशिका झिल्ली से जुड़ाव के आधार पर एफ्रिन-ए और एफ्रिन-बी के दो उपवर्गों में विभाजित किया गया है। इस प्रकार एफ्रिन-एज़ ग्लाइकोसिफलोस्फेटिडिलिनोसिटोल (जीपीआई) लिंकेज द्वारा झिल्ली से जुड़े होते हैं और इसमें साइटोप्लाज्मिक कार्यक्षेत्र की कमी होती है, जबकि एफ्रिन-बी एकल ट्रांसमेम्ब्रेन कार्यक्षेत्र द्वारा झिल्ली से जुड़े होते हैं जिसमें छोटा साइटोप्लाज्मिक पीडीजेड-बाइंडिंग मोटिफ होता है। जो जीन एफ्रिन-ए और एफ्रिन-बी प्रोटीन को एनकोड करते हैं उन्हें क्रमशः ईएफएनए और ईएफएनबी के रूप में नामित किया जाता है। इसके अतिरिक्त, ईपीएच रिसेप्टर्स को एफ्रिन-ए या एफ्रिन-बी लिगेंड्स के लिए उनके पृथक्करण स्थिरांक के आधार पर ईपीएचएएस या ईपीएचबीएस के रूप में वर्गीकृत किया जाता है।

सामान्यतः मनुष्यों में पहचाने गए आठ एफ्रिन में से पांच ज्ञात एफ्रिन-ए लिगैंड (एफ्रिन-ए1-5) हैं जो नौ ईफए (ईफए1-8 और ईफए10) और तीन एफ्रिन-बी लिगैंड (एफ्रिन-बी1-3) के साथ परस्पर क्रिया करते हैं। जो पांच ईपीएचबीएस (ईपीएचबी1-4 और ईपीएचबी6) के साथ क्रिया करता है। इस प्रकार किसी विशेष उपवर्ग के ईएफ़, संबंधित उपवर्ग के सभी ईफ़्रिन के साथ उच्च आत्मीयता के साथ जुड़ने की क्षमता प्रदर्शित करते हैं, किन्तु सामान्यतः विरोधी उपवर्ग के ईफ़्रिन के साथ बहुत कम या कोई क्रॉस-बाइंडिंग नहीं होती है। चूँकि, इस इंट्रासबवर्ग बाइंडिंग विशिष्टता में कुछ अपवाद होता हैं जिससे कि हाल ही में यह दिखाया गया है कि एफ्रिन-बी3 ईपीएचए4 से जुड़ने और सक्रिय करने में सक्षम होता है और एफ्रिन-ए5 ईपीएचB2 से जुड़ने और सक्रिय करने में सक्षम होता है। चूँकि ईपीएचएस/एफ्रिन-एएस सामान्यतः उच्च आत्मीयता के साथ बंधते हैं, जिसे आंशिक रूप से इस तथ्य के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है कि एफ्रिनएएस लॉक-एंड-कुंजी तंत्र द्वारा ईपीएचएएस के साथ बातचीत करते हैं जिसके लिए लिगैंड बाइंडिंग पर ईपीएचएएस के थोड़े गठनात्मक परिवर्तन की आवश्यकता होती है। इसके विपरीत ईपीएचबी सामान्यतः ईपीएचएएस/एफ्रिनजी-एएस की तुलना में कम आत्मीयता के साथ जुड़ते हैं जिससे कि वह प्रेरित फिट तंत्र का उपयोग करते हैं जिसके लिए एफ्रिन-बी को बांधने के लिए ईपीएचबीएस के अधिक गठनात्मक परिवर्तन की आवश्यकता होती है।

