संचय विन्यास रसायन

संयोजी रसायन में रासायनिक संश्लेषण सम्मिलित है जो एक ही प्रक्रिया में बड़ी संख्या में (दसियों से हजारों या यहां तक ​​कि लाखों) यौगिकों को तैयार करना संभव बनाता है। इन यौगिक पुस्तकालय को मिश्रण, अलग-अलग यौगिकों के सेट या कंप्यूटर सॉफ़्टवेयर द्वारा उत्पन्न रासायनिक संरचनाओं के रूप में बनाया जा सकता है। मिश्रित रसायन का उपयोग छोटे अणुओं के संश्लेषण और पेप्टाइड्स के लिए किया जा सकता है।

रणनीतियाँ जो पुस्तकालयों के उपयोगी घटकों की पहचान करने की स्वीकृति देती हैं, वे भी मिश्रित रसायन विज्ञान का हिस्सा हैं। संयोजी रसायन शास्त्र में उपयोग की जाने वाली विधियों को रसायन शास्त्र के बाहर भी प्रयुक्त किया जाता है।

इतिहास
मिश्रित रसायन का आविष्कार फुरका ए (ईटोवोस लोरैंड यूनिवर्सिटी बुडापेस्ट हंगरी) द्वारा किया गया था, जिन्होंने इसके सिद्धांत का वर्णन किया था, 1982 में नोटरी किए गए दस्तावेज़ में दहनशील संश्लेषण और एक विखंडन प्रक्रिया। संयोजन विधि का सिद्धांत है : एकल चरणबद्ध प्रक्रिया में एक बहु-घटक यौगिक मिश्रण (संयोजन पुस्तकालय) को संश्लेषित करें और एक ही प्रक्रिया में दवा उम्मीदवारों या अन्य प्रकार के उपयोगी यौगिकों को खोजने के लिए इसे स्क्रीन करें। संयोजन विधि का सबसे महत्वपूर्ण नवाचार संश्लेषण में मिश्रण का उपयोग करना है और स्क्रीनिंग जो प्रक्रिया की उच्च उत्पादकता सुनिश्चित करती है। आविष्कार के लिए प्रेरित करने वाली प्रेरणाएँ 2002 में प्रकाशित हुई थीं। रेफरी> फुरका Á (2002)। मिश्रित रसायन 20 साल ... ड्रग डिस्कोव टुडे 7; 1-4। https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)00001-6 

परिचय
संयोजी फैशन में अणुओं का संश्लेषण तेजी से बड़ी संख्या में अणुओं को जन्म दे सकता है। उदाहरण के लिए, विविधता के तीन बिंदुओं वाला एक अणु (आर1, आर2, और आर3) उत्पन्न कर सकता है $$N_{R_1} \times N_{R_2} \times N_{R_3}$$ संभव संरचनाएं, जहां $$N_{R_1}$$, $$N_{R_2}$$, और $$N_{R_3}$$ उपयोग किए गए विभिन्न प्रतिस्थापनों की संख्या है।

मिश्रित रसायन विज्ञान का मूल सिद्धांत बहुत बड़ी संख्या में यौगिकों के यौगिक पुस्तकालय तैयार करना है और फिर पुस्तकालयों के उपयोगी घटकों की पहचान करना है।

हालाँकि मिश्रित रसायन को वास्तव में उद्योग द्वारा 1990 के दशक से ही अपनाया गया है, इसकी जड़ें 1960 के दशक में देखी जा सकती हैं जब रॉकफेलर विश्वविद्यालय  के एक शोधकर्ता ब्रूस मेरिफिल्ड ने पेप्टाइड्स के ठोस-चरण संश्लेषण की जांच प्रारंभ की थी।

अपने आधुनिक रूप में, संयोजी रसायन शास्त्र का संभवतः दवा उद्योग में इसका सबसे बड़ा प्रभाव पड़ा है। एक यौगिक की गतिविधि प्रोफ़ाइल को अनुकूलित करने का प्रयास करने वाले शोधकर्ता कई अलग-अलग लेकिन संबंधित यौगिकों का 'रासायनिक पुस्तकालय' बनाते हैं। रोबोटिक्स में अग्रिमों ने संयोजी संश्लेषण के लिए एक औद्योगिक दृष्टिकोण का नेतृत्व किया है, जिससे कंपनियां प्रति वर्ष 100,000 से अधिक नए और अद्वितीय यौगिकों का नियमित रूप से उत्पादन कर पाती हैं। बड़ी संख्या में संरचनात्मक संभावनाओं को संभालने के लिए, शोधकर्ता अक्सर एक 'वर्चुअल लाइब्रेरी' बनाते हैं, सभी उपलब्ध अभिकारकों के साथ दिए गए फार्माकोफोर की सभी संभावित संरचनाओं की एक कम्प्यूटेशनल गणना। इस तरह के पुस्तकालय में हजारों से लाखों 'आभासी' यौगिक सम्मिलित हो सकते हैं। शोधकर्ता विभिन्न गणनाओं और मानदंडों के आधार पर वास्तविक संश्लेषण के लिए 'वर्चुअल लाइब्रेरी' के एक सबसेट का चयन करेगा (एडीएमई, कम्प्यूटेशनल रसायन विज्ञान  और क्वांटिटेटिव स्ट्रक्चर-एक्टिविटी रिलेशनशिप देखें)।

