लिगैंड-गेटेड आयन चैनल



लिगैंड-गेटेड आयन चैनल (एलआईसी, एलजीआईसी), जिसे सामान्यतः आयनोट्रोपिक ग्राही के रूप में भी जाना जाता है, ट्रांसमेम्ब्रेन आयन-चैनल प्रोटीन का समूह है जो आयनों जैसे कि Na+, K+, Ca2+, और/या Cl− को निकलने की अनुमति देने के लिए खुलता है। रासायनिक संदेशवाहक (अर्थात् लिगैंड (जैव रसायन)) के बंधन के उत्तर में झिल्ली से निकलना, जैसे कि तंत्रिका संचारी। जब पूर्वअंतर्ग्रथनी न्यूरॉन उत्तेजित होता है, तो यह पुटिकाओं से तंत्रिका संचारी को सिनैप्टिक फांक में छोड़ता है। तंत्रिका संचारी तब अंतर्ग्रथनपश्च न्यूरॉन पर स्थित ग्राही को बांधता है। यदि ये ग्राही लिगैंड-गेटेड आयन चैनल हैं, तो परिणामी गठनात्मक परिवर्तन आयन चैनल खोलता है, जिससे कोशिका झिल्ली में आयनों का प्रवाह होता है। यह, बदले में, निरोधात्मक प्रतिक्रिया के लिए उत्तेजक ग्राही प्रतिक्रिया, या अतिध्रुवीकरण (जीव विज्ञान)जीव विज्ञान) के लिए या तो विध्रुवण का परिणाम है।

ये ग्राही प्रोटीन सामान्यतः कम से कम दो अलग-अलग डोमेन से बने होते हैं: ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन जिसमें आयन छिद्र सम्मिलित होता है, और बाह्य डोमेन जिसमें लिगैंड बाइंडिंग लोकेशन (ऐलोस्टीयरिक रेगुलेशन बाइंडिंग साइट) सम्मिलित होता है। इस प्रतिरूपकता ने प्रोटीन की संरचना को खोजने के लिए 'विभाजन और जीत' दृष्टिकोण को सक्षम किया है (प्रत्येक डोमेन को अलग-अलग क्रिस्टलीकृत करना)। अन्तर्ग्रथन पर स्थित ऐसे ग्राही का कार्य पूर्वअंतर्ग्रथनी रूप से जारी तंत्रिका संचारी के रासायनिक सिग्नल को सीधे और बहुत जल्दी अंतर्ग्रथनपश्चसिनेप्टिक इलेक्ट्रिकल सिग्नल में परिवर्तित करना है। कई एलआईसी अतिरिक्त रूप से एलोस्टेरिक लिगैंड (जैव रसायन), चैनल अवरोधक, आयनों या झिल्ली क्षमता द्वारा संशोधित होते हैं। एलआईसी को तीन सुपरफ़ैमिली में वर्गीकृत किया गया है जिनमें विकासवादी संबंध: सीआईएस-लूप ग्राही, आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट आयन चैनल परिवार और एटीपी-गेटेड चैनल की कमी है।

सीआईएस-लूप ग्राही
सीआईएस-लूप ग्राही का नाम एन टर्मिनल कोशिकाबाह्य डोमेन में दो सिस्टीन अवशेषों के बीच डाइसल्फ़ाइड बंध द्वारा गठित विशेषता लूप के नाम पर रखा गया है। वे पेंटामेरिक लिगैंड-गेटेड आयन चैनलों के बड़े परिवार का हिस्सा हैं, जिनमें सामान्यतः इस डाइसल्फ़ाइड बंध की कमी होती है, इसलिए इसका अस्थायी नाम प्रो-लूप ग्राही हैं।

कोशिकाबाह्य एन-टर्मिनल लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन में बाध्यकारी साइट उन्हें (1) एसिटाइलकोलाइन (AcCh), (2) सेरोटोनिन, (3) ग्लाइसिन, (4) ग्लूटामेट और (5) γ-एमिनोब्यूट्रिक एसिड (जीएबीए) के लिए ग्राही कशेरुकियों में विशिष्टता प्रदान करती है। ग्राही आयन के प्रकार के संबंध में उप-विभाजित होते हैं जो वे (आयनिक या धनायनित) संचालित करते हैं और अंतर्जात लिगैंड द्वारा परिभाषित परिवारों में आगे बढ़ते हैं। वे सामान्यतः प्रत्येक उपइकाई के साथ पेंटामेरिक होते हैं जिसमें 4 ट्रांसमेम्ब्रेन अल्फा हेलिक्स होते हैं और एक बीटा शीट सैंडविच टाइप, कोशिकाबाह्य, एन टर्मिनल, लिगैंड बाइंडिंग डोमेन होता है। कुछ में अंतःकोशिकी डोमेन भी होता है जैसा कि छवि में दिखाया गया है।

