जीनोम अस्थिरता

जीनोम अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता या जीनोमिक अस्थिरता भी) एक सेलुलर वंश के जीनोम के भीतर उत्परिवर्तन की एक उच्च आवृत्ति को संदर्भित करता है। इन म्यूटेशनों में न्यूक्लिक एसिड अनुक्रमों, क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था या aeuploidy में परिवर्तन शामिल हो सकते हैं। बैक्टीरिया में जीनोम अस्थिरता होती है। बहुकोशिकीय जीवों में जीनोम अस्थिरता कार्सिनोजेनेसिस के लिए केंद्रीय है, और मनुष्यों में यह कुछ न्यूरोडीजेनेरेशन रोगों जैसे पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य या न्यूरोमस्कुलर रोग मायोटोनिक डिस्ट्रोफी का भी कारक है।

जीनोम अस्थिरता के स्रोत हाल ही में स्पष्ट होने लगे हैं। बाहरी रूप से डीएनए की क्षति की एक उच्च आवृत्ति जीनोम अस्थिरता का एक स्रोत हो सकता है क्योंकि डीएनए की क्षति क्षति या मरम्मत में त्रुटियों के बाद गलत ट्रांसलेशन डीएनए संश्लेषण का कारण बन सकती है, जिससे उत्परिवर्तन हो सकता है। जीनोम अस्थिरता का एक अन्य स्रोत डीएनए मरम्मत जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक्स या उत्परिवर्तनीय कमी हो सकती है। क्योंकि डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति बहुत बार-बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के जीनोम में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है, किसी भी कम डीएनए की मरम्मत संभवतः जीनोम अस्थिरता का एक महत्वपूर्ण स्रोत है।

सामान्य जीनोम स्थिति
आम तौर पर, किसी दिए गए प्रजाति (पौधे या जानवर) में एक व्यक्ति में सभी कोशिकाएं गुणसूत्रों की एक निरंतर संख्या दिखाती हैं, जो इस प्रजाति को परिभाषित करने वाले कुपोषण के रूप में जाना जाता है (विभिन्न जीवों के गुणसूत्रों की संख्या की सूची भी देखें), हालांकि कुछ प्रजातियां एक बहुत ही उच्च कैरियोटाइपिक परिवर्तनशीलता प्रस्तुत करते हैं। मनुष्यों में, जीनोम के प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र के भीतर अमीनो एसिड को बदलने वाले उत्परिवर्तन केवल 0.35 प्रति पीढ़ी (प्रति पीढ़ी एक उत्परिवर्तित प्रोटीन से कम) के औसत पर होते हैं। कभी-कभी, स्थिर कैरियोटाइप वाली प्रजातियों में, गुणसूत्रों की सामान्य संख्या को संशोधित करने वाले यादृच्छिक बदलाव देखे जा सकते हैं। अन्य मामलों में, संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं (जैसे, क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन, विलोपन (आनुवांशिकी)) जो मानक क्रोमोसोमल पूरक को संशोधित करते हैं। इन मामलों में, यह संकेत दिया जाता है कि प्रभावित जीव जीनोम अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता, या यहां तक ​​कि गुणसूत्र अस्थिरता) प्रस्तुत करता है। जीनोम अस्थिरता की प्रक्रिया अक्सर aeuploidy की स्थिति की ओर ले जाती है, जिसमें कोशिकाएं एक गुणसूत्र संख्या प्रस्तुत करती हैं जो प्रजातियों के लिए सामान्य पूरक से अधिक या कम होती है।