मिश्रित विभाजन-मिश्रण (विभाजन और पूल) संश्लेषण
मिश्रित विभाजन-मिश्रण (विभाजन और पूल) संश्लेषण रॉबर्ट ब्रूस मेरिफिल्ड द्वारा विकसित ठोस-चरण संश्लेषण पर आधारित है। यदि 20  एमिनो एसिड  (या अन्य प्रकार के बिल्डिंग ब्लॉक्स) का उपयोग करके एक मिश्रित पेप्टाइड लाइब्रेरी को संश्लेषित किया जाता है, तो बीड फॉर्म सॉलिड सपोर्ट को 20 बराबर भागों में विभाजित किया जाता है। इसके बाद प्रत्येक भाग में एक अलग अमीनो एसिड का युग्मन होता है। तीसरा चरण सभी भागों का मिश्रण है। इन तीन चरणों में एक चक्र सम्मिलित है। चक्र के चरणों को दोहराकर पेप्टाइड श्रृंखलाओं का बढ़ाव महसूस किया जा सकता है। प्रक्रिया को दोनों चक्रों में बिल्डिंग ब्लॉक्स के रूप में समान तीन अमीनो एसिड का उपयोग करके डाइपेप्टाइड लाइब्रेरी के संश्लेषण द्वारा चित्रित किया गया है। इस पुस्तकालय के प्रत्येक घटक में अलग-अलग क्रम में व्यवस्थित दो अमीनो एसिड होते हैं। युग्मन में उपयोग किए जाने वाले अमीनो एसिड को आकृति में पीले, नीले और लाल घेरे द्वारा दर्शाया गया है। डायवर्जेंट तीर ठोस समर्थन राल (हरे घेरे) को समान भागों में विभाजित करते हुए दिखाते हैं, ऊर्ध्वाधर तीरों का अर्थ है युग्मन और अभिसरण तीर समर्थन के भागों को मिलाने और समरूप बनाने का प्रतिनिधित्व करते हैं।

चित्र से पता चलता है कि दो संश्लिष्ट चक्रों में 9 डाईपेप्टाइड बनते हैं। तीसरे और चौथे चक्र में क्रमशः 27 ट्राइपेप्टाइड और 81 टेट्रापेप्टाइड बनेंगे।

स्प्लिट-मिक्स सिंथेसिस में कई उत्कृष्ट विशेषताएं हैं:


 * यह अत्यधिक कुशल है। जैसा कि आंकड़ा प्रदर्शित करता है कि सिंथेटिक प्रक्रिया (3, 9, 27, 81) में बनने वाले पेप्टाइड्स की संख्या निष्पादित चक्रों की संख्या के साथ तेजी से बढ़ती है। प्रत्येक सिंथेटिक चक्र में 20 अमीनो एसिड का उपयोग करके गठित पेप्टाइड्स की संख्या क्रमशः 400, 8,000, 160,000 और 3,200,000 है। इसका मतलब यह है कि निष्पादित चक्रों की संख्या के साथ पेप्टाइड्स की संख्या तेजी से बढ़ती है।
 * सभी पेप्टाइड अनुक्रम इस प्रक्रिया में बनते हैं जो चक्रों में प्रयुक्त अमीनो एसिड के संयोजन से निकाले जा सकते हैं।
 * समर्थन को समान नमूनों में विभाजित करना पुस्तकालय के घटकों को लगभग समान मोलर मात्रा में बनाने का आश्वासन देता है।
 * समर्थन के प्रत्येक मनका पर केवल एक ही पेप्टाइड बनता है। यह युग्मन चरणों में केवल एक अमीनो एसिड का उपयोग करने का परिणाम है। हालांकि, यह पूरी तरह से अज्ञात है कि पेप्टाइड कौन सा है जो एक चयनित मोती पर कब्जा कर लेता है।
 * स्प्लिट-मिश्रण पद्धति का उपयोग कार्बनिक या किसी अन्य प्रकार के पुस्तकालय के संश्लेषण के लिए किया जा सकता है जिसे चरणबद्ध प्रक्रिया में इसके बिल्डिंग ब्लॉक्स से तैयार किया जा सकता है।

1990 में तीन समूहों ने जैविक विधियों द्वारा पेप्टाइड पुस्तकालयों को तैयार करने के तरीकों का वर्णन किया  और एक साल बाद फोडोर एट अल। छोटे कांच की स्लाइड्स पर पेप्टाइड सरणियों के संश्लेषण के लिए एक उल्लेखनीय विधि प्रकाशित की। पेप्टाइड सरणियों की तैयारी के लिए मारियो गेसेन और उनके सहयोगियों द्वारा एक समानांतर संश्लेषण विधि विकसित की गई थी। उन्होंने ठोस समर्थन के साथ अपने सिरों पर लेपित प्लास्टिक की छड़ (पिन) पर 96 पेप्टाइड्स को संश्लेषित किया। पिंस को एक माइक्रोटिटर प्लेट के कुओं में रखे अभिकर्मकों के घोल में डुबोया गया। विधि विशेष रूप से स्वचालित समांतर सिंथेसाइज़र का उपयोग करके व्यापक रूप से प्रयुक्त होती है। यद्यपि समानांतर विधि वास्तविक दहनशील विधि की तुलना में बहुत धीमी है, इसका लाभ यह है कि यह ठीक से ज्ञात है कि प्रत्येक पिन पर कौन सा पेप्टाइड या अन्य यौगिक बनता है।

स्प्लिट-मिक्स और पैरेलल सिंथेसिस दोनों के फायदों को मिलाने के लिए आगे की प्रक्रियाएँ विकसित की गईं। दो समूहों द्वारा वर्णित विधि में ठोस समर्थन को पारगम्य प्लास्टिक कैप्सूल में एक रेडियोफ्रीक्वेंसी टैग के साथ संलग्न किया गया था जो कैप्सूल में बनने वाले यौगिक के कोड को ले गया था। प्रक्रिया स्प्लिट-मिक्स विधि के समान की गई थी। विभाजित चरण में, हालांकि, कैप्सूल के रेडियोफ्रीक्वेंसी टैग से पढ़े गए कोड के अनुसार प्रतिक्रिया वाहिकाओं के बीच कैप्सूल वितरित किए गए थे। फुरका एट अल द्वारा इसी उद्देश्य के लिए एक अलग विधि विकसित की गई थी। स्ट्रिंग संश्लेषण कहा जाता है। इस पद्धति में, कैप्सूल में कोई कोड नहीं होता है। वे एक हार में मोतियों की तरह पिरोए जाते हैं और कड़े रूप में प्रतिक्रिया वाहिकाओं में रखे जाते हैं। कैप्सूल की पहचान, साथ ही साथ उनकी सामग्री, स्ट्रिंग्स पर व्याप्त उनकी स्थिति द्वारा संग्रहीत की जाती है। युग्मन के प्रत्येक चरण के बाद, निश्चित नियमों के अनुसार नए तारों के बीच कैप्सूल का पुनर्वितरण किया जाता है।

