O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़

ओ6-alkylguanine DNA alkyltransferase (जिसे AGT, MGMT या AGAT के रूप में भी जाना जाता है) एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में O द्वारा एन्कोड किया जाता है।6-मिथाइलगुआनिन डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (MGMT) जीन। O6-मिथाइलगुआनिन डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ जीनोम की स्थिरता के लिए महत्वपूर्ण है। यह स्वाभाविक रूप से होने वाले उत्परिवर्तजन डीएनए घाव 6-ओ-मिथाइलगुआनिन|ओ की मरम्मत करता है6-मिथाइलग्वानिन ग्वानिन में वापस आ जाता है और डीएनए प्रतिकृति और प्रतिलेखन (आनुवांशिकी) के दौरान बेमेल और त्रुटियों को रोकता है। तदनुसार, अल्काइलेटिंग एजेंटों के संपर्क में आने के बाद एमजीएमटी के नुकसान से चूहों में कार्सिनोजेनिक जोखिम बढ़ जाता है। दो बैक्टीरियल आइसोज़ाइम एडा (प्रोटीन) और एजीटी II हैं।

कार्य और तंत्र
हालांकि alkylation उत्परिवर्तजन  अधिमानतः एन 7 स्थिति में गुआनाइन बेस को संशोधित करते हैं, ओ6-अल्काइल-ग्वानिन डीएनए में एक प्रमुख कार्सिनोजेनिक घाव है। यह डीएनए व्यसन मरम्मत प्रोटीन ओ द्वारा हटा दिया जाता है6-एक SN2 प्रतिक्रिया के माध्यम से एल्काइलगुआनिन डीएनए एल्काइलट्रांसफेरेज|एसN2 तंत्र। यह प्रोटीन एक सच्चा एंजाइम नहीं है क्योंकि यह स्तुईचिओमेटरी प्रतिक्रिया में घाव से अल्काइल समूह को हटा देता है और सक्रिय एंजाइम को अल्काइलेटेड (आत्मघाती एंजाइम के रूप में संदर्भित) के बाद पुनर्जीवित नहीं किया जाता है। प्रोटीन में मिथाइल-स्वीकर्ता अवशेष एक सिस्टीन है।

$$\mathrm{\ \xrightarrow{MGMT} }$$:6-ओ-मिथाइलगुआनिन का डीमिथाइलेशन|6-ओ-मिथाइलग्वानोसिन से ग्वानोसिन

नैदानिक ​​महत्व
ग्लयोब्लास्टोमा वाले रोगियों में, एक गंभीर प्रकार का ब्रेन ट्यूमर, जीन के प्रमोटर (जीव विज्ञान) के डीएनए मेथिलिकरण वाले लोगों में कैंसर की दवा टेम्पोज़ोलोमाइड अधिक प्रभावी है। कुल मिलाकर, MGMT मेथिलिकरण क्लिनिकल भविष्यवाणी मॉडल में लंबे समय तक रोगी के जीवित रहने से जुड़ा है। क्लिनिकल सेटिंग में MGMT प्रमोटर मेथिलिकरण स्थिति के परीक्षण के लिए, डीएनए-आधारित विधियों जैसे कि मेथिलिकरण-विशिष्ट पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन (MS-PCR) या पाइरोडिंग को इम्यूनोहिस्टोकेमिकल या RNA- आधारित परख से अधिक पसंद किया जाता है। MGMT को जीन थेरेपी दक्षता बढ़ाने के लिए एक उपयोगी उपकरण के रूप में भी दिखाया गया है। एक दो घटक वेक्टर का उपयोग करके जिसमें रुचि के एक ट्रांसजीन और एमजीएमटी शामिल हैं, विवो दवा चयन में सफलतापूर्वक ट्रांसड्यूस्ड कोशिकाओं के चयन के लिए उपयोग किया जा सकता है। पर्यावरण में Mutagens, तम्बाकू के धुएँ में, खाना, साथ ही अंतर्जात चयापचय उत्पादों प्रतिक्रियाशील इलेक्ट्रोफिलिक प्रजातियां उत्पन्न करते हैं जो अल्काइलेशन या विशेष रूप से मेथिलिकरण  डीएनए, 6-ओ-मेथिलगुआनिन (एम 6 जी) उत्पन्न करते हैं।

1985 में यरोश ने प्रारंभिक कार्य को संक्षेप में प्रस्तुत किया जिसने डीएनए में अल्काइलेटेड बेस के रूप में m6G की स्थापना की जो कि सबसे अधिक उत्परिवर्तजनक और कार्सिनोजेनिक था। 1994 हमारा मैसेंजर एट अल। दिखाया गया है कि डीएनए में प्रत्येक आठ असंशोधित 6-ओ-मिथाइलग्वानिन के लिए लगभग एक उत्परिवर्तन प्रेरित किया गया था। उत्परिवर्तन प्राकृतिक चयन की प्रक्रिया द्वारा कैंसर की प्रगति का कारण बन सकते हैं।