डीएनए प्रतिकृति दोष
कोशिका चक्र में, प्रतिकृति के दौरान डीएनए आमतौर पर सबसे कमजोर होता है। प्रतिकृति बाधाओं को नेविगेट करने में सक्षम होना चाहिए जैसे कि बंधे हुए प्रोटीन के साथ कसकर घाव वाले क्रोमैटिन, सिंगल और डबल फंसे हुए ब्रेक जो प्रतिकृति फोर्क को रोक सकते हैं। प्रतिकृति में प्रत्येक प्रोटीन या एंजाइम को डीएनए की एक पूर्ण प्रतिलिपि बनाने के लिए अपना कार्य अच्छी तरह से करना चाहिए। डीएनए पोलीमरेज़ या डीएनए लिगेज जैसे प्रोटीन के उत्परिवर्तन से प्रतिकृति की हानि हो सकती है और सहज क्रोमोसोमल एक्सचेंज हो सकते हैं। Tel1 और Mec1 (ATR, मनुष्यों में ATM) जैसे प्रोटीन सिंगल और डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक का पता लगा सकते हैं और इसके पतन को रोकने के लिए प्रतिकृति फोर्क को स्थिर करने के लिए Rmr3 हेलिकेज जैसे कारकों की भर्ती कर सकते हैं। Tel1, Mec1, और Rmr3 हेलीकॉप्टर में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप क्रोमोसोमल पुनर्संयोजन में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। एटीआर विशेष रूप से रुके हुए प्रतिकृति फोर्क्स और यूवी क्षति के परिणामस्वरूप सिंगल-स्ट्रैंडेड ब्रेक का जवाब देता है जबकि एटीएम सीधे डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक का जवाब देता है। ये प्रोटीन देर से प्रतिकृति उत्पत्ति की फायरिंग को रोकते हुए समसूत्रण में प्रगति को रोकते हैं जब तक कि डीएनए ब्रेक सीएचके 1 और सीएचके 2 को फास्फोराइलेटिंग द्वारा तय नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एस-चरण में सेल को गिरफ्तार करने वाला सिग्नलिंग कैस्केड होता है। सिंगल स्ट्रैंडेड ब्रेक के लिए, ब्रेक के स्थान तक प्रतिकृति होती है, फिर दूसरे स्ट्रैंड को डबल स्ट्रैंडेड ब्रेक बनाने के लिए निकल दिया जाता है, जिसे बाद में ब्रेक इंड्यूस्ड रेप्लीकेशन या समरूप पुनर्संयोजन द्वारा त्रुटि मुक्त टेम्पलेट के रूप में बहन क्रोमैटिड का उपयोग करके मरम्मत की जा सकती है। एस-चरण चेकपॉइंट्स के अलावा, क्षणिक डीएनए क्षति की जांच के लिए जी1 और जी2 चेकपॉइंट्स मौजूद हैं जो यूवी क्षति जैसे उत्परिवर्तनों के कारण हो सकते हैं। एक उदाहरण Saccharomyces pombe जीन rad9 है जो विकिरण के कारण डीएनए क्षति की उपस्थिति में देर से S/G2 चरण में कोशिकाओं को गिरफ्तार करता है। दोषपूर्ण रेड9 के साथ खमीर कोशिकाएं विकिरण के बाद गिरफ्तार करने में विफल रहीं, कोशिका विभाजन जारी रहा, और तेजी से मर गया; S/G2 चरण के अंत में वाइल्ड-टाइप rad9 वाली कोशिकाओं को सफलतापूर्वक गिरफ्तार किया गया और व्यवहार्य बनी रही। जिन कोशिकाओं को गिरफ्तार किया गया था वे जीवित रहने में सक्षम थीं क्योंकि एस/जी2 चरण में डीएनए की मरम्मत करने वाले एंजाइमों को पूरी तरह से कार्य करने की अनुमति दी गई थी।