छोटे अणु
दवा खोज प्रक्रिया में, रुचि के छोटे अणुओं का संश्लेषण और जैविक मूल्यांकन आमतौर पर एक लंबी और श्रमसाध्य प्रक्रिया रही है। संयोजी रसायन विज्ञान हाल के दशकों में बड़ी संख्या में क्षमता को जल्दी और कुशलता से संश्लेषित करने के दृष्टिकोण के रूप में उभरा है छोटे अणु दवा उम्मीदवारों। एक विशिष्ट संश्लेषण में, एक सिंथेटिक योजना के अंत में केवल एक लक्ष्य अणु का उत्पादन होता है, संश्लेषण में प्रत्येक चरण में केवल एक ही उत्पाद का उत्पादन होता है। संयोजी संश्लेषण में, केवल एक प्रारंभिक सामग्री का उपयोग करते समय, समान प्रतिक्रिया स्थितियों का उपयोग करके अणुओं के एक बड़े पुस्तकालय को संश्लेषित करना संभव है, जिसे तब उनकी जैविक गतिविधि के लिए जांचा जा सकता है। उत्पादों के इस पूल को फिर तीन समान भागों में विभाजित किया जाता है जिसमें तीन उत्पादों में से प्रत्येक होता है, और फिर तीन अलग-अलग पूलों में से प्रत्येक को अभिकर्मक बी, सी, या डी की एक और इकाई के साथ प्रतिक्रिया दी जाती है, जो पिछले 3 से 9 अद्वितीय यौगिकों का उत्पादन करती है। इस प्रक्रिया को तब तक दोहराया जाता है जब तक कि बिल्डिंग ब्लॉक्स की वांछित संख्या नहीं जुड़ जाती है, जिससे कई यौगिक बनते हैं। एक बहु-चरण संश्लेषण द्वारा यौगिकों के एक पुस्तकालय को संश्लेषित करते समय, कुशल प्रतिक्रिया विधियों को नियोजित किया जाना चाहिए, और यदि प्रत्येक प्रतिक्रिया चरण के बाद पारंपरिक शुद्धिकरण विधियों का उपयोग किया जाता है, तो पैदावार और दक्षता प्रभावित होगी।

ठोस-चरण संश्लेषण विशिष्ट शमन और शुद्धिकरण चरणों की आवश्यकता को कम करने के लिए संभावित समाधान प्रदान करता है जो अक्सर सिंथेटिक रसायन विज्ञान में उपयोग किया जाता है। सामान्य तौर पर, एक प्रारंभिक अणु एक ठोस समर्थन (आमतौर पर एक अघुलनशील बहुलक) का पालन करता है, फिर अतिरिक्त प्रतिक्रियाएं की जाती हैं, और अंतिम उत्पाद को शुद्ध किया जाता है और फिर ठोस समर्थन से साफ किया जाता है। चूंकि ब्याज के अणु एक ठोस समर्थन से जुड़े होते हैं, इसलिए प्रत्येक प्रतिक्रिया के बाद शुद्धिकरण को कम करना संभव होता है, जिससे थकाऊ तरल-तरल निष्कर्षण और सॉल्वेंट वाष्पीकरण चरणों की आवश्यकता समाप्त हो जाती है, जिसमें अधिकांश सिंथेटिक रसायन सम्मिलित होते हैं। इसके अलावा, विषम अभिकारकों का उपयोग करके, अतिरिक्त अभिकर्मकों का उपयोग सुस्त प्रतिक्रियाओं को पूरा करने के लिए किया जा सकता है, जिससे पैदावार में और सुधार हो सकता है। क्रोमैटोग्राफी जैसे अतिरिक्त शुद्धिकरण चरणों की आवश्यकता के बिना अतिरिक्त अभिकर्मकों को आसानी से धोया जा सकता है। फ़ाइल: एक ठोस-समर्थित पॉलीमाइन का उपयोग जिसका उपयोग अतिरिक्त अभिकर्मक को साफ़ करने के लिए किया जाता है। tif|thumb| अतिरिक्त अभिकर्मक को साफ़ करने के लिए एक ठोस-समर्थित पॉलीमाइन का उपयोग इन वर्षों में, मिश्रित रसायन विज्ञान में ठोस-चरण कार्बनिक संश्लेषण के उपयोग को परिष्कृत करने के लिए विभिन्न प्रकार के तरीकों का विकास किया गया है, जिसमें संश्लेषण और शुद्धिकरण की आसानी बढ़ाने के प्रयासों के साथ-साथ मध्यवर्ती उत्पादों को चिह्नित करने के लिए गैर-पारंपरिक तरीके भी सम्मिलित हैं। यद्यपि यहाँ वर्णित अधिकांश उदाहरण प्रत्येक प्रतिक्रिया चरण में विषम प्रतिक्रिया मीडिया को नियोजित करेंगे, बूथ और हॉजेस केवल पारंपरिक समाधान-चरण संश्लेषण के शुद्धिकरण चरण के दौरान ठोस-समर्थित अभिकर्मकों का उपयोग करने का एक प्रारंभिक उदाहरण प्रदान करते हैं। उनके विचार में, सॉल्यूशन-फेज रसायन रेजिन से अणुओं को जोड़ने और निकालने के लिए जरूरी अटैचमेंट और क्लीवेज रिएक्शन से बचने के साथ-साथ स्थापित सॉल्यूशन-फेज रिएक्शन के सॉलिड-फेज एनालॉग्स को फिर से बनाने की जरूरत को खत्म करने का फायदा देती है।

