हिल समीकरण (जैव रसायन)

जीव रसायन और औषध  में, हिल समीकरण दो निकट से संबंधित समीकरणों को संदर्भित करता है जो लिगेंड एकाग्रता के एक समारोह के रूप में  मैक्रो मोलेक्यूल ्स को लिगेंड के बंधन को दर्शाता है। एक लिगैंड एक पदार्थ है जो जैविक उद्देश्य (लिगैंड (जैव रसायन)) को पूरा करने के लिए जैव अणु के साथ एक जटिल बनाता है, और एक मैक्रोमोलेक्यूल एक बहुत बड़ा अणु होता है, जैसे प्रोटीन, घटकों की एक जटिल संरचना (मैक्रोमोलेक्यूल) के साथ। प्रोटीन-लिगंड बाइंडिंग आमतौर पर लक्ष्य प्रोटीन की संरचना को बदल देती है, जिससे सेल में इसका कार्य बदल जाता है।

दो हिल समीकरणों के बीच अंतर यह है कि क्या वे अधिभोग या प्रतिक्रिया'' को मापते हैं। हिल-लैंगमुइर समीकरण मैक्रोमोलेक्यूल्स के अधिभोग को दर्शाता है: वह अंश जो लिगैंड (जैव रसायन) द्वारा संतृप्त या बाध्य है।  यह समीकरण औपचारिक रूप से लैंगमुइर अधिशोषण मॉडल के समतुल्य है। इसके विपरीत, हिल समीकरण उचित रूप से लिगैंड के लिए सेलुलर या ऊतक प्रतिक्रिया को दर्शाता है: सिस्टम का शारीरिक उत्पादन, जैसे मांसपेशियों का संकुचन।

हिल-लैंगमुइर समीकरण मूल रूप से 1910 में आर्चीबाल्ड हिल द्वारा सिग्मॉइड फ़ंक्शन ओ का वर्णन करने के लिए तैयार किया गया था।2 हीमोग्लोबिन का बाध्यकारी वक्र। एक मैक्रोमोलेक्यूल के लिए एक लिगैंड (बायोकेमिस्ट्री) का बंधन अक्सर बढ़ जाता है यदि उसी मैक्रोमोलेक्यूल पर पहले से ही अन्य लिगेंड मौजूद हों (इसे सहकारी बंधन के रूप में जाना जाता है)। हिल-लैंगमुइर समीकरण एंजाइम या रिसेप्टर से बंधने वाले लिगेंड की सहकारिता की डिग्री निर्धारित करने के लिए उपयोगी है। हिल गुणांक लिगैंड बाध्यकारी साइटों के बीच बातचीत की डिग्री को मापने का एक तरीका प्रदान करता है। खुराक-प्रतिक्रिया घटता के निर्माण में हिल समीकरण (प्रतिक्रिया के लिए) महत्वपूर्ण है।

लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर्स का अनुपात
हिल-लैंगमुइर समीकरण एक आयताकार अतिपरवलय का एक विशेष मामला है और आमतौर पर निम्नलिखित तरीकों से व्यक्त किया जाता है।

कहाँ:
 * $$ \theta $$ रिसेप्टर (जैव रसायन) एकाग्रता का अंश है जो लिगैंड (जैव रसायन) से बंधा है,
 * कुल लिगैंड (जैव रसायन) एकाग्रता है,
 * $$K_d$$ सामूहिक क्रिया के नियम से प्राप्त स्पष्ट पृथक्करण स्थिरांक है,
 * $$K_A$$आधा व्यवसाय पैदा करने वाला लिगेंड सघनता है,
 * $$n$$ हिल गुणांक है।

विशेष मामला जहां $$n=1 $$ एक मोनोड समीकरण है।

स्थिरांक
फार्माकोलॉजी में, $$\theta$$ अक्सर के रूप में लिखा जाता है p_\ce{AR}, कहाँ लिगैंड है, एल के बराबर है, और  रिसेप्टर है। $$\theta$$ रिसेप्टर और लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर सांद्रता की कुल मात्रा के संदर्भ में व्यक्त किया जा सकता है:. $$K_d$$ लिगैंड-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स की एसोसिएशन दर के पृथक्करण दर के अनुपात के बराबर है ($K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}}$ ). Kd हदबंदी के लिए संतुलन स्थिरांक है। $K_A$ परिभाषित किया गया है ताकि $(K_A)^n = K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}}$, इसे सूक्ष्म वियोजन स्थिरांक के रूप में भी जाना जाता है और बंधन स्थलों के आधे हिस्से पर लिगैंड की सघनता है। हाल के साहित्य में, इस स्थिरांक को कभी-कभी कहा जाता है $K_D$.