नाज़ुक साइटें
जीनोम में हॉटस्पॉट होते हैं जहां डीएनए संश्लेषण के अवरोध के बाद डीएनए अनुक्रम अंतराल और टूटने के लिए प्रवण होते हैं जैसे उपरोक्त चेकपॉइंट गिरफ्तारी में। इन साइटों को नाजुक साइट कहा जाता है, और आमतौर पर अधिकांश स्तनधारी जीनोम में स्वाभाविक रूप से मौजूद हो सकते हैं या डीएनए-दोहराव विस्तार जैसे उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप शायद ही कभी होते हैं। दुर्लभ नाजुक स्थलों से अनुवांशिक रोग हो सकते हैं जैसे नाजुक एक्स मानसिक मंदता सिंड्रोम, मायोटोनिक डिस्ट्रोफी, फ्रेडरिक का गतिभंग, और हंटिंग्टन रोग, जिनमें से अधिकांश डीएनए, आरएनए, या प्रोटीन स्तर पर दोहराव के विस्तार के कारण होते हैं। हालांकि, प्रतीत होता है हानिकारक, इन सामान्य नाजुक साइटों को खमीर और बैक्टीरिया के लिए सभी तरह से संरक्षित किया जाता है। इन सर्वव्यापी साइटों को ट्राइन्यूक्लियोटाइड रिपीट की विशेषता है, सबसे अधिक सीजीजी, सीएजी, जीएए और जीसीएन। ये ट्रिन्यूक्लियोटाइड दोहराव हेयरपिन में बन सकते हैं, जिससे प्रतिकृति की कठिनाई हो सकती है। प्रतिकृति तनाव के तहत, जैसे दोषपूर्ण मशीनरी या आगे डीएनए क्षति, डीएनए टूट जाता है और इन नाजुक स्थलों पर अंतराल बन सकता है। रिपेयर के रूप में सिस्टर क्रोमैटिड का उपयोग करना फुल-प्रूफ बैकअप नहीं है क्योंकि एन और एन+1 रिपीट की आसपास की डीएनए जानकारी वस्तुतः समान होती है, जिससे कॉपी नंबर भिन्नता होती है। उदाहरण के लिए, CGG की 16वीं कॉपी को सिस्टर क्रोमैटिड में CGG की 13वीं कॉपी में मैप किया जा सकता है क्योंकि आसपास का डीएनए दोनों CGGCGGCGG… है, जिससे अंतिम डीएनए अनुक्रम में CGG की 3 अतिरिक्त प्रतियां मिलती हैं।

ट्रांसक्रिप्शन से जुड़ी अस्थिरता
ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन साइटों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। कोडिंग या गैर-संलेखित स्ट्रैंड टेम्पलेट स्ट्रैंड की तुलना में अधिक म्यूटेशन जमा करता है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्रतिलेखन के दौरान कोडिंग स्ट्रैंड सिंगल-स्ट्रैंडेड है, जो डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए की तुलना में रासायनिक रूप से अधिक अस्थिर है। अनुलेखन के बढ़ाव के दौरान, एक विस्तारित आरएनए पोलीमरेज़ के पीछे सुपरकोइलिंग हो सकता है, जिससे एकल-फंसे हुए ब्रेक हो सकते हैं। जब कोडिंग स्ट्रैंड सिंगल-स्ट्रैंडेड होता है, तो यह स्वयं के साथ संकरण भी कर सकता है, जिससे डीएनए माध्यमिक संरचनाएं बन सकती हैं जो प्रतिकृति से समझौता कर सकती हैं। ई. कोलाई में, जब GAA ट्रिपलेट्स को टाइप करने का प्रयास किया जाता है, जैसे कि फ्रेडरिक के एटैक्सिया में पाए जाने वाले, परिणामी RNA और टेम्प्लेट स्ट्रैंड अलग-अलग रिपीट के बीच बेमेल लूप बना सकते हैं, कोडिंग स्ट्रैंड में पूरक सेगमेंट को अपने स्वयं के लूप बनाने के लिए उपलब्ध होते हैं जो प्रतिकृति को बाधित करते हैं।. इसके अलावा, डीएनए की प्रतिकृति और डीएनए का प्रतिलेखन अस्थायी रूप से स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक ही समय में हो सकते हैं और प्रतिकृति फोर्क और आरएनए पोलीमरेज़ कॉम्प्लेक्स के बीच टकराव का कारण बन सकते हैं। एस। सेरेविसिया में, Rrm3 हेलिकेज़ खमीर जीनोम में अत्यधिक संचरित जीन में पाया जाता है, जिसे ऊपर वर्णित एक स्टालिंग प्रतिकृति फोर्क को स्थिर करने के लिए भर्ती किया जाता है। इससे पता चलता है कि प्रतिलेखन प्रतिकृति के लिए एक बाधा है, जो क्रोमेटिन में बढ़े हुए तनाव को बढ़ा सकता है, जो कि अवांछित प्रतिकृति फोर्क और प्रतिलेखन प्रारंभ साइट के बीच की छोटी दूरी को बढ़ाता है, जिससे संभावित रूप से एकल-फंसे हुए डीएनए टूट जाते हैं। खमीर में, डीएनए प्रतिकृति फोर्क की आगे की यात्रा को रोकने के लिए प्रोटीन ट्रांसक्रिप्शन यूनिट के 3' पर बाधाओं के रूप में कार्य करते हैं।

आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ाएँ
जीनोम के कुछ हिस्सों में जीवित रहने के लिए परिवर्तनशीलता आवश्यक है। ऐसा ही एक लोकेल Ig जीन है। प्री-बी सेल में, इस क्षेत्र में सभी वी, डी और जे सेगमेंट होते हैं। बी सेल के विकास के दौरान, एक विशिष्ट वी, डी, और जे सेगमेंट को अंतिम जीन बनाने के लिए एक साथ विभाजित करने के लिए चुना जाता है, जो आरएजी1 और आरएजी2 पुनः संयोजक द्वारा उत्प्रेरित होता है। सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनेज (एआईडी) फिर साइटिडिन को यूरैसिल में परिवर्तित करता है। यूरेसिल सामान्य रूप से डीएनए में मौजूद नहीं होता है, और इस प्रकार आधार को एक्साइज किया जाता है और निक को डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक में परिवर्तित किया जाता है जिसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचजेजे) द्वारा मरम्मत की जाती है। यह प्रक्रिया बहुत त्रुटि-प्रवण है और दैहिक अतिपरिवर्तन की ओर ले जाती है। संक्रमण के खिलाफ स्तनधारी अस्तित्व को सुनिश्चित करने में यह जीनोमिक अस्थिरता महत्वपूर्ण है। वी, डी, जे पुनर्संयोजन लाखों अद्वितीय बी-सेल रिसेप्टर्स सुनिश्चित कर सकता है; हालाँकि, NHEJ द्वारा यादृच्छिक मरम्मत भिन्नता का परिचय देती है जो एक रिसेप्टर बना सकती है जो एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बंध सकती है।

न्यूरॉनल और न्यूरोमस्कुलर रोग में
लगभग 200 न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोमस्कुलर विकारों में से 15 में डीएनए की मरम्मत के रास्ते या अत्यधिक जीनोटॉक्सिक ऑक्सीडेटिव तनाव में विरासत में मिली या अधिग्रहित दोष का स्पष्ट लिंक है। उनमें से पांच (ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसम, कॉकेन सिंड्रोम, ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी, डाउन सिंड्रोम और ट्रिपल-ए सिंड्रोम) डीएनए न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर पाथवे में दोष है। छः (एक्सोनल न्यूरोपैथी -1, हंटिंग्टन रोग, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, डाउन सिंड्रोम और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के साथ स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया) बढ़ते ऑक्सीडेटिव तनाव से परिणाम प्रतीत होता है, और डीएनए को नुकसान को संभालने के लिए बेस एक्सिशन मरम्मत मार्ग की अक्षमता इसकी वजह से। उनमें से चार (हंटिंगटन रोग, विभिन्न स्पिनोसेरेबेलर गतिभंग, फ्रेड्रेइच के गतिभंग और मायोटोनिक डिस्ट्रोफी प्रकार 1 और 2) में अक्सर डीएनए में दोहराए जाने वाले अनुक्रमों का असामान्य विस्तार होता है, जो संभवतः जीनोम अस्थिरता के कारण होता है। चार (गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया, गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया-जैसे विकार, निज्मेजेन टूटना सिंड्रोम और अल्जाइमर रोग) डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत में शामिल जीनों में दोषपूर्ण हैं। कुल मिलाकर, ऐसा लगता है कि ऑक्सीडेटिव तनाव मस्तिष्क में जीनोमिक अस्थिरता का एक प्रमुख कारण है। एक विशेष न्यूरोलॉजिकल बीमारी तब उत्पन्न होती है जब सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकने वाले मार्ग की कमी होती है, या एक डीएनए मरम्मत मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव से होने वाले नुकसान की मरम्मत करता है, की कमी होती है।