एक संश्लेषण के अंत में एकल शुद्धिकरण कदम एक या अधिक अशुद्धियों को हटाने की स्वीकृति देता है, यह मानते हुए कि आपत्तिजनक अशुद्धता की रासायनिक संरचना ज्ञात है। जबकि ठोस-समर्थित अभिकर्मकों का उपयोग यौगिकों के संश्लेषण को बहुत सरल करता है, कई दहनशील संश्लेषणों को कई चरणों की आवश्यकता होती है, जिनमें से प्रत्येक को अभी भी शुद्धिकरण के कुछ रूपों की आवश्यकता होती है। आर्मस्ट्रांग, एट अल। बहु-घटक संघनन (MCCs) कहे जाने वाले संयोजी पुस्तकालयों को उत्पन्न करने के लिए एक-पॉट विधि का वर्णन करें। इस योजना में, तीन या अधिक अभिकर्मक इस तरह से प्रतिक्रिया करते हैं कि प्रत्येक अभिकर्मक को एक ही चरण में अंतिम उत्पाद में सम्मिलित किया जाता है, जिससे बहु-चरण संश्लेषण की आवश्यकता समाप्त हो जाती है जिसमें कई शुद्धिकरण चरण सम्मिलित होते हैं। MCCs में, यह निर्धारित करने के लिए कोई विसंक्रमण आवश्यक नहीं है कि कौन से यौगिक जैविक रूप से सक्रिय हैं क्योंकि सरणी में प्रत्येक संश्लेषण में केवल एक ही उत्पाद होता है, इस प्रकार यौगिक की पहचान स्पष्ट रूप से ज्ञात होनी चाहिए। फ़ाइल: एक ठोस-चरण समर्थित डाई का उदाहरण लिगैंड बाइंडिंग का संकेत देता है। tif|thumb|लिगैंड बाइंडिंग को सिग्नल करने के लिए एक ठोस-चरण समर्थित डाई का उदाहरण एक अन्य ऐरे सिंथेसिस में, स्प्लिट सिंथेसिस द्वारा ओलिगोपेप्टाइड का एक बड़ा पुस्तकालय फिर भी उत्पन्न हुआ। हजारों यौगिकों को बनाने का दोष यह है कि गठित यौगिकों की संरचना का निर्धारण करना कठिन होता है। उनका समाधान आणविक टैग का उपयोग करना है, जहां एक डाई की एक छोटी राशि (1 pmol/मनका) मनकों से जुड़ी होती है, और एक निश्चित मनका की पहचान यह विश्लेषण करके निर्धारित की जा सकती है कि मनका पर कौन से टैग मौजूद हैं। टैग संलग्न करने से रिसेप्टर्स की पहचान कितनी आसान हो जाती है, इसके बावजूद प्रत्येक कंपाउंड को उसकी रिसेप्टर बाइंडिंग क्षमता के लिए व्यक्तिगत रूप से स्क्रीन करना काफी असंभव होगा, इसलिए प्रत्येक रिसेप्टर से एक डाई जुड़ी हुई थी, जैसे कि केवल वे रिसेप्टर्स जो अपने सब्सट्रेट से बंधते हैं, एक रंग परिवर्तन उत्पन्न करते हैं।

जब कई प्रतिक्रियाओं को एक सरणी में चलाने की आवश्यकता होती है (जैसे आर्मस्ट्रांग के एमसीसी सरणी में वर्णित 96 प्रतिक्रियाएं), दक्षता में सुधार के लिए संश्लेषण के कुछ अधिक कठिन पहलुओं को स्वचालित किया जा सकता है। डेविट और जारनिक डाइवर्सोमर विधि नामक एक विधि का विवरण देते हैं, जिसमें रासायनिक प्रतिक्रियाओं के कई लघु संस्करण एक साथ चलते हैं। यह विधि एक ऐसे उपकरण का उपयोग करती है जो राल लोडिंग और वॉश चक्रों के साथ-साथ प्रतिक्रिया चक्र की निगरानी और शुद्धिकरण को स्वचालित करती है, और विभिन्न प्रकार के अणु वर्गों, जैसे कि hydantoins  और एन्ज़ोदिअज़ेपिनेस को संश्लेषित करने के लिए इसका उपयोग करके उनकी विधि और उपकरण की व्यवहार्यता प्रदर्शित करती है। ज्यादातर मामलों में 40 व्यक्तिगत प्रतिक्रियाएं चल रही हैं।

अक्सर, महंगे उपकरण का उपयोग करना संभव नहीं होता है, और श्वाबैकर, एट अल। लाइब्रेरी सदस्यों के समांतर संश्लेषण और यौगिकों के पूरे पुस्तकालयों के मूल्यांकन के संयोजन की एक सरल विधि का वर्णन करें। उनकी पद्धति में, एक धागा जिसे अलग-अलग क्षेत्रों में विभाजित किया जाता है, एक सिलेंडर के चारों ओर लपेटा जाता है, जहां एक अलग अभिकर्मक को प्रत्येक क्षेत्र में जोड़ा जाता है जो केवल एक ही प्रजाति को धारण करता है। धागे को फिर से विभाजित किया जाता है और एक अलग आकार के सिलेंडर के चारों ओर लपेटा जाता है, और फिर इस प्रक्रिया को दोहराया जाता है। इस पद्धति की सुंदरता यह है कि प्रत्येक उत्पाद की पहचान केवल धागे के साथ उसके स्थान से जानी जा सकती है, और संबंधित जैविक गतिविधि की पहचान प्रतिदीप्ति संकेतों के फूरियर रूपांतरण द्वारा की जाती है। फ़ाइल: Ellman.tif|thumb द्वारा बताए अनुसार एक ट्रेसलेस लिंकर का उपयोग करना यहां वर्णित अधिकांश संश्लेषणों में, प्रारंभिक अभिकर्मक को ठोस समर्थन से/से जोड़ना और निकालना आवश्यक है। यह एक हाइड्रॉक्सिल समूह की पीढ़ी को जन्म दे सकता है, जो लक्ष्य परिसर की जैविक गतिविधि को संभावित रूप से प्रभावित कर सकता है। एल्मैन 192 व्यक्तिगत 1,4-बेंजोडायजेपाइन डेरिवेटिव प्राप्त करने के लिए एक बहु-चरण संश्लेषण योजना में ठोस चरण का उपयोग करता है, जो प्रसिद्ध चिकित्सीय एजेंट हैं। संभावित हाइड्रॉक्सिल समूह के हस्तक्षेप की संभावना को खत्म करने के लिए, अणुओं को ठोस समर्थन से जोड़ने के लिए सिलिल-एरिल रसायन शास्त्र का उपयोग करने वाली एक उपन्यास विधि का उपयोग किया जाता है जो समर्थन से अलग हो जाता है और लिंकर का कोई निशान नहीं छोड़ता है। फ़ाइल: उत्पाद जिन्हें imines.tif|thumb|कंपाउंड्स से संश्लेषित किया जा सकता है जिन्हें सॉलिड-फेज़ बाउंड इमाइन्स से संश्लेषित किया जा सकता है एक अणु को एक ठोस समर्थन के लिए एंकरिंग करते समय, मध्यवर्ती को राल से अणु को अलग किए बिना एक दूसरे से अलग नहीं किया जा सकता है। चूँकि प्रतिक्रिया की प्रगति को ट्रैक करने और उत्पाद संरचना की पुष्टि करने के लिए उपयोग की जाने वाली कई पारंपरिक लक्षण वर्णन तकनीकें समाधान-आधारित हैं, विभिन्न तकनीकों का उपयोग करना चाहिए। जेल-चरण 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी, मालडी मास स्पेक्ट्रोमेट्री, और आईआर स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग संरचना की पुष्टि करने और ठोस-चरण प्रतिक्रियाओं की प्रगति की निगरानी के लिए किया गया है। गॉर्डन एट अल।, कई केस स्टडीज का वर्णन करते हैं जो छोटे अणुओं के दहनशील पुस्तकालयों को उत्पन्न करने के लिए इमाइन और पेप्टिडिल फॉस्फोनेट्स का उपयोग करते हैं। इमाइन लाइब्रेरी उत्पन्न करने के लिए, एक राल से जुड़े एक एमिनो एसिड को एल्डिहाइड की उपस्थिति में प्रतिक्रिया दी जाती है। लेखकों ने प्रतिक्रियाओं की प्रगति की निगरानी के लिए तेजी से 13 सी जेल चरण एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी और जादू कोण कताई 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग प्रदर्शित किया और दिखाया कि ट्राइमेथिल ऑर्थोफोर्मेट के रूप में उपयोग किए जाने पर कमरे के तापमान पर 10 मिनट के रूप में कम से कम इमाइन बन सकते हैं। विलायक। गठित इमीन्स को तब 4-थियाजोलिडिनोन्स, बी-लैक्टम्स और पायरोलिडाइन्स उत्पन्न करने के लिए व्युत्पन्न किया गया था।