एपिजेनेटिक दमन
डीएनए की मरम्मत की कमी वाले छिटपुट कैंसर के केवल एक अल्पसंख्यक में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। हालांकि, डीएनए की मरम्मत की कमी वाले अधिकांश छिटपुट कैंसर में एक या एक से अधिक एपिजेनेटिक्स परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की मरम्मत जीन अभिव्यक्ति को कम या मौन करते हैं। उदाहरण के लिए, 113 अनुक्रमिक कोलोरेक्टल कैंसर के एक अध्ययन में, डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन MGMT में केवल चार में एक गलत उत्परिवर्तन था, जबकि MGMT प्रमोटर क्षेत्र (एक एपिजेनेटिक्स परिवर्तन) के मिथाइलेशन के कारण बहुमत ने MGMT अभिव्यक्ति को कम कर दिया था। MGMT को कई तरीकों से स्वदेशी रूप से दमित किया जा सकता है। जब एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कैंसर में दमित किया जाता है, तो यह अक्सर इसके प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण होता है। हालाँकि, अभिव्यक्ति को हिस्टोन 3 के लाइसिन 9 के डि-मिथाइलेशन द्वारा भी दमित किया जा सकता है या miR-181d, miR-767-3p और miR-603 सहित कई माइक्रोआरएनए की ओवर-एक्सप्रेशन द्वारा।  MGMT (O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़) एक महत्वपूर्ण कैंसर बायोमार्कर है क्योंकि यह डीएनए क्षति की मरम्मत में शामिल है और अक्सर कैंसर कोशिकाओं में मौन या निष्क्रिय होता है। MGMT फ़ंक्शन के नुकसान से म्यूटेशन की उच्च दर होती है, जिससे ट्यूमर के गठन और प्रगति को बढ़ावा मिलता है। कैंसर के नमूने में MGMT अभिव्यक्ति की उपस्थिति या अनुपस्थिति अल्काइलेटिंग कीमोथेरेपी के लिए रोगी की प्रतिक्रिया का संकेत दे सकती है, जो कुछ प्रकार के कैंसर के लिए एक सामान्य उपचार है। इसलिए, MGMT का उपयोग उपचार की प्रतिक्रिया की संभावना का अनुमान लगाने और उपयुक्त उपचारों के चयन को निर्देशित करने के लिए एक रोगसूचक मार्कर के रूप में किया जा सकता है। MGMT की मिथाइलेशन स्थिति की निगरानी के लिए कई पॉइंट-ऑफ-केयर डिवाइस विकसित किए जा रहे हैं।

क्षेत्र दोषों में कमी
एक रसौली # फील्ड दोष उपकला का एक क्षेत्र या क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और / या उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके। एक क्षेत्र दोष को एक ही क्षेत्र के भीतर एक बृहदान्त्र कैंसर और चार छोटे पॉलीप्स वाले बृहदान्त्र खंड के चित्र और चित्र में दिखाया गया है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं। फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की शुरुआत से पहले होते हैं। इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल। बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक एक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण (एक क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के दौरान होते हैं।

ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में एमजीएमटी की कमी देखी गई थी। यदि MGMT को एपिजेनेटिक रूप से कम या मौन कर दिया जाता है, तो यह संभवतः स्टेम सेल पर एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा। हालांकि, MGMT की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होगी, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को एक चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल एक विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमजीएमटी जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से दमित एमजीएमटी के साथ एक क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखेगी, जिनमें से कुछ ट्यूमर पैदा कर सकते हैं।

बहिर्जात क्षति के साथ कमी
एमजीएमटी की कमी अकेले कैंसर के बढ़ने के लिए पर्याप्त नहीं हो सकती है। एमजीएमटी में एक समरूप उत्परिवर्तन के साथ चूहे बिना तनाव के बड़े होने पर जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में अधिक कैंसर विकसित नहीं करते थे। हालांकि, एज़ोक्सिमेथेन और डेक्सट्रान सल्फेट के साथ चूहों के तनावपूर्ण उपचार के कारण प्रति MGMT म्यूटेंट माउस में चार से अधिक कोलोनिक ट्यूमर होते हैं, लेकिन प्रति जंगली प्रकार के माउस में एक ट्यूमर से कम होता है।

अन्य डीएनए मरम्मत जीनों के समन्वय में दमन
एक कैंसर में, कई डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन अक्सर एक साथ दमित पाए जाते हैं। एक उदाहरण में, MGMT, जियांग एट अल को शामिल करना। एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर- तारिकाकोशिकार्बुद व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए मरम्मत जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया। 27 डीएनए रिपेयर जीन का मूल्यांकन किया गया, 13 डीएनए रिपेयर जीन, MGMT, NTHL1, ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़, SMUG1, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, MLH1, MLH3, Rad50, DNA रिपेयर प्रोटीन XRCC4 और Ku80 सभी में काफी डाउन-रेगुलेटेड थे। एस्ट्रोसाइटोमास के तीन ग्रेड (II, III और IV)। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के दमन ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के शुरुआती और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। एक अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल। पाया गया कि MGMT और MLH1 अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 नमूनों में बारीकी से सहसंबद्ध किया गया था और MGMT और hMLH1 के नुकसान को ट्यूमर की प्रगति के दौरान समान रूप से त्वरित किया गया था।

कई डीएनए मरम्मत जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अक्सर कैंसर में पाई जाती है, और आमतौर पर कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण#म्यूटेशन फ़्रीक्वेंसी देखें)।

इंटरेक्शन
हे6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ को एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा के साथ प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन के लिए दिखाया गया है।

यह भी देखें

 * अदा (प्रोटीन)
 * एजीटी II
 * 6-ओ-मेथिलग्वानिन
 * डीएनए [[मिथाइलट्रांसफेरेज़]]
 * मिथाइलट्रांसफेरेज़