कैंसर में
कैंसर में, परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप जीनोम अस्थिरता हो सकती है। जीनोम अस्थिरता डीएनए या गुणसूत्रों की अतिरिक्त प्रतियों के संचय, क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन, क्रोमोसोमल व्युत्क्रम, क्रोमोसोम विलोपन (आनुवांशिकी), डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक, डीएनए में डबल स्ट्रैंड टूटना, डीएनए में विदेशी पदार्थों के अंतर्संबंध को संदर्भित कर सकती है। डबल हेलिक्स, या डीएनए तृतीयक संरचना में कोई असामान्य परिवर्तन जो या तो डीएनए की हानि, या जीनों के गलत अभिव्यक्ति का कारण बन सकता है। कैंसर कोशिकाओं में जीनोम अस्थिरता (साथ ही aeuploidy) की स्थिति आम है, और उन्हें इन कोशिकाओं के लिए एक पहचान माना जाता है। इन घटनाओं की अप्रत्याशित प्रकृति भी ट्यूमर कोशिकाओं के बीच देखी गई ट्यूमर विषमता में एक मुख्य योगदानकर्ता है।

वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण छिटपुट ट्यूमर (गैर-पारिवारिक) उत्पन्न होते हैं। स्तन या कोलन के एक औसत कैंसर में लगभग 60 से 70 प्रोटीन बदलने वाले म्यूटेशन हो सकते हैं, जिनमें से लगभग 3 या 4 ड्राइवर म्यूटेशन हो सकते हैं, और शेष यात्री म्यूटेशन हो सकते हैं। उत्परिवर्तन दर को बढ़ाने वाले किसी भी आनुवंशिक या एपिजेनेटिक घाव के परिणामस्वरूप नए उत्परिवर्तन के अधिग्रहण में वृद्धि होगी, जिससे ट्यूमर विकसित होने की संभावना बढ़ जाएगी। ट्यूमरोजेनेसिस की प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि द्विगुणित कोशिकाएं जीनोम अखंडता (कार्यवाहक जीन) को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार जीनों में उत्परिवर्तन प्राप्त करती हैं, साथ ही उन जीनों में जो सीधे सेलुलर प्रसार (द्वारपाल जीन) को नियंत्रित कर रहे हैं। डीएनए की मरम्मत में कमियों के कारण, या गुणसूत्रों के नुकसान या लाभ के कारण, या बड़े पैमाने पर क्रोमोसोमल पुनर्गठन के कारण आनुवंशिक अस्थिरता उत्पन्न हो सकती है। आनुवंशिक स्थिरता खोने से ट्यूमर के विकास में मदद मिलेगी, क्योंकि यह म्यूटेंट की पीढ़ी का समर्थन करता है जिसे पर्यावरण द्वारा चुना जा सकता है। ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण का जीनोमिक अस्थिरता में योगदान करने वाले डीएनए मरम्मत मार्गों पर एक निरोधात्मक प्रभाव होता है, जो ट्यूमर के अस्तित्व, प्रसार और घातक परिवर्तन को बढ़ावा देता है।

कैंसर के बिना म्यूटेशन की कम आवृत्ति
मानव जीनोम के प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र, जिसे सामूहिक रूप से exome  कहा जाता है, कुल जीनोम का केवल 1.5% है। जैसा कि ऊपर बताया गया है, आमतौर पर मनुष्यों में एक्सोम प्रति पीढ़ी (माता-पिता से बच्चे) में औसतन केवल 0.35 म्यूटेशन होते हैं। पूरे जीनोम में (गैर-प्रोटीन कोडिंग क्षेत्रों सहित) मनुष्यों में प्रति पीढ़ी केवल लगभग 70 नए उत्परिवर्तन होते हैं।

कैंसर में उत्परिवर्तन के कारण
कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए की क्षति है। उदाहरण के लिए, फेफड़े के कैंसर के मामले में, डीएनए की क्षति बहिर्जात   genotoxicity  तम्बाकू के धुएं (जैसे एक्रोलिन, फॉर्मलाडेहाइड, एक्रिलोनिट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसीटैल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन) में एजेंटों के कारण होती है। डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति भी बहुत बार-बार होती है, मानव कोशिकाओं के जीनोम में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है (डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) देखें)। बाहरी और अंतर्जात रूप से होने वाले नुकसान को गलत  अनुवाद संश्लेषण  या गलत डीएनए रिपेयर (जैसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग) द्वारा म्यूटेशन में परिवर्तित किया जा सकता है। इसके अलावा, डीएनए की क्षति भी डीएनए की मरम्मत के दौरान एपिजेनेटिक्स परिवर्तन को जन्म दे सकती है।   म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन (एपिम्यूटेशन) दोनों ही नियोप्लाज्म # मैलिग्नेंट नियोप्लाज्म की प्रगति में योगदान कर सकते हैं।