प्रोटोटाइपिक लिगैंड-गेटेड आयन चैनल निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन ग्राही है। इसमें एसिटाइलकोलाइन (प्रत्येक अल्फा उपइकाई के इंटरफेस पर एक) के लिए दो बाध्यकारी साइटों के साथ प्रोटीन उपइकाई (सामान्यतः ααβγδ) का पंचक होता है। जब एसिटाइलकोलाइन बांधता है तो यह ग्राही के कॉन्फ़िगरेशन (टी 2 हेलिक्स को मोड़ देता है जो ल्यूकाइन अवशेषों को स्थानांतरित करता है, जो छिद्र को अवरुद्ध करता है, चैनल मार्ग से बाहर) को बदल देता है और लगभग 3 एंगस्ट्रॉम के छिद्र में कसना का कारण लगभग 8 एंगस्ट्रॉम को चौड़ा करता है जिससे आयन निकल सकते हैं। यह छिद्र Na+ आयनों को उनके विद्युत रासायनिक प्रवणता को कोशिका में प्रवाहित करने की अनुमति देता है। एक बार में पर्याप्त संख्या में चैनल खुलने के साथ, Na+ आयनों द्वारा किए गए धनात्मक आवेशों का आवक प्रवाह पोस्टसिनेप्टिक झिल्ली को पर्याप्त रूप से संभावित कार्रवाई आरंभ करने के लिए विध्रुवित करता है।

एलआईसी के लिए बैक्टीरियल होमोलॉग की पहचान की गई है, फिर भी कीमोग्राही के रूप में कार्य करने की परिकल्पना की गई है। इस प्रोकैरियोटिक एनएसीएचआर प्रकार को जीएलआईसी ग्राही के रूप में जाना जाता है, उस प्रजाति के बाद जिसमें इसे ग्लोओबैक्टर लिगैंड-गेटेड आयन चैनल की पहचान की गई थी।

संरचना
सीआईएस-लूप ग्राही में संरचनात्मक तत्व होते हैं जो अच्छी प्रकार से संरक्षित होते हैं, बड़े बाह्य डोमेन (ईसीडी) के साथ अल्फा-हेलिक्स और 10 बीटा-स्ट्रैंड्स होते हैं। ईसीडी के बाद, चार ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन (टीएमएस) अंतःकोशिकी और बाह्य लूप संरचनाओं से जुड़े हुए हैं। टीएमएस 3-4 लूप को छोड़कर, उनकी लंबाई केवल 7-14 अवशेष हैं। टीएमएस 3-4 लूप अंतःकोशिकी डोमेन (आईसीडी) का सबसे बड़ा हिस्सा है और इन सभी सजातीय ग्राही के बीच सबसे अधिक परिवर्तनशील क्षेत्र प्रदर्शित करता है। आईसीडी को टीएमएस 3-4 लूप द्वारा आयन चैनल पोर से पहले टीएमएस 1-2 लूप के साथ परिभाषित किया गया है। क्रिस्टलीकरण ने परिवार के कुछ सदस्यों के लिए संरचनाओं का वर्णन किया है, किन्तु क्रिस्टलीकरण की अनुमति देने के लिए, अंतःकोशिकी लूप को सामान्यतः प्रोकैरियोटिक सीआईएस-लूप ग्राही में उपस्थित छोटे लिंकर द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था, इसलिए उनकी संरचना ज्ञात नहीं है। फिर भी, यह अंतःकोशिकी लूप विसंवेदीकरण, फार्माकोलॉजिकल पदार्थों द्वारा चैनल फिजियोलॉजी के मॉड्यूलेशन और अनुवाद के बाद का संशोधन में कार्य करता है। तस्करी के लिए महत्वपूर्ण मोटिफ्स इसमें हैं, और आईसीडी मचान प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है जो निरोधात्मक अन्तर्ग्रथन गठन को सक्षम करता है।

