एमएसएच2

डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन Msh2 जिसे MutS होमोलॉग 2 या MSH2 के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में MSH2 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो क्रोमोसोम 2 पर स्थित होता है। MSH2 एक ट्यूमर शमन जीन है और अधिक विशेष रूप से एक कार्यवाहक जीन है जो डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) प्रोटीन, MSH2 के लिए कोड, जो मानव MutSα बेमेल रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए MSH6 के साथ एक हेटेरोडिमर बनाता है। यह MutSβ DNA रिपेयर कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए MSH3 के साथ भी मंद हो जाता है। MSH2 डीएनए की मरम्मत के कई अलग-अलग रूपों में शामिल है, जिसमें ट्रांसक्रिप्शन-युग्मित मरम्मत शामिल है, सजातीय पुनर्संयोजन, और आधार छांटना मरम्मत। MSH2 जीन में उत्परिवर्तन माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और कुछ कैंसर से जुड़े हैं, विशेष रूप से वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC) के साथ। इस जीन में कम से कम 114 रोग पैदा करने वाले म्यूटेशन खोजे गए हैं।

नैदानिक ​​महत्व
वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC), जिसे कभी-कभी लिंच सिंड्रोम के रूप में संदर्भित किया जाता है, एक ऑटोसोमल प्रमुख फैशन में विरासत में मिला है, जहां उत्परिवर्तित बेमेल मरम्मत जीन की केवल एक प्रति का वंशानुक्रम रोग फेनोटाइप पैदा करने के लिए पर्याप्त है। MSH2 जीन में उत्परिवर्तन इस बीमारी से जुड़े 40% आनुवंशिक परिवर्तन के लिए जिम्मेदार है और MLH1 उत्परिवर्तन के साथ प्रमुख कारण है। HNPCC से जुड़े म्यूटेशन मोटे तौर पर MSH2 के सभी डोमेन में वितरित किए जाते हैं, और MutSα की क्रिस्टल संरचना के आधार पर इन म्यूटेशनों के काल्पनिक कार्यों में प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन, रासायनिक स्थिरता, एलोस्टेरिक विनियमन, MSH2-MSH6 इंटरफ़ेस और डीएनए-बाध्यकारी डोमेन शामिल हैं। MSH2 और अन्य बेमेल मरम्मत जीन में उत्परिवर्तन के कारण डीएनए की क्षति बिना मरम्मत के हो जाती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन आवृत्ति में वृद्धि होती है। ये उत्परिवर्तन एक व्यक्ति के जीवन पर बनते हैं जो अन्यथा नहीं हुआ होता अगर डीएनए की ठीक से मरम्मत की जाती।

माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता
MSH2 सहित MMR जीन की व्यवहार्यता को माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता के माध्यम से ट्रैक किया जा सकता है, एक बायोमार्कर परीक्षण जो छोटे अनुक्रम दोहराव का विश्लेषण करता है जो कोशिकाओं के लिए एक कार्य बेमेल मरम्मत प्रणाली के बिना दोहराना बहुत मुश्किल है। क्योंकि ये अनुक्रम जनसंख्या में भिन्न होते हैं, लघु अनुक्रम दोहराव की प्रतियों की वास्तविक संख्या कोई मायने नहीं रखती है, बस यह कि रोगी की संख्या ऊतक से ऊतक और समय के साथ संगत होती है। यह घटना इसलिए होती है क्योंकि ये क्रम डीएनए प्रतिकृति परिसर द्वारा गलतियों के लिए प्रवण होते हैं, जिन्हें बेमेल मरम्मत जीन द्वारा ठीक करने की आवश्यकता होती है। यदि ये काम नहीं कर रहे हैं, तो समय के साथ इन अनुक्रमों का दोहराव या विलोपन होगा, जिससे एक ही रोगी में अलग-अलग संख्या में दोहराव होगा।

एचएनपीसीसी के 71% रोगी microsatellite  अस्थिरता दिखाते हैं। माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता के लिए पता लगाने के तरीकों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (पीसीआर) और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल (आईएचसी) तरीके शामिल हैं, पोलीमरेज़ चेन डीएनए की जाँच कर रही है और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल सर्वेक्षण मिसमैच मरम्मत प्रोटीन स्तर। वर्तमान में, इस बात के सबूत हैं कि आईएचसी या पीसीआर आधारित एमएसआई परीक्षण से शुरू होने वाले एमएसआई के लिए सार्वभौमिक परीक्षण लागत प्रभावी, संवेदनशील, विशिष्ट है और आम तौर पर व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है।

बेमेल मरम्मत में भूमिका
यीस्ट से मानव तक यूकेरियोट्स में, MSH2 MSH6 के साथ धुंधला होकर MutSα कॉम्प्लेक्स बनाता है, जो बेस मिसमैच रिपेयर और शॉर्ट इंसर्शन/डिलीशन लूप में शामिल है। MSH2 विषमीकरण MSH6 को स्थिर करता है, जो अपने N-टर्मिनल अव्यवस्थित डोमेन के कारण स्थिर नहीं है। इसके विपरीत, MSH2 में परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम (परमाणु स्थानीयकरण अनुक्रम) नहीं होता है, इसलिए यह माना जाता है कि MSH2 और MSH6 कोशिका द्रव्य  में मंद हो जाते हैं और फिर सेल नाभिक में एक साथ आयात किए जाते हैं। MutSα डिमर में, MSH6 बेमेल पहचान के लिए डीएनए के साथ इंटरैक्ट करता है जबकि MSH2 MSH6 की आवश्यकता वाली स्थिरता प्रदान करता है। MSH2 को MSH6 में डिमराइज़ किए बिना न्यूक्लियस में आयात किया जा सकता है, इस मामले में, MSH2 को संभवतः MutSβ बनाने के लिए MSH3 में डिमराइज़ किया जाता है। MSH2 के पास MutSα हेटेरोडिमर में MSH6 के साथ दो इंटरेक्टिंग डोमेन, एक डीएनए इंटरेक्टिंग डोमेन और एक ATPase डोमेन है। MutSα डिमर बेमेल ठिकानों की तलाश में, नाभिक में डबल फंसे डीएनए को स्कैन करता है। जब जटिल एक पाता है, तो यह एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट निर्भर तरीके से उत्परिवर्तन की मरम्मत करता है। MutSα का MSH2 डोमेन एटीपी के लिए एडेनोसिन डिपोस्फेट पसंद करता है, जबकि MSH6 डोमेन इसके विपरीत पसंद करता है। अध्ययनों ने संकेत दिया है कि MutSα केवल MSH2 डोमेन के साथ डीएनए को स्कैन करता है जो ADP का उपयोग करता है, जबकि MSH6 डोमेन में ADP या ATP हो सकता है। MutSα तब क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत के लिए MLH1 के साथ जुड़ जाता है।