एक्सॉन मार्गदर्शन
केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के विकास के समय एफ़/एफ़्रिन सिग्नलिंग अनेक प्रकार के न्यूरोनल एक्सोन के सेल-सेल मध्यस्थ प्रवासन में उनके लक्ष्य गंतव्यों तक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इस प्रकार एफ़/एफ़्रिन सिग्नलिंग एक्सोनल विकास शंकु के अस्तित्व को बाधित करने की उनकी क्षमता के माध्यम से न्यूरोनल एक्सोन के मार्गदर्शन को नियंत्रित करता है, जो एफ़िन/एफ़्रिन सक्रियण की साइट से माइग्रेटिंग एक्सॉन को दूर कर देता है। सामान्यतः माइग्रेटिंग एक्सॉन के विकास शंकु केवल उन कोशिकाओं में ईएफ या एफ्रिन के पूर्ण स्तर पर प्रतिक्रिया नहीं करते हैं, किंतु वह ईएफ और एफ्रिन अभिव्यक्ति के सापेक्ष स्तर पर प्रतिक्रिया करते हैं, जो इफ़्स या इफ़्रिन को व्यक्त करने वाले अक्षतंतु को इफ़ या इफ़्रिन व्यक्त करने वाली कोशिकाओं के प्रवणता के साथ गंतव्य की ओर निर्देशित करने की अनुमति देता है जहां एक्सोनल विकास शंकु अस्तित्व अब पूर्ण प्रकार से बाधित नहीं होते है।

यद्यपि एफ़-एफ़्रिन सक्रियण सामान्यतः घटी हुई वृद्धि शंकु उत्तरजीविता और प्रवासी अक्षतंतु के प्रतिकर्षण के साथ जुड़ा हुआ होता है, वर्तमान में यह प्रदर्शित किया गया है कि वृद्धि शंकु अस्तित्व केवल एफ़-एफ़्रिन सक्रियण पर निर्भर नहीं करता है, किंतु इसके द्वारा आगे के सिग्नलिंग के विभेदक प्रभावों पर निर्भर करता है। अतः ग्रोथ कोन सर्वाइवल पर एफ्रिन लिगैंड द्वारा ईएफ रिसेप्टर या रिवर्स सिग्नलिंग होता है।

रेटिनोटोपिक मानचित्रण
श्रेष्ठ वप्र (एससी) (निचले कशेरुक में ऑप्टिक टेक्टम के रूप में जाना जाता है) में संगठित रेटिनोटोपी मानचित्र के निर्माण के लिए रेटिना से एससी में विशिष्ट क्षेत्रों रेटिना नाड़ीग्रन्थि कोशिका कोशिकाओं (आरजीसी) के अक्षतंतु के उचित प्रवास की आवश्यकता होती है। इस प्रकार एससी और रेटिना को छोड़कर माइग्रेट करने वाले आरजीसी दोनों में ईएफ और एफ्रिन अभिव्यक्ति के प्रवणता द्वारा मध्यस्थता की गई होती है। ऊपर चर्चा की गई एक्सोनल वृद्धि शंकुओं की घटी हुई उत्तरजीविता, रेटिना के टेम्पोरल क्षेत्र से माइग्रेट आरजीसी एक्सोन को निर्देशित करने के लिए एससी में उच्च पश्च (शरीर रचना) से निम्न पूर्वकाल एफ्रिन-ए लिगैंड अभिव्यक्ति की ढाल की अनुमति देती है जो उच्च स्तर के ईएफए रिसेप्टर्स को व्यक्त करती है। इस प्रकार नाक के रेटिना से पूर्वकाल एससी और आरजीसी में लक्ष्य की ओर, जिसमें पीछे के एससी में अपने अंतिम गंतव्य की ओर कम ईएफए अभिव्यक्ति होती है।  इसी प्रकार, एससी के मध्य-उदर अक्ष के साथ एफ्रिन-बी1 अभिव्यक्ति की ढाल क्रमशः पार्श्व और औसत अंकिते के एससी में पृष्ठीय (शरीर रचना) और उदर ईएफबी-व्यक्त आरजीसी के प्रवास को निर्देशित करती है।