गद्दुम समीकरण
जॉन गड्डम समीकरण हिल-समीकरण का एक और सामान्यीकरण है, जिसमें एक प्रतिवर्ती प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी की उपस्थिति शामिल है। गड्डम समीकरण को हिल-समीकरण के समान ही प्राप्त किया गया है, लेकिन 2 संतुलन के साथ: रिसेप्टर के साथ लिगैंड और रिसेप्टर के साथ प्रतिपक्षी। इसलिए, गद्दुम समीकरण में 2 स्थिरांक हैं: लिगैंड का संतुलन स्थिरांक और प्रतिपक्षी का

पहाड़ी भूखंड
हिल प्लॉट, हिल-लैंगमुइर समीकरण का एक सीधी रेखा में पुनर्व्यवस्था है।

हिल-लैंगमुइर समीकरण के दोनों पक्षों के व्युत्क्रम को लेते हुए, पुनर्व्यवस्थित करना, और फिर से उलटने से पैदावार होती है:. समीकरण के दोनों पक्षों के लघुगणक लेने से हिल-लैंगमुइर समीकरण का एक वैकल्पिक सूत्रीकरण होता है:

हिल-लैंगमुइर समीकरण का यह अंतिम रूप लाभप्रद है क्योंकि इसका एक प्लॉट हैबनाम एक रेखीय समीकरण उत्पन्न करता है, जिसे पहाड़ी भूखंड कहा जाता है। क्योंकि एक पहाड़ी भूखंड का ढलान जैव रासायनिक अंतःक्रिया के लिए पहाड़ी गुणांक के बराबर है, इसलिए ढलान को निरूपित किया जाता है $$n_H$$. एक से अधिक ढलान इस प्रकार रिसेप्टर और लिगैंड के बीच सकारात्मक सहकारी बंधन को इंगित करता है, जबकि एक से कम ढलान नकारात्मक सहकारी बंधन को इंगित करता है।

कंप्यूटरों के व्यापक उपयोग से पहले इस तरह के समीकरणों का रैखिक रूपों में रूपांतरण बहुत उपयोगी था, क्योंकि उन्होंने शोधकर्ताओं को डेटा के लिए फिटिंग लाइनों द्वारा पैरामीटर निर्धारित करने की अनुमति दी थी। हालाँकि, ये परिवर्तन त्रुटि प्रसार को प्रभावित करते हैं, और इसके परिणामस्वरूप 0 या 1 के पास डेटा बिंदुओं में त्रुटि के लिए अनुचित भार हो सकता है। यह डेटा में फिट किए गए गैर रेखीय प्रतिगमन लाइन के पैरामीटर को प्रभावित करता है। इसके अलावा, कंप्यूटर का उपयोग गैर-रैखिक प्रतिगमन से जुड़े अधिक मजबूत विश्लेषण को सक्षम बनाता है।

ऊतक प्रतिक्रिया
रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी दवाओं और प्रतिक्रियाओं का उत्पादन करने वाली दवाओं के परिमाणीकरण के बीच अंतर किया जाना चाहिए। जरूरी नहीं कि दो मूल्यों के बीच एक रैखिक संबंध हो। हिल-लैंगमुइर समीकरण की इस लेख की पिछली परिभाषा के विपरीत, IUPHAR ऊतक प्रतिक्रिया के संदर्भ में हिल समीकरण को परिभाषित करता है। $$(E)$$, जैसा $$\begin{align} \frac{E}{E_{\mathrm{max}}}&=\frac{[A]^n}{\text{EC}_{50}^n+[A]^n}\\ &=\frac{1}{1+\left(\frac{\text{EC}_{50}}{[A]}\right)^{n}} \end{align}$$ कहाँ दवा एकाग्रता है, $$n$$ पहाड़ी गुणांक है, और EC50|$$\text{EC}_{50}$$दवा एकाग्रता है जो 50% अधिकतम प्रतिक्रिया उत्पन्न करती है। पृथक्करण स्थिरांक (पिछले खंड में) लिगैंड बाइंडिंग से संबंधित हैं, जबकि $$\text{EC}_{50}$$ ऊतक प्रतिक्रिया को दर्शाता है।