Ionotropic ग्लूटामेट ग्राही
आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट ग्राही तंत्रिका संचारी ग्लुटामिक एसिड को बांधते हैं। वे प्रत्येक उपइकाई के साथ टेट्रामर्स बनाते हैं जिसमें बाह्य अमीनो टर्मिनल डोमेन (ATD, जो टेट्रामर असेंबली सम्मिलित है), बाह्य लिगैंड बाइंडिंग डोमेन (LBD, जो ग्लूटामेट को बांधता है), और ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन (TMD, जो आयन चैनल बनाता है) होता है। प्रत्येक उपइकाई के ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन में तीन ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिकॉप्टर के साथ-साथ रीएन्ट्रेंट लूप के साथ आधा मेम्ब्रेन हेलिक्स होता है। प्रोटीन की संरचना एन टर्मिनस पर एटीडी के साथ शुरू होती है, इसके बाद एलबीडी की पहली छमाही होती है जो एलबीडी के अंतिम आधे हिस्से के साथ जारी रखने से पहले टीएमडी के 1,2 और 3 हेलिकॉप्टरों द्वारा बाधित होती है और फिर हेलिक्स 4 के साथ समाप्त होती है। C टर्मिनस पर TMD। इसका अर्थ है कि TMD और बाह्य डोमेन के बीच तीन लिंक हैं। टेट्रामर की प्रत्येक उपइकाई में ग्लूटामेट के लिए बाध्यकारी साइट होती है जो दो एलबीडी वर्गों द्वारा बनाई जाती है जो क्लैमशेल जैसी आकृति बनाती है। आयन चैनल खोलने के लिए टेट्रामर में इनमें से केवल दो साइटों पर कब्जा करने की आवश्यकता है। ताकना मुख्य रूप से आधा हेलिक्स 2 द्वारा प्रकार से बनता है जो उल्टे पोटेशियम चैनल जैसा दिखता है।

एएमपीए रिसीवर
α-amino-3-hydroxy-5-मिथाइल-4-isoxazolepropionic एसिड ग्राही (जिसे AMPA ग्राही या क्विस्क्वालेट ग्राही के रूप में भी जाना जाता है) ग्लूटामेट के लिए गैर-NMDA-प्रकार आयनोट्रोपिक ग्राही ट्रांसमेम्ब्रेन ग्राही है जो केंद्रीय में तेजी से अन्तर्ग्रथन ट्रांसमिशन की मध्यस्थता करता है। तंत्रिका तंत्र (सीएनएस)। इसका नाम कृत्रिम ग्लूटामेट एनालॉग एएमपीए द्वारा सक्रिय होने की क्षमता से लिया गया है। ग्राही को सबसे पहले वाटकिंस और उनके सहयोगियों द्वारा स्वाभाविक रूप से पाए जाने वाले एगोनिस्ट कोई एसिड के बाद क्विस्क्वालेट ग्राही का नाम दिया गया था और बाद में कोपेनहेगन में रॉयल डेनिश स्कूल ऑफ फार्मेसी में टेज होनोर और उनके सहयोगियों द्वारा विकसित चयनात्मक एगोनिस्ट के बाद लेबल एएमपीए रिसीवर दिया गया था। एएमपीएआर मस्तिष्क के कई हिस्सों में पाए जाते हैं और तंत्रिका तंत्र में सबसे अधिक पाए जाने वाले ग्राही हैं। AMPA ग्राही GluA2 (GluR2) टेट्रामर प्रोटीन क्रिस्टल बनने वाला पहला ग्लूटामेट ग्राही आयन चैनल था। लिगेंड में सम्मिलित हैं:


 * एगोनिस्ट: ग्लूटामेट, एएमपीए, 5-फ्लोरोविलार्डिन, डोमोइक एसिड, क्विस्कुअलिक एसिड, आदि।
 * ग्राही प्रतिपक्षी: CNQX, Kynurenic acid, NBQX, Perampanel, Piracetam, आदि।
 * सकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर: एनीरासेटम, साइक्लोथियाजाइड, CX-516, CX-614, आदि।
 * नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर: इथेनॉल, पेरैम्पैनेल, तलमपनेल, GYKI-52,466, आदि।