कैंसर में बहुत बार-बार उत्परिवर्तन
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के एक्सोम (प्रोटीन कोडिंग क्षेत्र) में लगभग 3 या 4 चालक उत्परिवर्तन और 60 यात्री उत्परिवर्तन होते हैं। हालांकि, गैर-कोडिंग डीएनए|डीएनए के गैर-प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्रों में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। स्तन कैंसर ऊतक के नमूने के पूरे जीनोम में डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की औसत संख्या लगभग 20,000 है। एक औसत मेलेनोमा ऊतक के नमूने में (जहां मेलेनोमा में उच्च एक्सोम म्यूटेशन आवृत्ति होती है डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की कुल संख्या लगभग 80,000 है।

कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति के कारण
कैंसर के भीतर कुल जीनोम में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति से पता चलता है कि, अक्सर, प्रारंभिक कार्सिनोजेनिक परिवर्तन डीएनए की मरम्मत में कमी हो सकती है। डीएनए बेमेल मरम्मत में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी हद तक (कभी-कभी 100 गुना) बढ़ जाती है या सजातीय पुनर्संयोजन डीएनए की मरम्मत में। इसके अलावा, डीएनए मरम्मत जीन ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन में दोषपूर्ण मानव में क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था और aeuploidy वृद्धि। डीएनए की मरम्मत में कमी ही डीएनए के नुकसान को जमा करने की अनुमति दे सकती है, और उन नुकसानों में से कुछ के बाद त्रुटि-प्रवण डीएनए की मरम्मत म्यूटेशन को जन्म दे सकती है। इसके अलावा, इन संचित डीएनए क्षतियों की दोषपूर्ण मरम्मत एपिजेनेटिक्स को जन्म दे सकती है। जबकि एक डीएनए मरम्मत जीन में एक उत्परिवर्तन या एपिमुटेशन स्वयं एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, ऐसे मरम्मत दोष को एक सेल में एक यात्री के रूप में ले जाया जा सकता है जब सेल एक अतिरिक्त म्यूटेशन/एपिमुटेशन प्राप्त करता है जो प्रोलिफेरेटिव लाभ प्रदान करता है। प्रोलिफेरेटिव फायदे और एक या एक से अधिक डीएनए मरम्मत दोषों (बहुत उच्च उत्परिवर्तन दर के कारण) वाली ऐसी कोशिकाएं, कैंसर में अक्सर देखे जाने वाले 20,000 से 80,000 कुल जीनोम म्यूटेशन को जन्म देती हैं।

कैंसर में डीएनए की मरम्मत की कमी
दैहिक कोशिकाओं में, डीएनए की मरम्मत में कमी कभी-कभी डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होती है, लेकिन डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमी के कारण अधिक बार होती है। इस प्रकार, 113 कोलोरेक्टल कैंसर के एक क्रम में, केवल चार में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन एमजीएमटी में दैहिक मिसेज़ म्यूटेशन थे, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर ने एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया था। लेख एपिजेनेटिक्स (कैंसर में अनुभाग डीएनए मरम्मत एपिजेनेटिक्स देखें) में सूचीबद्ध पांच रिपोर्ट ने साक्ष्य प्रस्तुत किया कि एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर ने एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया है।