समीकरण का यह रूप दवाओं के लिए ऊतक/कोशिका/जनसंख्या प्रतिक्रियाओं को प्रतिबिंबित कर सकता है और इसका उपयोग खुराक प्रतिक्रिया घटता उत्पन्न करने के लिए किया जा सकता है। बीच के रिश्ते $$K_d$$ और EC50 काफी जटिल हो सकता है क्योंकि एक जैविक प्रतिक्रिया असंख्य कारकों का योग होगी; एक दवा का एक अलग जैविक प्रभाव होगा यदि अधिक रिसेप्टर्स मौजूद हों, चाहे उसकी आत्मीयता कुछ भी हो।

डेल-कैस्टिलो काट्ज़ मॉडल का उपयोग हिल-लैंगमुइर समीकरण को रिसेप्टर सक्रियण से जोड़ने के लिए किया जाता है, जिसमें लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर के एक दूसरे संतुलन को लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर के सक्रिय रूप में शामिल किया जाता है।

उत्तेजना के कार्य के रूप में प्रतिक्रिया का सांख्यिकीय विश्लेषण प्रतिगमन विधियों जैसे कि प्रोबिट मॉडल या लॉगिट मॉडल, या अन्य विधियों जैसे स्पीयरमैन-केर्बर विधि द्वारा किया जा सकता है। गैर-रैखिक प्रतिगमन पर आधारित अनुभवजन्य मॉडल आमतौर पर डेटा के कुछ परिवर्तन के उपयोग पर पसंद किए जाते हैं जो खुराक-प्रतिक्रिया संबंध को रैखिक बनाता है।

हिल गुणांक
हिल गुणांक अति-संवेदनशीलता का माप है (अर्थात प्रतिक्रिया वक्र कितना तीव्र है)।

पहाड़ी गुणांक, $$n$$ या $$n_H$$, सहकारिता का वर्णन कर सकते हैं (या संभवतः अन्य जैव रासायनिक गुण, उस संदर्भ के आधार पर जिसमें हिल-लैंगमुइर समीकरण का उपयोग किया जा रहा है)। जब उपयुक्त हो, हिल गुणांक का मान निम्नलिखित तरीके से लिगैंड बाइंडिंग की सहकारिता का वर्णन करता है:


 * $$ n>1 $$. सकारात्मक रूप से सहकारी बंधन: एक बार एक लिगैंड अणु एंजाइम से बंध जाता है, अन्य लिगैंड अणुओं के लिए इसकी आत्मीयता बढ़ जाती है। उदाहरण के लिए, हीमोग्लोबिन (सकारात्मक सहकारिता का एक उदाहरण) के लिए बाध्यकारी ऑक्सीजन का हिल गुणांक 1.7-3.2 की सीमा के भीतर आता है। *$$ n<1 $$. नकारात्मक रूप से सहकारी बंधन: एक बार एक लिगैंड अणु एंजाइम से बंध जाता है, अन्य लिगैंड अणुओं के लिए इसकी आत्मीयता कम हो जाती है।
 * $$ n=1 $$. असहयोगी (पूरी तरह से स्वतंत्र) बंधन: एक लिगैंड अणु के लिए एंजाइम की आत्मीयता इस बात पर निर्भर नहीं है कि अन्य लिगैंड अणु पहले से बंधे हुए हैं या नहीं। जब एन = 1, हम एक मॉडल प्राप्त करते हैं जिसे माइकलिस-मेंटेन कैनेटीक्स द्वारा तैयार किया जा सकता है, जिसमें $K_D = K_A = K_M$, माइकलिस-मेंटेन स्थिरांक।

हिल गुणांक की गणना सामर्थ्य के रूप में की जा सकती है:



कहाँ और  क्रमशः अधिकतम प्रतिक्रिया के 10% और 90% का उत्पादन करने के लिए आवश्यक इनपुट मान हैं।

मास एक्शन कैनेटीक्स से व्युत्पत्ति
हिल-लैंगमुइर समीकरण माइकलिस मेनटेन समीकरण के समान ही व्युत्पन्न हुआ है लेकिन हिल गुणांक शामिल करता है। एक प्रोटीन पर विचार करें, जैसे हीमोग्लोबिन या प्रोटीन रिसेप्टर, के साथ $$n$$ लिगेंड्स के लिए बाध्यकारी साइटें. लिगेंड्स को प्रोटीन से बांधना रासायनिक संतुलन अभिव्यक्ति द्वारा दर्शाया जा सकता है:

कहाँ $$k_a$$ (आगे की दर, या प्रोटीन-लिगैंड कॉम्प्लेक्स के जुड़ाव की दर) और $$k_d$$ (रिवर्स रेट, या कॉम्प्लेक्स की हदबंदी की दर) क्रमशः लिगैंड्स के प्रोटीन से जुड़ाव और प्रोटीन से उनके पृथक्करण के लिए प्रतिक्रिया दर स्थिरांक हैं। बड़े पैमाने पर कार्रवाई के कानून से, जो बदले में टकराव सिद्धांत के सिद्धांतों से प्राप्त हो सकता है, स्पष्ट पृथक्करण स्थिरांक $$K_d$$, एक संतुलन स्थिरांक, द्वारा दिया जाता है:


 * $$K_{\rm d} = {k_{\rm d} \over k_{\rm a}} = { {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n}} \over [{\rm PL_\mathit{n}}] }.$$

एक ही समय पर, $$ \theta $$कुल रिसेप्टर एकाग्रता के लिए कब्जे वाले रिसेप्टर की एकाग्रता का अनुपात निम्न द्वारा दिया जाता है:
 * $$\theta = {\text{Occupied Receptor} \over \text{Total Receptor}}= {[{\rm PL_\mathit{n}}] \over {[{\rm P}]\ +\ [{\rm PL_\mathit{n}}]}} . $$

पृथक्करण स्थिरांक के लिए पहले प्राप्त अभिव्यक्ति का उपयोग करके, हम प्रतिस्थापित कर सकते हैं $[{\rm PL_\mathit{n}}] $ साथ ${[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}$  के लिए एक सरलीकृत अभिव्यक्ति प्राप्त करने के लिए $\theta $ :


 * $$\theta = { \left({[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}\right) \over {[{\rm P}]\ +\ \left({[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} \over K_{\rm d}}\right)} } = { {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}[{\rm P}]\ +\ {[{\rm P}][{\rm L}]^\mathit{n} }} } = { {[{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}\ +\ {[{\rm L}]^\mathit{n}} } }, $$

जो पहाड़ी समीकरण का एक सामान्य सूत्रीकरण है।

यह मानते हुए कि प्रोटीन रिसेप्टर शुरू में एक सांद्रता पर पूरी तरह से मुक्त (अनबाउंड) था $[{\rm P_0}] $, तो किसी भी समय, ${[{\rm P}] + [{\rm PL_\mathit{n}}]} = [{\rm P_0}]$ और $\theta = {[{\rm PL_\mathit{n}}] \over {[{\rm P_0}]\ }}  $. नतीजतन, हिल-लैंगमुइर समीकरण भी आमतौर पर एकाग्रता के लिए एक अभिव्यक्ति के रूप में लिखा जाता है $[{\rm PL_\mathit{n}}]$ बाध्य प्रोटीन की:


 * $$[{\rm PL_\mathit{n}}] = [{\rm P_0}] \cdot { {[{\rm L}]^\mathit{n} } \over {K_{\rm d}\ +\ {[{\rm L}]^\mathit{n}} } }. $$

ये सभी फॉर्मूलेशन मानते हैं कि प्रोटीन है $$\mathit{n} $$ वे स्थान जिनसे लिगेंड बंध सकते हैं। व्यवहार में, हालांकि, हिल गुणांक $$\mathit{n}$$ शायद ही कभी प्रोटीन पर लिगेंड बाध्यकारी साइटों की संख्या का सटीक अनुमान प्रदान करता है। नतीजतन, यह देखा गया है कि हिल गुणांक को लिगैंड बाध्यकारी साइटों के बीच सहयोगात्मकता का वर्णन करने वाले एक इंटरैक्शन गुणांक के रूप में व्याख्या किया जाना चाहिए।

अनुप्रयोग
दवा के कार्यात्मक मापदंडों को निर्धारित करने के लिए हिल और हिल-लैंगमुइर समीकरणों का फार्माकोलॉजी में बड़े पैमाने पर उपयोग किया जाता है। और जैव रसायन के अन्य क्षेत्रों में भी उपयोग किया जाता है।

हिल समीकरण का उपयोग खुराक-प्रतिक्रिया संबंधों का वर्णन करने के लिए किया जा सकता है, उदाहरण के लिए आयन चैनल ओपन-प्रोबेबिलिटी (पी-ओपन) बनाम लिगैंड एकाग्रता।