MutSβ तब बनता है जब MSH2 MSH6 के बजाय MSH3 के साथ जटिल हो जाता है। MutSα की तुलना में यह डिमर लंबे समय तक सम्मिलन / विलोपन लूप की मरम्मत करता है। म्यूटेशन की प्रकृति के कारण यह जटिल मरम्मत, यह संभवतः MSH2 की स्थिति है जो माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता फेनोटाइप का कारण बनती है। बड़े डीएनए सम्मिलन और विलोपन आंतरिक रूप से डीएनए डबल हेलिक्स को मोड़ते हैं। MSH2/MSH3 डिमर इस टोपोलॉजी को पहचान सकता है और मरम्मत शुरू कर सकता है। वह तंत्र जिसके द्वारा यह म्यूटेशन को पहचानता है, साथ ही अलग है, क्योंकि यह दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करता है, जो MutSα नहीं करता है।

इंटरेक्शन
MSH2 को प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन के साथ दिखाया गया है:
 * गतिभंग टेलैंगिएक्टेसिया और रेड3 संबंधित,
 * बीआरसीए 1, * अपार्टमेंट,
 * एक्सोन्यूक्लिएज 1,
 * मैक्स (जीन),
 * दीप्तिमान,
 * कंघा,  और
 * पृ53.

कैंसर में एपिजेनेटिक MSH2 की कमी
डीएनए की क्षति कैंसर का प्राथमिक अंतर्निहित कारण प्रतीत होता है, और डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमियां कैंसर के कई रूपों को रेखांकित करती हैं। यदि डीएनए की मरम्मत में कमी है, तो डीएनए की क्षति जमा हो जाती है। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति त्रुटि-प्रवण उत्परिवर्तन # त्रुटि-प्रवण प्रतिकृति बाईपास और त्रुटि प्रवण मरम्मत के कारण उत्परिवर्तन बढ़ा सकती है (उदाहरण के लिए माइक्रोहोमोलॉजी-मध्यस्थता अंत में शामिल होना देखें)। डीएनए की मरम्मत के दौरान त्रुटियों के कारण उन्नत डीएनए क्षति भी एपिजेनेटिक्स परिवर्तन को बढ़ा सकती है।  ऐसे म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन कैंसर को जन्म दे सकते हैं।

डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में कमी (आमतौर पर एपिजेनेटिक परिवर्तन के कारण) कैंसर में बहुत आम हैं, और आमतौर पर कैंसर में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तनीय दोषों की तुलना में बहुत अधिक होती हैं। (देखें कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन्स में एपिमुटेशन की आवृत्तियां।) नॉन-स्माल-सेल लंग कार्सिनोमा|नॉन-स्माल सेल लंग कैंसर (NSCLC) में MSH2 के एक अध्ययन में कोई म्यूटेशन नहीं पाया गया, जबकि NSCLC के 29% में एपिजेनेटिक था। MSH2 अभिव्यक्ति में कमी। अत्यधिक लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया  (ALL) में कोई MSH2 म्यूटेशन नहीं पाया गया जबकि सभी रोगियों में से 43% ने MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण दिखाया और 86% सभी रोगियों में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण हुआ। हालांकि, सभी रोगियों में चार अन्य जीनों में उत्परिवर्तन थे जिन्होंने MSH2 प्रोटीन को अस्थिर कर दिया था, और ये ALL वाले 11% बच्चों और इस कैंसर वाले 16% वयस्कों में दोषपूर्ण थे।

MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण इसोफेगल कैंसर में MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति की कमी के साथ सहसंबद्ध है, नॉन-स्मॉल-सेल लंग कार्सिनोमा|नॉन-स्मॉल-सेल लंग कैंसर, और कोलोरेक्टल कैंसर में। ये सहसंबंध बताते हैं कि MSH2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र का मेथिलिकरण MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति को कम करता है। इस तरह के प्रमोटर मेथिलिकरण उन चार रास्तों में डीएनए की मरम्मत को कम कर देगा जिसमें MSH2 भाग लेता है: डीएनए बेमेल मरम्मत, प्रतिलेखन-युग्मित मरम्मत सजातीय पुनर्संयोजन, और आधार छांटना मरम्मत।  मरम्मत में इस तरह की कटौती की संभावना अधिक डीएनए क्षति को जमा करने और  कैंसरजनन  में योगदान करने की अनुमति देती है।

कई अलग-अलग कैंसर में MSH2 प्रमोटर मेथिलिकरण की आवृत्तियों को तालिका में दर्शाया गया है।

यह भी देखें

 * मिसमैच रिपेयर#MutS होमोलॉग्स