ठोस-चरण समर्थन का उपयोग यौगिकों के बड़े संयोजी पुस्तकालयों के संश्लेषण को बहुत सरल करता है। यह एक प्रारंभिक सामग्री को एक ठोस समर्थन के लिए एंकरिंग करके किया जाता है और फिर पर्याप्त रूप से बड़े पुस्तकालय के निर्माण तक बाद की प्रतिक्रियाओं को चलाता है, जिसके बाद उत्पादों को समर्थन से अलग किया जाता है। मानक तरल-तरल निष्कर्षण शोधन तकनीकों के संयोजन में समाधान-चरण संश्लेषण योजनाओं में उपयोग के लिए ठोस-चरण शुद्धि का उपयोग भी प्रदर्शित किया गया है।

मिश्रित पुस्तकालय
मिश्रित लाइब्रेरी छोटे-अणु रासायनिक यौगिकों के विशेष बहु-घटक मिश्रण हैं जो एकल चरणबद्ध प्रक्रिया में संश्लेषित होते हैं। वे व्यक्तिगत यौगिकों के संग्रह के साथ-साथ समानांतर संश्लेषण द्वारा तैयार यौगिकों की श्रृंखला से भिन्न होते हैं। यह एक महत्वपूर्ण विशेषता है कि उनके संश्लेषण में मिश्रण का उपयोग किया जाता है। मिश्रण का उपयोग प्रक्रिया की उच्च दक्षता सुनिश्चित करता है। दोनों अभिकारक मिश्रण हो सकते हैं और इस मामले में प्रक्रिया और भी अधिक कुशल होगी। हालांकि व्यावहारिक कारणों से, स्प्लिट-मिक्स विधि का उपयोग करने की सलाह दी जाती है जिसमें दो मिश्रणों में से एक को सिंगल बिल्डिंग ब्लॉक्स (BBs) से बदल दिया जाता है। मिश्रण इतने महत्वपूर्ण हैं कि संश्लेषण में मिश्रण का उपयोग किए बिना कोई संयोजन पुस्तकालय नहीं हैं, और यदि प्रक्रिया में मिश्रण का उपयोग अनिवार्य रूप से संयोजन पुस्तकालय रूपों में किया जाता है। स्प्लिट-मिश्रण संश्लेषण आमतौर पर ठोस समर्थन का उपयोग करके महसूस किया जाता है लेकिन इसे समाधान में भी प्रयुक्त करना संभव है। चूंकि वह संरचना करता है, घटक अज्ञात हैं, छानने में deconvolution विधियों का उपयोग करने की आवश्यकता है। मिश्रित पुस्तकालयों की सबसे महत्वपूर्ण विशेषताओं में से एक यह है कि पूरे मिश्रण को एक ही प्रक्रिया में प्रदर्शित किया जा सकता है। यह इन पुस्तकालयों को फार्मास्युटिकल अनुसंधान में बहुत उपयोगी बनाता है। पूर्ण संयोजी पुस्तकालयों के आंशिक पुस्तकालयों को भी संश्लेषित किया जा सकता है। उनमें से कुछ का उपयोग deconvolution में किया जा सकता है

ठोस समर्थन
से विखंडित पुस्तकालयों का विखंडन

यदि संयोजी पुस्तकालय के संश्लेषित अणुओं को ठोस आधार से अलग किया जाता है तो एक घुलनशील मिश्रण बनता है। इस तरह के समाधान में लाखों अलग-अलग यौगिक मिल सकते हैं। जब यह सिंथेटिक विधि विकसित की गई थी, तो पहली बार अणुओं की पहचान करना और उपयोगी गुणों वाले अणुओं को खोजना असंभव लग रहा था। हालाँकि, समस्या को हल करने के लिए उपयोगी घटकों की पहचान के लिए रणनीतियाँ विकसित की गई थीं। ये सभी रणनीतियाँ आंशिक पुस्तकालयों के संश्लेषण और परीक्षण पर आधारित हैं। 1982 में नोटरीकृत फुरका के उपर्युक्त दस्तावेज़ में जल्द से जल्द पुनरावृत्त रणनीति का वर्णन किया गया है। विधि को बाद में एर्ब एट अल द्वारा स्वतंत्र रूप से प्रकाशित किया गया था। पुनरावर्ती deconvolution के नाम से