जीन प्रतिलेखन का नियमन
हिल-लैंगमुइर समीकरण को मॉडलिंग में उस दर पर लागू किया जा सकता है जिस पर एक जीन उत्पाद का उत्पादन होता है जब उसके मूल जीन को प्रतिलेखन कारकों (जैसे, एक्टिवेटर (आनुवांशिकी) और / या दमनकारी ्स) द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ऐसा करना उचित है जब एक जीन को प्रतिलेखन कारकों के लिए कई बाध्यकारी साइटों द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिस स्थिति में प्रतिलेखन कारक डीएनए को सहकारी रूप से बांध सकते हैं। यदि जीन से प्रोटीन का निर्माण होता है $X$ प्रतिलेखन कारक द्वारा अप-विनियमित (सक्रिय) है $Y$, फिर प्रोटीन के उत्पादन की दर $X$ सक्रिय की एकाग्रता के मामले में अंतर समीकरण के रूप में तैयार किया जा सकता है $Y$ प्रोटीन:


 * $$ {\mathrm{d} \over \mathrm{d}t} [{\rm X_{produced}}]= k\ \cdot { {[{\rm Y_{active}}]^\mathit{n} } \over {(K_A)^n\ +\ {[{\rm Y_{active}}]^\mathit{n}} } } $$,

कहाँ $k$ जीन की अधिकतम प्रतिलेखन दर है $X$.

इसी तरह, अगर जीन से प्रोटीन का उत्पादन होता है $Y$ प्रतिलेखन कारक द्वारा डाउन-रेगुलेटेड (दमित) है $Z$, फिर प्रोटीन के उत्पादन की दर $Y$ सक्रिय की एकाग्रता के मामले में अंतर समीकरण के रूप में तैयार किया जा सकता है $Z$ प्रोटीन:


 * $$ {\mathrm{d} \over \mathrm{d}t} [{\rm Y_{produced}}]= k\ \cdot { {(K_A)^\mathit{n} } \over {(K_A)^n\ +\ {[{\rm Z_{active}}]^\mathit{n}} } } $$,

कहाँ $k$ जीन की अधिकतम प्रतिलेखन दर है $Y$.

सीमाएं
इसकी धारणा के कारण कि लिगैंड अणु एक रिसेप्टर से एक साथ जुड़ते हैं, हिल-लैंगमुइर समीकरण की शारीरिक रूप से अवास्तविक मॉडल के रूप में आलोचना की गई है। इसके अलावा, हिल गुणांक को रिसेप्टर पर सहकारी लिगैंड बाध्यकारी साइटों की संख्या का विश्वसनीय अनुमान नहीं माना जाना चाहिए सिवाय इसके कि जब पहले और बाद के लिगेंड के बंधन से अत्यधिक सकारात्मक सहयोग मिलता है।

अधिक जटिल मॉडलों के विपरीत, अपेक्षाकृत सरल हिल-लैंगमुइर समीकरण प्रोटीन-लिगैंड इंटरैक्शन के अंतर्निहित शारीरिक तंत्र में थोड़ी अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। हालांकि, यह सरलता हिल-लैंगमुइर समीकरण को एक उपयोगी अनुभवजन्य मॉडल बनाती है, क्योंकि इसके उपयोग के लिए अध्ययन किए जा रहे प्रोटीन या लिगेंड के गुणों के बारे में बहुत कम प्राथमिक ज्ञान की आवश्यकता होती है। फिर भी, सहकारी बंधन के अन्य, अधिक जटिल मॉडल प्रस्तावित किए गए हैं। अधिक जानकारी और ऐसे मॉडलों के उदाहरणों के लिए, कोऑपरेटिव बाइंडिंग देखें।

वैश्विक संवेदनशीलता माप जैसे कि हिल गुणांक एस-आकार के वक्रों के स्थानीय व्यवहारों की विशेषता नहीं है। इसके बजाय, इन सुविधाओं को प्रतिक्रिया गुणांक माप द्वारा अच्छी तरह से पकड़ लिया जाता है। हिल गुणांक और प्रतिक्रिया गुणांक के बीच एक संबंध है, जो इस प्रकार है। अल्ट्ज़ाइलर एट अल। (2017) ने दिखाया है कि इन अतिसंवेदनशीलता उपायों को जोड़ा जा सकता है।

यह भी देखें

 * बाध्यकारी गुणांक
 * जेरम प्लॉट
 * सहकारी बंधन
 * गोम्पर्ट्ज़ वक्र
 * लैंगमुइर सोखना मॉडल
 * लॉजिस्टिक फंक्शन
 * माइकलिस-मेंटेन कैनेटीक्स
 * मोनोड समीकरण

अग्रिम पठन

 * Dorland's Illustrated Medical Dictionary

बाहरी संबंध

 * Hill equation calculator