एंजियोजेनेसिस
एफ्रिन्स शारीरिक और रोग संबंधी स्थितियों में एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देते हैं (उदाहरण के लिए कैंसर एंजियोजेनेसिस, सेरेब्रल धमनीविस्फार विकृति में नव संवहनीकरण)। विशेष रूप से, एफ्रिन-बी2 और ईएफबी4 क्रमशः एंडोथेलियल कोशिकाओं के धमनी और शिरापरक भाग्य का निर्धारण करते हैं, चूंकि वीईजीएफ़ सिग्नलिंग मार्ग में अभिव्यक्ति को कम करके एंजियोजेनेसिस का विनियमन होता है। इस प्रकार एफ्रिन-बी2 आगे और रिवर्स सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से वीईजीएफ-रिसेप्टर्स (जैसे वीईजीएफआर3) को प्रभावित करता है। एफ्रिन-बी2 पथ लिम्फैंगियोजेनेसिस तक फैला हुआ है, जिससे संवर्धित लिम्फैटिक एंडोथेलियल कोशिकाओं में वीईजीएफआर3 का आंतरिककरण होता है। चूंकि विकासात्मक एंजियोजेनेसिस में एफ्रिन्स की भूमिका स्पष्ट हो गई है, ट्यूमर एंजियोजेनेसिस अस्पष्ट बना हुआ है। एफ्रिन-ए2 की कमी वाले चूहों में अवलोकन के आधार पर, एफ्रिन-ए2 ट्यूमर एंजियोजेनेसिस में फॉरवर्ड सिग्नलिंग में कार्य कर सकता है; चूँकि, यह एफ्रिन विकास के समय संवहनी विकृति में योगदान नहीं देता है। इसके अतिरिक्त, एफ्रिन-बी2 और ईएफबी4 विकास में अपनी स्थिति के अतिरिक्त ट्यूमर एंजियोजेनेसिस में भी योगदान दे सकते हैं, चूंकि त्रुटिहीन तंत्र अस्पष्ट है। एफ्रिन बी2/ईपीएचबी4 और एफ्रिन बी3/ईएफबी1 रिसेप्टर जोड़े एंजियोजेनेसिस के अतिरिक्त वास्कुलोजेनेसिस में अधिक योगदान करते हैं जबकि एफ्रिन ए1/ईपीएचए2 विशेष रूप से एंजियोजेनेसिस में योगदान करते प्रतीत होते हैं।

स्तन, बृहदान्त्र और यकृत कैंसर सहित मानव कैंसर में अनेक प्रकार के एफ्रिन्स और ईएफ रिसेप्टर्स को अपग्रेड किया गया पाया गया है। आश्चर्यजनक रूप से, अन्य प्रकार के एफ्रिन्स और उनके रिसेप्टर्स का डाउनरेगुलेशन भी ट्यूमरजेनेसिस में योगदान कर सकता है। अर्थात्, कोलोरेक्टल कैंसर में ईपीएचए1 और मेलेनोमा में ईपीएचबी6 समान उपयोगिता प्रदर्शित करते हुए, भिन्न-भिन्न एफ़्रिन विभिन्न संरचनाओं के विकास को पूरक करने के लिए समान यांत्रिक मार्गों को सम्मिलित करते हैं।