पुनरावर्ती deconvolution
विधि को चित्र द्वारा समझा जा सकता है। 27 सदस्यीय पेप्टाइड लाइब्रेरी को तीन अमीनो एसिड से संश्लेषित किया जाता है। पहले (ए) और दूसरे (बी) चक्रों के बाद उन्हें मिलाने से पहले नमूने अलग रखे गए थे। तीसरे चक्र (C) के उत्पादों को मिलाने से पहले तोड़ा जाता है फिर गतिविधि के लिए परीक्षण किया जाता है। मान लीजिए कि + चिन्ह द्वारा लेबल किया गया समूह सक्रिय है। अंतिम युग्मन स्थिति (CP) पर सभी सदस्यों के पास लाल अमीनो एसिड होता है। नतीजतन, सक्रिय सदस्य के पास अंतिम सीपी में लाल अमीनो एसिड भी होता है। फिर लाल अमीनो एसिड को नमूने डी प्राप्त करने के लिए दूसरे चक्र (बी) के बाद अलग रखे गए तीन नमूनों से जोड़ा जाता है। क्लीविंग के बाद, तीन ई नमूने बनते हैं। यदि परीक्षण के बाद + द्वारा चिह्नित नमूना सक्रिय है तो यह दर्शाता है कि नीला अमीनो एसिड सक्रिय घटक में दूसरे सीपी पर कब्जा कर लेता है। फिर तीन A नमूनों में पहले नीला फिर लाल अमीनो एसिड युग्मित (F) होता है, फिर क्लीविंग (G) के बाद फिर से परीक्षण किया जाता है। यदि + घटक सक्रिय साबित होता है, तो सक्रिय घटक का क्रम निर्धारित किया जाता है और एच में दिखाया जाता है।

स्थितीय स्कैनिंग
फुरका एट अल द्वारा स्वतंत्र रूप से स्थितीय स्कैनिंग की शुरुआत की गई थी। और पिनिला एट अल। विधि उपपुस्तकालयों की श्रृंखला के संश्लेषण और परीक्षण पर आधारित है। जिसमें एक ही अमीनो एसिड एक निश्चित अनुक्रम स्थिति पर कब्जा कर लेता है। यह आंकड़ा तीन अमीनो एसिड से बने पूर्ण पेप्टाइड ट्रिमर लाइब्रेरी (ए) के नौ सबलाइब्रेरी (बी1-डी3) को दर्शाता है। उप-पुस्तकालयों में एक स्थिति होती है जो सभी घटकों में एक ही अमीनो एसिड द्वारा कब्जा कर ली जाती है। एक उपपुस्तकालय के संश्लेषण में समर्थन विभाजित नहीं होता है और पूरे नमूने में केवल एक एमिनो एसिड जोड़ा जाता है। नतीजतन, एक स्थिति वास्तव में सभी घटकों में एक ही अमीनो एसिड द्वारा कब्जा कर ली जाती है। उदाहरण के लिए, बी2 सबलाइब्रेरी पोजीशन 2 में सभी नौ घटकों में पीले अमीनो एसिड का कब्जा है। यदि स्क्रीनिंग टेस्ट में यह सबलाइब्रेरी सकारात्मक उत्तर देती है तो इसका मतलब है कि सक्रिय पेप्टाइड में स्थिति 2 भी पीले अमीनो एसिड द्वारा कब्जा कर लिया गया है। सभी नौ (या कभी-कभी कम) उप-पुस्तकालयों का परीक्षण करके अमीनो एसिड अनुक्रम निर्धारित किया जा सकता है।

चूक पुस्तकालय
चूक पुस्तकालयों में मिश्रण के सभी पेप्टाइड्स से एक निश्चित अमीनो एसिड गायब है। यह आंकड़ा पूर्ण पुस्तकालय और तीन चूक पुस्तकालयों को दर्शाता है। शीर्ष पर छोड़े गए अमीनो एसिड दिखाए जाते हैं। यदि चूक पुस्तकालय एक नकारात्मक परीक्षण देता है तो सक्रिय घटक में छोड़ा गया अमीनो एसिड मौजूद होता है।

बंधे हुए मिश्रित पुस्तकालयों का विखंडन
यदि पेप्टाइड्स को ठोस समर्थन से अलग नहीं किया जाता है तो हम मोतियों के मिश्रण से निपटते हैं, प्रत्येक मनका में एक पेप्टाइड होता है। स्मिथ और उनके सहयोगी ने पहले दिखाया था कि पेप्टाइड्स का परीक्षण टीथर के रूप में भी किया जा सकता है। इस दृष्टिकोण का उपयोग पेप्टाइड पुस्तकालयों की स्क्रीनिंग में भी किया गया था। टेथर्ड पेप्टाइड लाइब्रेरी को भंग लक्ष्य प्रोटीन के साथ परीक्षण किया गया था। जिन मोतियों से प्रोटीन जुड़ा हुआ था, उन्हें निकाल लिया गया, मनके से प्रोटीन को हटा दिया गया, फिर अनुक्रमण द्वारा टेथर्ड पेप्टाइड की पहचान की गई। टेलर और मोर्केन ने कुछ अलग दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने गैर-पेप्टाइड टेथर्ड पुस्तकालयों में उत्प्रेरक की पहचान करने के लिए इन्फ्रारेड थर्मोग्राफी का इस्तेमाल किया। विधि उस गर्मी पर आधारित होती है जो मोतियों में विकसित होती है जिसमें उत्प्रेरक होता है जब टिथर्ड लाइब्रेरी को सब्सट्रेट के समाधान में डुबोया जाता है। जब एक इन्फ्रारेड माइक्रोस्कोप के माध्यम से मोतियों की जांच की जाती है तो मोती युक्त उत्प्रेरक चमकीले धब्बों के रूप में दिखाई देते हैं और उन्हें बाहर निकाला जा सकता है।

एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी
यदि हम एक गैर-पेप्टाइड कार्बनिक पुस्तकालय पुस्तकालय के साथ व्यवहार करते हैं, तो मनका की सामग्री की पहचान निर्धारित करना उतना आसान नहीं है जितना कि पेप्टाइड के मामले में। इस कठिनाई को दरकिनार करने के लिए, पुस्तकालय के संश्लेषण के साथ-साथ मोतियों को संलग्न करने के तरीकों को विकसित किया गया था, अणु जो मनका में बने यौगिक की संरचना को कूटबद्ध करते हैं। ओह्लमेयर और उनके सहयोगियों ने एक बाइनरी एन्कोडिंग विधि प्रकाशित की उन्होंने 18 टैगिंग अणुओं के मिश्रण का इस्तेमाल किया, जो उन्हें मोतियों से अलग करने के बाद इलेक्ट्रॉन कैप्चर गैस क्रोमैटोग्राफी द्वारा पहचाना जा सकता था। सरकार एट अल। वर्णित पेंटेनोइक एमाइड्स (COPAs) के चिरल ओलिगोमर्स जिनका उपयोग बड़े पैमाने पर एन्कोडेड OBOC पुस्तकालयों के निर्माण के लिए किया जा सकता है। केर एट अल। एक अभिनव एन्कोडिंग विधि पेश की मोतियों से एक ऑर्थोगोनली संरक्षित रिमूवेबल बाइफंक्शनल लिंकर जुड़ा हुआ था। लिंकर के एक छोर का उपयोग पुस्तकालय के गैर-प्राकृतिक भवन ब्लॉकों को संलग्न करने के लिए किया गया था, जबकि दूसरे छोर पर अमीनो एसिड ट्रिपल को एन्कोडिंग से जोड़ा गया था। बिल्डिंग ब्लॉक्स गैर-प्राकृतिक अमीनो एसिड थे और उनके एन्कोडिंग अमीनो एसिड ट्रिपल की श्रृंखला को एडमैन डिग्रेडेशन द्वारा निर्धारित किया जा सकता था। इस तरह के एन्कोडिंग का महत्वपूर्ण पहलू पुस्तकालय के सदस्यों को उनके संलग्न एन्कोडिंग टैग के साथ मिलकर एक घुलनशील पुस्तकालय बनाने की संभावना थी। निकोलाजेव एट अल द्वारा समान दृष्टिकोण का उपयोग किया गया था। पेप्टाइड्स के साथ एन्कोडिंग के लिए। 1992 में ब्रेनर और लर्नर ने ठोस समर्थन के मोतियों को एनकोड करने के लिए डीएनए अनुक्रम पेश किया जो सबसे सफल एन्कोडिंग विधि साबित हुई। नील्सन, ब्रेनर और जैंडा ने डीएनए एन्कोडिंग को प्रयुक्त करने के लिए केर दृष्टिकोण का भी इस्तेमाल किया समय की नवीनतम अवधि में डीएनए अनुक्रमण में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है। अगली पीढ़ी की तकनीक समानांतर में बड़ी संख्या में नमूनों को अनुक्रमित करना संभव बनाती है जो डीएनए एन्कोडेड पुस्तकालयों की स्क्रीनिंग में बहुत महत्वपूर्ण है। एक और नवाचार था जिसने डीएनए एन्कोडिंग की सफलता में योगदान दिया। 2000 में हैल्पिन और हारबरी ने डीएनए एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी के स्प्लिट-मिक्स सिंथेसिस में ठोस समर्थन को छोड़ दिया और इसे एन्कोडिंग डीएनए ओलिगोमर्स द्वारा बदल दिया। ठोस चरण विभाजन और पूल संश्लेषण में पुस्तकालयों के घटकों की संख्या समर्थन के मोतियों की संख्या से अधिक नहीं हो सकती। लेखकों के उपन्यास दृष्टिकोण से, इस संयम को समाप्त कर दिया गया और व्यावहारिक रूप से असीमित संख्या में नए यौगिक तैयार करना संभव हो गया। उदाहरण के लिए डेनिश कंपनी न्यूवोल्यूशन ने 40 ट्रिलियन युक्त डीएनए एन्कोडेड लाइब्रेरी को संश्लेषित किया! अवयव डीएनए एन्कोडेड पुस्तकालय घुलनशील हैं जो स्क्रीनिंग में कुशल आत्मीयता बंधन को प्रयुक्त करना संभव बनाता है। कुछ लेखक डीएनए एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी के एक्रोमिम के लिए डीईएल प्रयुक्त करते हैं, अन्य डीईसीएल का उपयोग कर रहे हैं। उत्तरार्द्ध बेहतर लगता है क्योंकि इस नाम में इन पुस्तकालयों की संयुक्त प्रकृति स्पष्ट रूप से व्यक्त की गई है। वर्तमान सहस्राब्दी के पहले दशक में कई प्रकार के डीएनए एन्कोडेड संयोजी पुस्तकालयों को पेश किया गया था और उनका वर्णन किया गया था। इन पुस्तकालयों को दवा अनुसंधान में बहुत सफलतापूर्वक प्रयुक्त किया जाता है। पृष्ठ डीएनए-एन्कोडेड रासायनिक पुस्तकालय में उनके संश्लेषण और अनुप्रयोग के बारे में विवरण पाए जाते हैं। डीएनए एन्कोडेड घुलनशील संयोजी पुस्तकालयों में कमियां भी हैं। सबसे पहले, ठोस समर्थन के उपयोग से मिलने वाला लाभ पूरी तरह से खो जाता है। इसके अलावा, डीएनए एन्कोडिंग श्रृंखलाओं का पॉलीओनिक चरित्र संश्लेषण में गैर-जलीय सॉल्वैंट्स की उपयोगिता को सीमित करता है। इस कारण से कई प्रयोगशालाएं डीईसीएल के संश्लेषण में उपयोग के लिए डीएनए संगत प्रतिक्रियाओं को विकसित करना चुनती हैं। उपलब्ध में से कुछ का पहले ही वर्णन किया जा चुका है
 * गार्टनर एट अल द्वारा 2001 में वर्णित संयोजन पुस्तकालयों के डीएनए टेम्पलेटेड संश्लेषण।
 * 2004 में Mlecco et al द्वारा आविष्कार की गई दोहरी फ़ार्माकोफ़ोर डीएनए एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी।
 * 2004 में हार्बरी हैल्पिन और हारबरी द्वारा प्रकाशित अनुक्रम एन्कोडेड रूटिंग।
 * एकल फ़ार्माकोफ़ोर डीएनए एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी को 2008 में Manocci et al द्वारा पेश किया गया।
 * हैनसेन एट अल द्वारा प्रकाशित योक्टोलिटर-स्केल रिएक्टर का उपयोग करके गठित डीएनए एन्कोडेड मिश्रित लाइब्रेरी। 2009 में