एनएमडीए ग्राही
एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट ग्राही (NMDA ग्राही) - आयनोट्रोपिक ग्लूटामेट ग्राही का प्रकार - लिगैंड-गेटेड आयन चैनल है जो ग्लूटामेट और सह-एगोनिस्ट (अर्थात्, या तो डी) के साथ बंधन द्वारा गेटिंग (इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी) है -सेरीन या ग्लाइसिन)। अध्ययनों से पता चलता है कि NMDA ग्राही सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और मेमोरी को विनियमित करने में सम्मिलित है। NMDA ग्राही नाम लिगैंड एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट (NMDA) से लिया गया है, जो इन ग्राही पर चयनात्मक एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। जब NMDA ग्राही दो सह-एगोनिस्ट के बंधन से सक्रिय होता है, तो Na की अनुमति देते हुए, cation चैनल खुल जाता है+ और सीए2+ सेल में प्रवाहित होने के लिए, बदले में मेम्ब्रेन पोटेंशिअल|सेल के इलेक्ट्रिक पोटेंशियल को बढ़ाते हैं। इस प्रकार, NMDA ग्राही उत्तेजक ग्राही है। आराम करने की क्षमता पर, Mg का बंधन2+ या Zn2+ ग्राही पर उनके बाह्य बाध्यकारी साइटों पर NMDA ग्राही चैनल के माध्यम से आयन प्रवाह को अवरुद्ध करता है। चूँकि, जब न्यूरॉन्स को विध्रुवित किया जाता है, उदाहरण के लिए, कोलोकलाइज़्ड अंतर्ग्रथनपश्चसिनेप्टिक AMPA ग्राही की गहन सक्रियता से, Mg द्वारा वोल्टेज-निर्भर ब्लॉक2+ आंशिक रूप से राहत मिली है, सक्रिय एनएमडीए ग्राही के माध्यम से आयन प्रवाह की अनुमति देता है। परिणामी सीए2+ प्रवाह विभिन्न प्रकार के अंतःकोशिकी सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर कर सकता है, जो अंततः विभिन्न किनेसेस और फॉस्फेटेस की सक्रियता के माध्यम से न्यूरोनल फ़ंक्शन को बदल सकता है। लिगेंड में सम्मिलित हैं:
 * प्राथमिक अंतर्जात (जीव विज्ञान) सह-विरोधी: ग्लूटामेट और या तो डी-सेरीन या ग्लाइसीन
 * अन्य एगोनिस्ट : एमिनोसाइक्लोप्रोपेनकार्बाक्सिलिक एसिड; डी-साइक्लोसेरीन; एल-एस्पार्टेट; क्विनोलिनेट, आदि
 * आंशिक एगोनिस्ट : एन-मिथाइल-डी-एसपारटिक एसिड (एनएमडीए); एनआरएक्स-1074; 3,5-डिब्रोमो-एल-फेनिलएलनिन, वगैरह।
 * ग्राही प्रतिपक्षी: ketamine, पीसीपी (दवा), डेक्स्ट्रोप्रोपोजेक्सीफीन, केटोबेमिडोन, ट्रामाडोल, किन्यूरेनिक एसिड (अंतर्जात), आदि।

एटीपी-गेटेड चैनल


एटीपी-गेटेड चैनल न्यूक्लियोटाइड एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट को बांधने के उत्तर में खुलते हैं। वे प्रति उपइकाई में दो ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिकॉप्टर और अंतःकोशिकी पक्ष पर सी और एन टर्मिनी दोनों के साथ ट्रिमर बनाते हैं।

नैदानिक ​​प्रासंगिकता
लिगैंड-गेटेड आयन चैनल प्रमुख साइट होने की संभावना है, जहां चतनाशून्य करनेवाली औषधि एजेंट और इथेनॉल का प्रभाव होता है, हालांकि इसका स्पष्ट प्रमाण अभी स्थापित होना बाकी है। विशेष रूप से, जीएबीए और NMDA ग्राही नैदानिक ​​​​संज्ञाहरण में उपयोग किए जाने वाले सांद्रता के समान संवेदनाहारी एजेंटों से प्रभावित होते हैं। तंत्र को समझने और उन ग्राही पर काम करने वाले रासायनिक / जैविक / भौतिक घटक की खोज करके, अधिक से अधिक नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग प्रारंभिक प्रयोगों या एफडीए द्वारा सिद्ध किए गए हैं। Memantine को U.S. F.D.A और यूरोपियन मेडिसिंस एजेंसी द्वारा मध्यम से गंभीर अल्जाइमर रोग के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है, और अब यूके के स्वास्थ्य और देखभाल उत्कृष्टता के लिए राष्ट्रीय संस्थान द्वारा उन रोगियों के लिए सीमित सिफारिश प्राप्त हुई है जो उपचार के अन्य विकल्पों को विफल करते हैं। Agomelatine, प्रकार की दवा है जो दोहरे मेलाटोनर्जिक-सेरोटोनर्जिक मार्ग पर कार्य करती है, जिसने नैदानिक ​​परीक्षणों के समय चिंताजनक अवसाद के उपचार में अपनी प्रभावकारिता दिखाई है, अध्ययन एटिपिकल और मेलांचोलिक अवसाद के उपचार में प्रभावकारिता का भी सुझाव देता है।

यह भी देखें

 * संभावित कार्रवाई
 * एसिड-सेंसिंग आयन चैनल
 * कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनल
 * चक्रीय न्यूक्लियोटाइड-गेटेड आयन चैनल
 * वोल्टेज पर निर्भर कैल्शियम चैनल
 * ग्राही (जैव रसायन)
 * इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट ग्राही
 * मेटाबोट्रोपिक ग्राही
 * रायनोडाइन ग्राही

बाहरी संबंध

 * Ligand-Gated Ion Channel database at European Bioinformatics Institute. Verified availability April 11, 2007.
 * www.esf.edu
 * www.genenames.org
 * www.guidetopharmacology.org
 * www.guidetopharmacology.org