आंतों के उपकला कोशिका प्रवासन में प्रवासन कारक
वर्ग ए और वर्ग बी का एफ्रिन प्रोटीन समूह, आंत ग्रंथि से आंतों के उपकला कोशिकाओं के स्थिर, व्यवस्थित और विशिष्ट प्रवासन प्रदान करने के लिए ईपीएचबी समूह कोशिका-सतह रिसेप्टर्स के साथ लिगैंड का मार्गदर्शन करता है। इस प्रकार आंत्र विलस को डब्लूएनटी प्रोटीन क्रिप्ट के अंदर ईपीएचबी रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करता है, जिससे ईएफ अभिव्यक्ति में कमी आती है और एफ्रिन लिगैंड अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, अतः पूर्वज कोशिका का स्थान जितना अधिक सतही होता है। इस प्रकार प्रवासन द्वि-दिशात्मक सिग्नलिंग तंत्र के कारण होता है जिसमें ईएफबी रिसेप्टर के साथ एफ्रिन लिगैंड का जुड़ाव एक्टिन साइटोस्केलेटन गतिशीलता को प्रतिकर्षण उत्पन्न करने के लिए नियंत्रित करता है। प्रत्येक बार अंतःक्रिया बंद हो जाने पर कोशिकाएँ अपनी स्थान पर बनी रहती हैं। जबकि बलगम स्रावित करने वाली गॉब्लेट कोशिकाएं और अवशोषक कोशिकाएं लुमेन (शरीर रचना विज्ञान) की ओर बढ़ती हैं, परिपक्व पैनेथ कोशिकाएं विपरीत दिशा में, क्रिप्ट के नीचे की ओर बढ़ती हैं, जहां वे रहती हैं। ईपीएचए5 से जुड़ने वाले एफ्रिन लिगैंड के अपवाद के साथ, वर्ग ए और बी के अन्य सभी प्रोटीन आंत में पाए गए हैं। चूँकि, एफ्रिन प्रोटीन ए4, ए8, बी2 और बी4 का स्तर भ्रूण अवस्था में उच्चतम होता है, और आयु के साथ घटता जाता है।

ईएफ रिसेप्टर नॉकआउट चूहों के साथ किए गए प्रयोगों से विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं के वितरण में विकार का पता चला। विभिन्न विभेदन की अवशोषणशील कोशिकाओं को विली के अंदर स्टेम कोशिकाओं के साथ मिलाया गया था। रिसेप्टर के बिना, एफ्रिन लिगैंड सही सेल प्लेसमेंट के लिए अपर्याप्त सिद्ध हुआ। नॉकआउट चूहों के साथ हाल के अध्ययनों से कोलोरेक्टल कैंसर के दमन में एफ्रिन-ईएफ परस्पर क्रिया की अप्रत्यक्ष भूमिका के प्रमाण भी मिले हैं।. उपकला कोशिकाओं के अनियंत्रित विकास द्वारा निर्मित एडिनोमेटस पॉलीप्स का विकास एफ्रिन-ईएफ परस्पर क्रिया द्वारा नियंत्रित किया जाता है। इस प्रकार एडिनोमेटस पॉलीपोसिस कोलाई म्यूटेशन वाले चूहों में, एफ्रिन-बी प्रोटीन के बिना, क्रिप्ट-विली जंक्शन में ईएफबी सकारात्मक ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को रोकने के साधनों की कमी होती है।

रिवर्स सिग्नलिंग
एफ्रिन लिगेंड्स की अनूठी संपत्ति यह है कि अनेक में रिवर्स सिग्नल प्रारंभ करने की क्षमता होती है जो कि ईएफ रिसेप्टर-व्यक्त कोशिकाओं में सक्रिय इंट्रासेल्युलर सिग्नल से भिन्न और भिन्न होती है। यद्यपि वे तंत्र जिनके द्वारा रिवर्स सिग्नलिंग होती है, पूर्ण प्रकार से समझ में नहीं आते हैं, एफ्रिन-एज़ और एफ्रिन-बी दोनों को सेलुलर प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थता करते हुए दिखाया गया है जो उनके संबंधित रिसेप्टर्स के सक्रियण से जुड़े लोगों से भिन्न हैं। विशेष रूप से, एफ्रिन-ए5 को स्पाइनल मोटर न्यूरॉन में फैलने वाले विकास शंकु को उत्तेजित करने के लिए दिखाया गया था और एफ्रिन-बी1 को डेन्ड्राइट रीढ़ की परिपक्वता को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया था।