सामग्री विज्ञान
सामग्री विज्ञान ने नई सामग्रियों की खोज के लिए संयोजी रसायन विज्ञान की तकनीकों को प्रयुक्त किया है। इस कार्य का नेतृत्व पीटर जी. शुल्ज़ ने किया था|पी.जी. शुल्ज़ एट अल। नब्बे के दशक के मध्य में सिलिकॉन सब्सट्रेट पर तत्वों के सह-निक्षेपण द्वारा प्राप्त ल्यूमिनेसेंट सामग्री के संदर्भ में। उनका काम 1970 में जे. जे. हनक द्वारा किया गया था लेकिन उस समय विधि के प्रसार के लिए कंप्यूटर और रोबोटिक्स उपकरण उपलब्ध नहीं थे। कई अकादमिक समूहों द्वारा काम जारी रखा गया है   साथ ही बड़े अनुसंधान और विकास कार्यक्रमों वाली कंपनियाँ (Symyx Technologies, General Electric, Dow Chemical आदि)। कटैलिसीस के लिए तकनीक का बड़े पैमाने पर उपयोग किया गया है, कोटिंग्स, इलेक्ट्रॉनिक्स, और कई अन्य क्षेत्र। उत्पादित डेटा की विशाल मात्रा को संभालने, प्रशासित करने और संग्रहीत करने के लिए उपयुक्त सूचना विज्ञान उपकरणों का अनुप्रयोग महत्वपूर्ण है। बड़े प्रयोगात्मक स्थानों को कुशलतापूर्वक संबोधित करने के लिए प्रयोग विधियों के नए प्रकार के डिजाइन भी विकसित किए गए हैं जिन्हें संयोजन विधियों का उपयोग करके निपटाया जा सकता है।

विविधता उन्मुख पुस्तकालय
भले ही दो दशकों से भी अधिक समय से मिश्रित रसायन प्रारंभिक दवा की खोज का एक अनिवार्य हिस्सा रहा है, लेकिन अब तक एफडीए द्वारा क्लिनिकल उपयोग के लिए केवल एक डे नोवो संयोजन रसायन-संश्लेषित रसायन को मंजूरी दी गई है (सरनब, उन्नत गुर्दे के कैंसर के लिए संकेतित एक मल्टीकाइनेज अवरोधक). मिश्रित रसायन विज्ञान के उत्पादों द्वारा कवर किए गए बल्कि सीमित रासायनिक स्थान से जुड़ने के लिए दृष्टिकोण की खराब सफलता दर के विश्लेषण का सुझाव दिया गया है। मिश्रित रसायन शास्त्र पुस्तकालयों में यौगिकों के गुणों की तुलना स्वीकृत दवाओं और प्राकृतिक उत्पादों, फेहर और श्मिट से करते हैं नोट किया गया कि संयोजी रसायन शास्त्र पुस्तकालय विशेष रूप से चिरायता (रसायन विज्ञान) की कमी के साथ-साथ संरचना की कठोरता से पीड़ित हैं, दोनों को व्यापक रूप से दवा-जैसी गुणों के रूप में माना जाता है। भले ही हाल के दिनों में प्राकृतिक उत्पाद दवा की खोज शायद फार्मास्युटिकल उद्योग में सबसे फैशनेबल प्रवृत्ति नहीं रही है, नई रासायनिक संस्थाओं का एक बड़ा हिस्सा अभी भी प्रकृति-व्युत्पन्न यौगिक हैं,      और इस प्रकार, यह सुझाव दिया गया है कि स्क्रीनिंग पुस्तकालयों की रासायनिक विविधता को बढ़ाकर संयोजी रसायन विज्ञान की प्रभावशीलता में सुधार किया जा सकता है। चिरायता और कठोरता के रूप में दो सबसे महत्वपूर्ण विशेषताएं हैं जो अनुमोदित दवाओं और प्राकृतिक उत्पादों को संयोजी रसायन विज्ञान पुस्तकालयों में यौगिकों से अलग करती हैं, ये दो मुद्दे हैं जो तथाकथित विविधता उन्मुख पुस्तकालयों में जोर देते हैं, अर्थात यौगिक संग्रह जो कि रासायनिक स्थान के कवरेज का लक्ष्य रखते हैं, इसके बजाय बड़ी संख्या में यौगिकों की।

पेटेंट वर्गीकरण उपवर्ग
अंतर्राष्ट्रीय पेटेंट वर्गीकरण (IPC) के 8वें संस्करण में, जो 1 जनवरी, 2006 को प्रयुक्त हुआ, संयुक्त रसायन विज्ञान के क्षेत्र में पेटेंट आवेदनों और आविष्कारों से संबंधित पेटेंट के लिए एक विशेष उपवर्ग बनाया गया है: C40B।

यह भी देखें

 * साहचर्य
 * रसायन विज्ञान
 * मिश्रित बायोलॉजी
 * दवाओं की खोज
 * डायनेमिक मिश्रित रसायन
 * उच्च परिणाम स्क्रीनिंग
 * गणितीय रसायन
 * आणविक मॉडलिंग

बाहरी संबंध

 * English version of the 1982 document
 * "The concealed side of the history of combinatorial chemistry"
 * IUPAC's "Glossary of Terms Used in Combinatorial Chemistry"
 * ACS Combinatorial Science (formerly Journal of Combinatorial Chemistry)
 * Combinatorial Chemistry Review
 * Molecular Diversity
 * Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening
 * Combinatorial Chemistry: an Online Journal
 * SmiLib - A free open-source software for combinatorial library enumeration
 * GLARE - A free open-source software for combinatorial library design