इसी तरह, कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों को बेमेल मरम्मत की कमी और डीएनए की मरम्मत जीन पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी के रूप में वर्गीकृत किया गया था, पीएमएस 2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में पीएमएस 2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसके जोड़ीदार साथी एमएलएच 1 को दमित किया गया था। प्रवर्तक मेथिलिकरण के लिए (MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 प्रोटीन अस्थिर है)। PMS2 अभिव्यक्ति के नुकसान के अन्य 10 मामलों की संभावना microRNA, miR-155 के एपिजेनेटिक ओवरएक्प्रेशन के कारण हुई, जो MLH1 को डाउन-रेगुलेट करता है। कैंसर एपिजेनेटिक्स में (अनुभाग कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन में एपिम्यूटेशन की आवृत्ति देखें), छिटपुट कैंसर में डीएनए रिपेयर जीन में पाई जाने वाली एपिजेनेटिक कमियों की आंशिक सूची है। इनमें BRCA1, WRN (जीन), FANCB, FANCF, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 और Ataxia telangiectasia उत्परिवर्तित जीनों में 13-100% के बीच एपिजेनेटिक दोष शामिल हैं। स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन सहित कैंसर में। ईआरसीसी1, एक्सपीएफ और/या पीएमएस2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन एपिजेनेटिक कमियां मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के बहुमत में एक साथ पाई गईं। इनमें से कुछ डीएनए की मरम्मत की कमियां माइक्रो RNA में एपिम्यूटेशन के कारण हो सकती हैं जैसा कि माइक्रोआरएनए लेख अनुभाग में माइक्रोआरएनए#एमआईआरएनए, डीएनए की मरम्मत और कैंसर|एमआईआरएनए, डीएनए की मरम्मत और कैंसर शीर्षक से संक्षेप किया गया है।

जीनोम अस्थिरता के परिणामस्वरूप लिम्फोमास
कैंसर आमतौर पर एक ट्यूमर रिप्रेसर के विघटन या एक ऑन्कोजीन के अपचयन के परिणामस्वरूप होता है। यह जानकर कि विकास के दौरान बी-कोशिकाएं डीएनए टूटने का अनुभव करती हैं, लिम्फोमा के जीनोम को अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती हैं। कई प्रकार के लिंफोमा क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन के कारण होते हैं, जो डीएनए में टूटने से उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे गलत जुड़ाव हो सकता है। बर्किट के लिंफोमा में, c-myc, एक ट्रांसक्रिप्शन कारक को एन्कोडिंग करने वाला एक ऑन्कोजीन, इम्युनोग्लोबुलिन जीन के प्रवर्तक के बाद एक स्थिति में स्थानांतरित हो जाता है, जिससे c-myc ट्रांसक्रिप्शन का अपचयन होता है। चूंकि इम्युनोग्लोबुलिन एक लिम्फोसाइट के लिए आवश्यक हैं और एंटीजन का पता लगाने के लिए अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, तब c-myc भी अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जिससे इसके जैविक लक्ष्यों का प्रतिलेखन होता है, जो कोशिका प्रसार में शामिल होते हैं। मेंटल सेल लिंफोमा की पहचान इम्युनोग्लोबुलिन लोकस में साइक्लिन डी1 के संलयन से होती है। साइक्लिन डी1 आरबी को रोकता है, एक ट्यूमर शमनकर्ता, जिससे ट्यूमरजेनिसिस होता है। कूपिक लिंफोमा का परिणाम इम्युनोग्लोबुलिन प्रमोटर के बीसीएल -2 जीन में अनुवाद से होता है, जो बीसीएल -2 प्रोटीन के उच्च स्तर को जन्म देता है, जो एपोप्टोसिस को रोकता है। डीएनए-क्षतिग्रस्त बी-कोशिकाएं अब एपोप्टोसिस से नहीं गुजरती हैं, जिससे आगे उत्परिवर्तन होता है जो चालक जीन को प्रभावित कर सकता है, जिससे ट्यूमरजेनिसिस हो सकता है। ऑन्कोजीन में स्थानान्तरण का स्थान सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनमिनस के लक्ष्य क्षेत्रों के संरचनात्मक गुणों को साझा करता है, यह सुझाव देता है कि ऑन्कोजीन एआईडी का एक संभावित लक्ष्य था, जिससे एक डबल-स्ट्रैंडेड ब्रेक होता है जिसे गैर-इम्युनोग्लोबुलिन जीन लोकस में स्थानांतरित किया गया था। सजातीय अंत में शामिल होने की मरम्मत।